JPS62181059A - 体外循環治療用吸着体の前処理方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は体液中から病因物質、々毒物質を取り除くため
の体外循環治療用吸着体の前処理方法に関する。

［従来の技術・発明が解決しようとする問題点］近年、
体液中に出現する種々の病因、有毒物質を体外循環法を
用いて除去することにより治療する試みが盛んに行なわ
れ、なかでも血漿中の病因物質を取り除く、いわゆるプ
ラズマフェレーシスが多くの難病に対して効果を有する
ことが明らかとなってきている。

血漿中から病因物質を除去する方法として、患者血漿を
健常血漿と交換する方法（血漿交換法）や、膜を用いる
ことにより血漿蛋白を分子量により分画し、病因物質の
含まれている分子量分画を廃棄する方法（いわゆる二重
膜濾過法）か行なわれてきているが、これらの方法では
病因物質に対する選択性かないか、あっても低いため、
病因物質ばかりでなく宵用な血漿蛋白も同時に廃棄され
てしまうので、より選択性の高い方法として病因物質に
親和性を有する吸着体を用いる方法か開発され、臨床応
用も始まっている。

」１記の吸収体のうち、病因物質に親和性を有する化合
物（リガンド）としてポリアニオン化合物を用いた吸着
体は、リポ蛋白、とくに低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）　、
極低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の吸容選択性にすぐれ、
高脂血症の治療に用いられている。

ポリアニオン化合物は陽イオン交換能があるため、大量
の吸着体を用いて体液を処理したばあいには体液中の陽
イオンが交換され、体液中の陽イオン濃度の減少するこ
とがある。体液中の陽イオンのうちカリウムイオンはと
くに重要で、その血清中の濃度が低下したばあいには、
骨格筋の脱力、運動麻痺、呼吸困難、チアノーゼ、さら
には心拍の異常や低血圧をひきおこし、その濃度か高い
ばあいには不整脈、筋の弛緩性麻痺、さらには心拍動中
止に至るばあいがある。

従来、ポリアニオン化合物を−ａする対外循環治療用吸
着体を用いる際には、このカリウムイオン濃度の低下を
防ぐためにカリウムイオンを含む溶液を体液中に注入す
る方法などが採用されてきたが、吸着体で交換されるカ
リウムイオン量と注入するカリウムイオン量とのバラン
スをとるのが困難で、そのバランスが崩れたばあいには
上述のごとき症状をひきおこす危険がある。従って、カ
リウムイオンの損失を防ぎ、しかもカリウム濃度を簡便
に制御できる方法が望まれている。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は、水不溶性多孔体にポリアニオン化合物を固定
してなる体外循環治療用吸着体において、使用に先立ち
あらかじめカリウムイオンを含有する溶液と接触させる
ことにより、体外循環治療による体液中のカリウムイオ
ンの損失、濃度の変化を少なくする体外循環治療用吸着
体の前処理方法に関する。

［実施例］ 本発明でいう体液とは、血液、血ｔ＋’Ｊ、血漿、リン
パ液、腹水などの生体内に存在する液体をいう。

本発明に用いるポリアニオン化合物を固定してなる体外
循環治療用吸着体の製造に用いるポリアニオン化合物は
、アニオン性官能基を”ａするポリアニオン性のもので
あればよく、その代表例として、たとえばポリアクリル
酸、ポリメタクリル酸、ポリグルタミン酸などのカルボ
キシル基を有するポリアニオン化合物、ポリリン酸など
のリン酸残基を存するポリアニオン化合物、ポリスチレ
ンスルフォン酸などのスルフォン酸基を存するポリアニ
オン化合物、硫酸化多糖類、ポリビニル硫酸などの硫酸
エステル基を有°するポリアニオン化合物などかあげら
れるがこれらに限定されるものではない。

本発明に用いるポリアニオン化合物を固定してなる体外
循環治療用吸着体の製造に用いる水不溶性多孔体として
は、水不溶性多孔体であるかぎりいかなるものを用いて
もよいが、吸着目的物質が多孔体内に浸透可能な大きさ
の細孔を有することが望ましい。

前記水不溶性多孔体（水不溶性多孔質ゲル）の多孔構造
は表面多孔性よりも全多孔性が好ましく、空孔容積が２
０％以上であることが好ましい。水不溶性多孔体の形状
は、粒状、繊維状、膜状、ホローファイバー状など任意
の形状のものを選ぶことができる。粒子状の水不溶性多
孔体を用いるばあい、その粒子径は１〜５０００珊であ
るのが望ましい。

本発明に使用する水不溶性多孔体の代表例としては、ア
ガロース、デキストラン、ポリアクリルアミドなどの軟
質ゲルや、多孔質ガラス、多孔質シリカゲルなどの無機
多孔体、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルアルコ
ール、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体などの合成
高分子、セルロースなどの天然高分子を原料とする多孔
質ポリマーハードゲルなどがあげられるが、これらに限
定されるものではない。

ポリアニオン化合物を水不溶性多孔体（水不溶性１ｕ体
）に固定する方法には、物理的吸着法、イオン結合法、
共有結合法など種々の方法かあるが、固定化されたポリ
アニオン化合物が脱離しにくい共有結合法によるのが好
ましい。

本発明の前処理方法に使用するカリウムイオンを含有す
る溶液は、塩化カリウムなどの解離性カリウム塩の溶液
であればいかなるものを用いてもよいが、毒性の低いも
のを用いるのが好ましい。

用いる溶液中のカリウムイオン濃度は、この溶液と接触
させる体外循環治療用吸着体の種類によって異なるが、
低すぎると吸着体のイオンとのイオン交換が充分でなく
、体液と吸着体とか接触する際に体液中のカリウムが吸
着体へ移行し、体液中のａ度が低下する。また高すぎる
と吸着体中のカリウムイオンが多くなりすぎ、体液と吸
着体が接触する際に吸６体中のカリウムイオンが体液へ
移行し、体液中のカリウム濃度か増加する。

前処理のための溶液中のカリウムイオンＩ濃度は　０．
２〜１５ｍＥｑ／Ｌが好ましく、　１〜８ｍ１Ｅｑ／ｌ
−かさらに好ましい。とりわけカリウムイオン濃度か患
者体液中のカリウム濃度に近い溶液、すなわち患者体液
中のカリウム濃度の０．５〜１．５倍の溶液を用いるの
がもっとも好ましい。この方法を用いると特別な制御、
監視を行なわなくとも患者体液中のカリウム濃度はほと
んど変化しない。さらに前処理に用いる溶液はカリウム
イオン以外のイオン、糖類、アミノ酸、血漿蛋白などを
含有していてもよい。

前記カリウムイオン以外のイオンの代表例としては、ナ
トリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、アン
モニウムなどのイオンがあげられるが、これらに限定さ
れるものではない。

前記糖類の代表例としては、グルコース、デキストロー
ス、ソルビトール、デキストラン、ヘパリンなどがあげ
られるが、これらに限定されるものではない。

また前記アミノ酸の代表例としては、イソロイシン、ロ
イシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、ト１
／オニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、ヒス
チジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニン、シ
スチン、プロリン、セリン、チロシンなどがあげられる
が、これらに限定されるものではない。

さらに前記血漿蛋白の代表例としては、新鮮凍結血漿、
アルブミンなどがあげられる。

吸着体を体液と混合する際の危険を防止するため、体液
と浸透圧の差が小さい溶液を用いるのが好ましい。溶液
の浸透圧は生理食塩液に対する浸透圧比で表わすのが実
際的であるが、本発明に用いるカリウムイオン含有溶液
の浸透圧比は０．８〜１．２であるのか好ましい。

本発明において、前記のごときカリウムイオンを含有す
る溶液か吸着体に接触せしめられる。

その方法の代表例としては、吸１７体を該溶液に浸漬す
る方法、吸着体を充填して容器に該溶液を流通させる方
法などかあるか、カリウムイオンの交換が定量的に行な
えればとくに限定はなく、この点から後者の方法が好ま
しい。

本発明の前処理を実施する時点は吸着体を治療に使用す
る前であればいかなる時点でもよい。

しかし、吸着体の滅菌後に処理するばあいには使用する
溶液は滅菌済みであることが必要である。その際、カリ
ウムイオン含を溶液として、リンゲル液、ハルトマン氏
族、ラクトリンゲル液などの市販の滅菌済みカリウムイ
オン含を輸液を用いてもよい。

本発明の前処理に用いるカリウムイオン含有溶液の口は
吸着体の種類、用いるカリウムイオン含有溶液の濃度な
どによっても異なるが、通常処理すべき吸着体の０．５
〜３倍量である。

以下、本発明の方法を実施例に基づきさらに具体的に説
明する。

製造例１ 多孔質セルロースゲルであるＣＫゲルＡ−３（チッソ■
製、球状蛋白質の排除限界分子量 ５０．０００，０００）　ｌ０ｍ１を水洗後吸引濾過し
、これにジメチルスルフォキサイド［ｉｍｌ　、２Ｎ　
Ｎａ０１１　液２．６ｍｌエピクロルヒドリン　１．５
ｍｌを加えて４０°Ｃ１２時間撹拌した。反応後ゲルを
決別・水洗して、エポキシ基の導入されたセルロースゲ
ルをえた。

えられたセルロースゲルに濃アンモニア水６ｍｌを加え
、４０°Ｃで２時間反応させてアミノ化セルロースゲル
をえた。

えられたアミノ化セルロースゲル２ｇに、分子量約５，
０００のデキストラン硫酸ナトリウム４ｇを０．１Ｍリ
ン酸バッファ　（ｐＨ８，０＞　８ｍｌに溶解した液を
加え、室温で１６時間振盪した。反応後ＮａＣＮＢＩＩ
３２０１１１ｇを加え、室温で３０分撹拌したのち４０
°Ｃで４時間加熱し、ゲルを決別・水洗してデキストラ
ン硫酸の固定されたセルロースゲルをえた。

製造例２ ＣＫゲルＡ−３１０ｍ１に２０ｘＮａＯＩＩ液４ｇ、ヘ
プタン１２ｇおよびノニオン系界面活性剤トウィーン２
０を１滴加えた。４０℃で２時間撹拌後、エピクロルヒ
ドリン５ｇを加えて２時間撹拌し、ゲルをｌｋ洗浄過し
てエポキシ化セルロースゲルをえた。

えられたエポキシ化セルロースゲル５ｍｌにデキストラ
ン硫酸すトリウム３ｇおよび水５ｍｌをｊ川え、ｐ１１
９に１凋整して４５°Ｃで１８時間振盪した。そののち
ゲルを決別・水洗して、これに０．５％モノエタノール
アミン水溶液を加えて振盪し、未反応のエポキシ基を封
止してデキストラン硫酸ナトリウムの固定されたセルロ
ースゲルをえた。

製造例３ 製造例１と同様にしてえたアミノ化セルロースゲル５ｍ
ｌに、分子量１９０．０００〜５００．０００のポリア
クリル酸ナトリウム０．２ｇをＬＯｍｌの水に溶解して
ｐ１１４．５に調整した溶液を加え、さらに１−エチル
−５−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　２
００ｍｇをｐＨ４，５に保ちながら添加し、　４℃で２
４時間振盪した。反応終了後ゲルを決別・水洗してポリ
アクリル酸の固定されたセルロースゲルをえた。

実施例１ 製造例１〜３でえられた吸着体各３ｍｌをポリプロピレ
ン製ミニカラムに充填し、それぞれ生理食塩液１５ｍ１
を用いて洗浄した。これとは別に各吸着体３ｍｌをミニ
カラムに充填し、リンゲル液（カリウムイオン濃度４　
、０ｍＥｑ／Ｌ）　１５ｍ１を用いて洗浄した。こうし
てえられたミニカラム６本にヘパリン加健常ヒト血漿（
カリウム濃度４．２［１１ＥＱ／Ｉ、）　１０　ｍｌを
流し、流出血漿中のカリウム濃度を測定した。

結果を第１表に示す。流出血漿中のカリウムｉＨＷは吸
着体中の生理食塩液あるいはリンゲル液により箱状され
るので、希釈分を補正した値を表に示した。

［以下余白］ 第　　　　１　　　　表 ［発明の効果］ 第１表の結果から、カリウムイオンなｑ溶液で前処理す
ると吸着体によるカリウムイオンの交換が減少し、流出
血漿のカリウム濃度はほとんど変化しないことがわかる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　水不溶性多孔体にポリアニオン化合物を固定してな
   る体外循環治療用吸着体において、使用に先立ちあらか
   じめカリウムイオンを含有する溶液と接触させることを
   特徴とする体外循環治療用吸着体の前処理方法。 ２　カリウムイオンを含有する溶液のカリウムイオン濃
   度が０．２〜１５ｍＥｑ／Ｌである特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３　カリウムイオンを含有する溶液のカリウムイオン濃
   度が患者体液中のカリウム濃度の ０．５〜１．５倍である特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ４　カリウムイオンを含有する溶液の生理食塩液に対す
   る浸透圧比が０．８〜１．２である特許請求の範囲第１
   項記載の方法。