JPS62175479A - フリルメチルチオアセトアミド誘導体およびその製造法 - Google Patents

フリルメチルチオアセトアミド誘導体およびその製造法

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JPS62175479A
JPS62175479A JP1302586A JP1302586A JPS62175479A JP S62175479 A JPS62175479 A JP S62175479A JP 1302586 A JP1302586 A JP 1302586A JP 1302586 A JP1302586 A JP 1302586A JP S62175479 A JPS62175479 A JP S62175479A
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JP
Japan
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aminoalkyl
substituted
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pyridyl
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Application number
JP1302586A
Other languages
English (en)
Inventor
Noriaki Kashiba
柏葉 憲明
Nobuhiko Hirakawa
平川 信彦
Yasuo Sekine
関根 安男
Tetsuaki Yamaura
山浦 哲明
Yoshikazu Isowa
磯和 義員
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujirebio Inc
Original Assignee
Fujirebio Inc
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Publication date
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  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗消化性潰瘍作用を有する化合物の合成法に関
するものである。
〔従来の技術〕
胃あるいは十二指腸に潰瘍が生ずる最大の原因は、胃酸
の分泌過多であるとされ、これは対処するためのいわゆ
る抗潰瘍剤として抗コリン作用を有する化合物、あるい
は胃酸を中和する作用を有する化合物が提案されている
。また、胃酸の分泌はヒスタミンH2受容体の刺激によ
ることが知られており、置換フェノキシゾロピルアミド
誘導体のあるものがヒスタミンH2受容体拮抗作用を有
していて胃酸の分泌を抑制することも知られている(%
開昭53−149936号公報、特開昭55−1309
47号公報、特開昭56−7760号公報、特開昭56
−8352号公報、特開昭56−115750号公報等
)。また、置換フェノキシプロピルアミド誘導体以外に
も1例えば下記の一般式で示される。
〔式中、XFiN→O1たはC−■−A−B基(AはC
0またはS02基を表わし、Bは炭素数1〜6のアルキ
ル基あるいはフェニル、ピリジル、ピリジル1−オキシ
ド、ピラジニルまたはチェニル基を表わす)を表わす〕
のアミドがヒスタミンH2受容体拮抗作用を有している
ことが知られている(%開昭58−208280号公報
)。
本発明者らも抗消化性潰瘍作用及びその持続性にすぐれ
た化合物を開発するべく種々検討の結果。
下記一般式で示される新規な置換フェノキシプロピルア
ミド誘導体を合成するに至り、この化合物が目的とする
物性を具有していることを見出してその内容を特許出願
した(%願昭60−190469号)。
(式中、Yはピペリツノ基、ジメチルアミノ基、1−ピ
ロリジニル基または1−パーヒドロアゼピニル基、Rは
水素またはメチル基、R1は水素。
C1〜C3のアルキル基またはフェニル基、AはC1〜
C4の飽和又は不飽和の鎖状炭化水素残基、2はC5−
C4のアルキル基、チェニル基、ピリジル基、フリル基
、ナフチル基、ベンゾチアゾリル基、2−アミノチアジ
アゾリル基、スチリル基、ビニル基、シクロヘキシル基
タハアルコキシル基、メトキシカルビニル基、カルブキ
シル基、シアノ基、ベンゾチアゾリル基、またはハロゲ
ン原子を表わす)または 基を表わす)、tは1ないし5の整数、mはOまたは1
の整数、nはOまたは1ないし4の整数。
pはOまたは1ないし2の整数を表わす。)〔発明が解
決しようとする問題点〕 抗コリン作用を有する化合物からなる薬剤は副作用が強
いので好ましくなく、また胃酸を中和するための薬剤は
持続性が乏しく、その改善が望まれていた。
従来のヒスタミンH2受容体拮抗作用を有している化合
物に対しては、この作用がより強く、それに伴ない胃酸
分泌抑制作用が増強し、持続性のある抗消化性潰瘍治療
薬の出現が望まれていた。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明はこのような目的を達成するべくなされたもので
あり。
一般式(1)を有するフリルメチルチオアセトアミド誘
導体およびその塩 (式中、R1はアミノアルキル基もしくはアミノアルキ
レン基で置換されているチェニル基、アミノアルキル基
で置換されているフリル基、2−グアニジノ基、アミノ
アルキル基で置換されているチアゾリル基、アミノアル
キル基で置換されているオキサゾリル基、ピリジル基、
アミノアルキル基で置換されているピリジル基、アルキ
ル基で置換されているイミダゾリル基、またはジメチル
ピリミジル基を表わし、mはOまたは1、nは2または
3、Xは酸素原子またはイオウ原子、pは0゜1または
2の整数をそれぞれ表わす。)がこの目的とする作用を
有するものであることならびにこの化合物(I)が。
一般式(n) R1−(CH2)rn−X−(CH2)nNH2(IO
(式中、R4,m、X、nは前記と同義)を有する化合
物と一般式(I[D (式中、pは前記と同義)を有する化合物と反応させる
ことにより効率よく取得できることを見出してなされた
ものである。
化合物(I)のチェニル基と結合するアミノアルキル基
は炭素数1個のアルキル基に1個の鎖状又は環状のアミ
ノ基が結合したものであり1例えばモノアミノメチル基
、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、
ピペリジノメチル基、1−ピロリジニルメチル基。1−
ノや一ヒドロアゼピニルメチル基等である。アミノアル
キレン基は炭素数3のアルキレン基に1個の鎖状又は環
状のアミノ基が結合したものであり、例えば3−(1−
ピロリジニル)−1−7’ロイニル基、3−ピペリジノ
−1−プロペニル基、3−ジメチルアミノ−1−プロペ
ニル基、3〜ジエチルアミン−1−プロペニル基、3−
(1−パーヒドロアゼピニル)−1−プロペニル基等で
ある。チェニル基はこれらの基を1〜3個結合している
ものである。このチェニル基は2−チェニル基、3−チ
ェニル基のいずれであってもよい。
フリル基を結合するアミノアルキル基はチェニル基と同
様であり、このフリル基は2−フリル基、3−フリル基
のいずれであってもよい。
チアゾリル基と結合するアミノアルキル基の範囲はチェ
ニル基と結合するものと同様であり2−グアニジノ基と
結合したものであってもよい。チアゾリル基はこれらが
1または2個結合しているものである。このチアゾリル
基は2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾ
リル基のいずれであってもよい。
オキサゾリル基と結合するアミノアルキル基の範囲はチ
ェニル基と結合するものと同様である。
ピリジル基は2−ピリジル基、3−ピリジル基。
4−ピリジル基のいずれであってもよい。このピリジル
基は1〜4個のアミノアルキル基を結合したものであっ
てもよい。アミノアルキル基の範囲は前記のチェニル基
と結合するものと同様である。
アミノアルキル基を導入したピリジル基の例としては、
4−ピペリジノメチル−2−ピリジル基、4−ジメチル
アミノメチル−2−ピリジル基、4−ジエチルアミノメ
チル−2−ピリジル基、4−(1−ピロリジニルメチル
)2−ピリジル基、4−(1−/母−ヒトロアゼピニル
メチル)−2−ピリジル基、5−ピペリジノメチル−3
−ピリジル基、5−ジメチルアミノメチル−3−ピリジ
ル基。
5−ジエチルアミノメチル−3−ピリジル基、4−(1
−ピロリジニルメチル)−3−ピリジル基。
4−(1−/J−ヒドロアゼピニルメチル)−3−ピリ
ジル基、2−ピペリジノメチル−4−ピリジル基、2−
ジメチルアミンメチル−4−ピリジル基、2−ジエチル
アミノメチル−4,−ピリジル基、4−(1−ピロリジ
ニルメチル)−4−ピリジル基、4−(1−パーヒドロ
アゼピニルメチル)−4−ピリジル基等を挙けることが
できる。
イミダゾリル基は5−イミダゾリル基であり。
このイミダゾリル基は1−2のアルキル基を結合したも
のである。アルキル基はメチル基又はエチル基である。
このようなアルキル基を導入したイミダゾリル基の例と
しては、4−ノアルー5−イミダゾリル基、4−エチル
−5−イミダゾリル基などを挙げることができる。
ジメチルピリミジル基は2−ピリミジル基%4−ヒリミ
ジル基または5−ピリミジル基の2個所の炭素にメチル
基が導入されているものであり。
例えば、4・6−シメチルー2−ピリミジル基。
2.6−シメチルー4−ピリミジル基、2.4−ジメチ
ル−5−ピリミジル基などを含む。
このような化合物(1)は原料化合物(II)と原料化
合物([10を反応させることにより合成することがで
きる。
原料化合物(II)は特開昭54−115385号公報
特開昭56−119685号公報1%開昭55−105
91号公報、特開昭57−91980号公報、特開昭5
7−91986号公報、特開昭58−170779号公
報、特開昭49−102668号公報、*開閉53−1
47069号公報、Tetrah@dron Lett
ers 。
マot、24,422.pp2287−2290(19
83)などに開示されている方法によシ合成できる。
原料化合物(n)と原料化合物(I[Dとの反応は無溶
媒の状態で行うこともできるが、一般には不活性有機溶
媒1例えばジクロロメタン、クロロホルム等ノハロクン
化炭化水1ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を
使用することが望ましい。反応温度、反応圧力は、使用
する原料化合物に応じて変化させればよく、通常は常圧
下O℃ないし還流温度の範囲で選ぶのが有利である。反
応は必要に応じて、縮合剤の共存下に行うことができ、
縮合剤としては、通常使用されるものの中から適宜選択
すればよい。縮合剤の例とシテハジシクロへキシルカル
デジイミド、1−エチル−3,3−(ジメチルアミノゾ
ロビル)カルボジイミド塩酸塩などがあげられる。
反応液から本発明の目的化合物を単離するには。
通常使用される手段、例えば液々抽出、イオン交換クロ
マトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィー、再結晶等の方法を単独又は組合わせて
使用すればよい。
本発明の一般式(I)の化合物は、必要に応じて対応す
る酸付加塩に変えることができる。塩としては無機酸1
例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等
、有機酸、例えば酢酸、fロピオン酸、乳酸、クエン酸
、シュウ酸゛、マレイン酸等の酸の付加物をあげること
ができ、これらの塩はそれ自体公知の方法によって容易
に製造することができる。
〔作 用〕
本発明の式(I)で表わされる化合物およびその塩は、
何れも優れたヒスタミンH2受容体拮抗作用にもとづく
胃酸分泌抑制作用を有しさらに胃粘膜保護作用も有して
いて、抗消化性かいよう剤として使用することができる
。これらの化合物は、経口投与以外に、静脈内、皮下ま
たは筋肉内に投与し得る。そのために、これらの化合物
は1種々の投与形態、たとえば錠剤、カプセル、液体ま
たは生薬等の形で使用することができる。
この化合物(1)は化合物(Inと化合物(1m、を脱
水縮合させることによシ合成することができる。
〔実施例〕
実施例1 2−(5−(ピペリジノメチル)フルフリルチオ)エチ
ルアミン6301に? (2,477mmot)と2−
(フルフリルチオ)酢酸430■(2,477m ro
ot)をジクロロメタン20づに溶解して、氷冷した。
この溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノゾロ
ビル)カルボジイミド塩酸塩470#(2,477m 
mot) を加え、0℃で30分間かきまぜた。更に室
温で一晩かきまぜた後1反応液に水20nLlとジクロ
ロメタン201dを加えて、抽出を行ない、ジクロロメ
タン層を更に2回水洗した。無水硫酸マグネシウムを用
いて、乾燥した後、溶媒を留去した。その残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N−[2−(5
−(ピイリジノメチル)フルフリルチオ)エチル)−2
−(フルフリルチオ)アセトアミド910ag(90チ
)を得た。
褐侃 cDct3.δ 1.36〜1.76(6H,m) 、2.32〜2.4
6(4H,m)、 2.64(2H,t 、J=6.5
0)、3.21(2H,s) 、3.37(2H。
dt 、J=6.50.6.50) 、3.47(2H
,s) 、3.72(2H。
s)3.77(2H,s)、6.11(IH,d、J−
3,0Hz)−6,14(LH,d、J=3.0Hz)
、6.22(IH,d、Jx3.50)、6.30(I
H,dd、J=3.50.2.0Hz)、7.03〜7
.10(IH,m)・7.36(IH,d、J=2.0
Hz)IR(crrL−’、  ν)  1650(C
=O)フィルム MaasC2oH28N2o3s2として計算値 40
8.1542 実測値 408.1557 実施例2〜15 実施例1と同様にして下記の化合物を合成した。
(実施例2) m=1.n=2. p=O MR CDCt、 、δ 2.25(6H,s)、 2.64(2H,t、J=6
.50)−3,20(2H。
@) 、3.35(2)I、dt、J=6.50.6.
50)、3.43(2H。
s)、3.72(2H,a)、3.78(2H,s)、
6.13(LH,d。
J−3,50) 、6.15(IH,d、J=3.50
) 、6.22(IH,d 。
J−3,50) 、6.30(IH,dd、J−3,5
0,2,00) 、7.05〜7.15(IH,m) 
、7.36(IH,d、J=2.0O)IR(crt*
−’ 、 k’ )  1665(C=O)フィルム M& ■C、yH24N20 sS 2として計算値 
 36a1227 実測値  368.1216 (実施例3) m=1.n=2、p=1 MR cDct3.δ 2.25(6H,s) 、 2.63〜2−78(2H
,m) 、3.33(IH。
d 、 J=14.5Hz ) 、3.41 (2H,
s ) 、 3.30〜3.51(2H。
m) 、3.60(IH,d、J=14.5Hz) 、
3.73(2H,s) 。
4.21(IH,d、J=14.5Hz ) 、4.3
2(IH,d、J−14,5Hz)、6.12(IH,
d、J=3.0)、6.14(IH,d、Jx3.0 
) 、 6.39 (IH,dci、J==3.50.
2.0Hz) 、6.48(IH,d 。
J−3,5’Hz )、7.45(IH,d 、J=2
.0Hz)、1.75〜114 (IH,m)IR(c
wt−’  、  ν)   1660(C=0)フィ
ルム    1030(S−0) MassC171030(S−0)として計算値  3
84.1178 実測値  384.1187 (実施例4) す m=1、n = 0% p=Q HR cDct3 、δ 1.85〜2.08(4H,m)、2.64(2H,t
、J=6.5Hz)121(2H,s) 、3.39(
2H,dt、J−6,5,6,5Hz)3.53〜3.
65(4H,m)、3.77(2H,s)、3.91(
2H。
s)、6.20(IH,d、J=3.0Hz)、6.2
9(IH,dd、J=3.0゜1.5Hz)、6.45
(IH,d、J=15.0Hz)、6.88(IH,d
、J=3.5Hz)、7.03(IH,d、J=15)
、7.34(LH,d、J=1.5Hz)、7.70(
IH,d、J=15.0Hz)IR(cm−’+  ν
)   1640(C=0)フィルム     167
5(C=0)(実施例5) m=1.n=2.p=O MR CDC23,δ 1.75〜1.88(4H,m) 、 2.50〜2.
61(4H,m)2.62(2H,t 、 J=6.5
Hz ) 、 3.20(2H,s) 、 3.22(
2H。
d、J=7.0Hz)、3.37(2H,dd、J=6
.5.6.5Hz)。
3.76(2H,s)、3.87(2B、 s) 、6
.09(IH,dt。
J =15.5 、7.0Hz ) 、 6;20(I
H,d 、 J=3.0) 、 6.29(IH,dd
、J=3.0.2.0)、6.59(IH,d、J=1
5.5)。
6.72(IH,d、J =3.5Hz)、6.78(
IH,d、J=3.5Hz) 、 6.96〜7.05
(IH,m) 、 7.34(IH,d、 J=2.0
)IR(crn−’、1/)  1650(C=0)フ
ィルム Mass C21H2BN202Ssとして計算値 4
36.1312 実測値 436.1240 (実施例6) m= 1 + n=2 、 p =O MR CDct3.δ 1.36〜1.73(6H,m) 、 2.37〜2.
54(4H,m) 、 2.63(2H,t、J−6,
5Hz)、3.21(2H,s)、3.38(2H。
dt、6.5.6.5Hz)、3.66(2H,fi)
、3.77(2H,S)。
3.89(2H,m)、6.21(IH,d、J=3.
50)、6.30(IH,dd、J冨3.50.2.0
0) 、 6.72(IH,d 、 J=3.50)。
6.78(IH,d 、 J=3.50) 、 6.9
6〜7.08 (IH,m) 。
7.35(IH,d、J=2.oo) IR(crn″″1.ν)   1660(C=0)フ
ィルム Mass 02ON28N202S3として計算値 4
24.1313 実測値 424.1310 (実施例7) m=1 、 n=2 、 p=O MR CDct、 、δ 1.4〜1.5 (2H) 、 1.5〜1.7(4H
) 、 2.4〜2.6(4H)。
2.6 g(21= t −J=6.5Hz ) −3
,21(2H−m ) e 3−42(2H,+1 、
 J=6.5H富)C3,77(2HX2.s)3.8
3(2H,s)、6.21(IH,d、J =3.51
1)、6.29(in。
dd 、 J=2−Oand 3.5Hi ) 、7.
08 (IH) 、 7.15〜7.25(11) 、
 7.35 (IH,d 、 J=2.0Hz )IR
(CItl−’+ν)   1660(C=0)フィル
ム Mass C1qH27N302B5として計算値 4
25.1266 実測値 425.1272 (実施例8) m=11n=2.p=O MR CDCl2.δ 2.65(2H,t 、 J=6.5Hz ) 、 3
.20(2H,a ) 、 3.43(2H,dt、J
=6.5.6.5Hz)、3.77(2H,@)、3.
86(2H,s)、6.21(IH,d、J=3.5H
z)、6.27(IH。
dd、J=3.s、2.oL7.19(IH,ddd、
J=7.5,4..5o。
1.0)、7.35(IH,d、J=2.00)、7.
36(LH,d、J=7.5Hz ) 、 7.67(
IH,td 、 J=7.5 、2.0Hz ) 、 
8.55(IH,d、 J=4.50) I R(tMI−’ eν)   1650(C=O)
フィルム Mass C,5H18N202S2として計算値 3
22.0809 実測値 322.0808 (実施例9) m=1 、 n=2 * p=O MR CDC251δ 2.25 (6H,a) 、 2.66 (2H,t 
、 J=6.5Hz ) 、 3.20(2H,s) 
、3.42(2H,s)、3.44(2H,dt、J=
6.5Hz、 6.5Hz)、 3.77(2HI m
) # 3.85(2He IL6.21 (IH= 
d 、J=2.5Hz ) −6,30(I H−d 
d t に2.5Hz 、 3.5Hz) 、 7.1
5(IH,d、 J=4.9Hz) * 7.25(I
H,s)、7.35(IH,d、J=3.5Hm)、8
.47(IH。
d 、 J=5.0Hz ) IR(cWI*ν)   1660(C=O)フィルム Ma 8 B C18H2sNs 02 S 2として
計算値 379.1389 実測値 379.1391 (実施例10) m=1.n=2.p=O MR CDC2,、δ 1.4〜1.5(2H,m) 、 1.5〜1.65(
4H,m)、 2.3〜2.45(4H,m) 、 2
.66(2H,t 、 J=6.5Hz )、 3.2
0(2H。
s )、 3.44(2H,dt 、 J =6.5H
z 、 6.5Hz )、 3.45(2)Ls ) 
e 3.77 (2H−a ) −3,84(2H、s
 ) 、6.21 (I H、d 1J=3.5Hz 
) 、 6.29(IH,dd 、 J=3.5Hz 
、 2.5Hz ) 。
7.17(IH,d、J=5.0Hz)、7.31(I
H,s)、7.35(IH,d、J =2.5Hz )
、 8.45(IH,d、J =5.0Hz)I R(
m−’ 、ν)   1660(C=0)フィルム Maas C21H2?N302S2として計算値 4
19.1701 実測値 419.1711 (実施例11) m=o 、 n=3 、 p=O MR cDct3.δ 1.96 (2H、t t = J==6.5Hz *
 6.5Hz ) + 3.24 (2H、l )C3
,38(2H,s ) 、 3.39 (2H,t 、
 d 、 J=6.5)Iz 、 6.5Hz)。
3.75(2H,*)、4.39(2H,t、J=6.
5Hz)、6.19(IH,d 、 J=1.5Hz 
) 、 6.28(IH,dd 、 J =1.5Hz
 ) 。
6.75 (IH,s ) 、 6.89(IH,d 
、 、L=6.0Hz )、 7.30(IH,d、J
 =1.5Hz)、8.09(IH,d、J=6.6H
z)IR(yn−’、ν)  1660(C=O)フィ
ルム Mass C,8H25N303Sとして計算値  3
63.1616 実測値  363.1600 (実施例12) m=0 、、H=3 s p=O MR CDC2,、δ 1.4〜1.5(2H,m)、 1.5〜1.65(4
H,m)、 1.!j−2,05(4H,m) 、 1
.96(2H,tt 、 J=6.5Hz 、 6.5
Hz ) 。
2.3〜2.45(4H,m) 、 3.24(2H,
a ) 、 3.39(2H。
t、d、J=6.5Hz、6.5Hz)、3.41(2
H,g)、3.75(2H,s)、4.39(2H,t
、J=6.5Hz)、6.19(IH,d 、 J=3
.0Hz)、6.28(IH,dd、J=3.0Hz。
2.0Hz ) 、 6.78(IH,s ) 、 6
.89(IH,d 、 J=5.5Hz )。
7.33 (IH,d 、 J=2.0Hz ) 、 
8.07 (IH,d 、 J =5.5Hz)IR(
z−’、 y )   1660 (C=O)フィルム Maas C21H29N、03Sとして計算値  4
03.1929 実測値  403.1915 (実施例13) m=0 、 n==3 、 p=O MR CDC1,、δ 1.93(2H,t、J=6.5Hz)、2.41(3
HX2.s)、3.17(2H,t 、 J=6゜5H
z ) 、 3.22(2H,s ) 、 3.35(
2H。
q、J =6.5Hz)、3.76(2H,a)、6.
21(IH,d、J=3Hz ) 、 6.30(IH
,ad 、 J=2and 3Hz ) 、 6.70
(IH。
a)、6.8〜7.0(IH)、7.35(IH,d、
J=2Hz)I R(crR−’ 、ν)   165
0(C=0)フィルム Ma 8 !I C、bH21N302 S 2として
計算値  351.1076 実測イ直  351.1076 (実施例14) m=1 、 n=2 、 p=O MR CDCt、 、δ 2.2’3(3H,a )、 2.61(2H,t 、
J =6.5Hz ) 、 3.22(2H,s ) 
、 3.43(2H,d、 IJ−6,5I(z )3
.73(2H,s )。
3.78(2H,s ) 、6.20(IH,d 、 
J =3.5Hz ) 、 6.28(IH,ddJ 
=3.5.20Hz)、7.34(IH,d、J=2.
0Hz)。
7.55(H,brs ) IR(tYIM−’、y)  1650(C=0)フィ
ルム Ma s g Ct 4 H4yNs 02 S 2と
して計算値  325.0918 実測値  325.0905 (実施例15) m=1 + n=2 、p=Q MR CDCt、 、δ 1.4〜1.5(2H,m) 、 1.55〜1.65
(4H,m) 、 2.4〜2.5(4H,m)、2.
67(2H,t、J=6.5)(z)、3.22(2H
s)、3.44(2H,dt、J=6.5Hz、5.5
Hz)、3.63(2H,s )、 3.64(2,H
,tr )、 3.78(2H,s ) 、 6.21
(IT(、d 、 J =3Hz ) 、 6.29 
(1■、 da 、 J=3.0Hz m20Hz)、
7.18(IH,brs )、7.36(lH,d、J
 m20Hz ) 、 7.54(IH,s )IR(
cm−’、 W )   1660(C=O)フィルム Mas@C4qH27N30ss2として計算値  4
09.1493 実測値  409.1482 (原料合成例) 実施例1,2.3の原料化合物(II)、m= 1 、
 n=2 、X=8 )のアミン化合物はペルギー国特
許第857388号(特開昭54−115385号公報
)に記載の方法で製造した。
実施例4,5の原料化合物(II)、(R1=m= 1
 e n = 2 # X= 8 )のアミン化合物は
下記の式に従い製造した。
メテプづa又にノr不すBL7−ノ m= 1 、 n=2 、 X=8 )のアミン化合物
は特開昭55−10591号公報の製造側中のジメチル
アミンの代m=1 、 n=21 X=8 )のアミン
化合物は特開昭57−91980号公報の参考例、実施
例に従い製造した。
n=2 、 X=S)のアミン化合物は下記の式に従い
製造した。
m= 1 、 n=2 g X=8 )のアミン化合物
は、特開昭57−91986号公報に従い製造した。
m=1 、 n:2 、 X=8 )のアミン化合物は
特開昭57−91986号公報のジメチルアミンをピペ
リジンにm=o 、 n=3 、X=O)のアミン化合
物は特開昭58−170779号公報の実施例に従い製
造した。
m=O、n=3 、 X=0 )のアミン化合物は特開
昭58−170779号公報の実施例1においてジメチ
ルアミンの代わシにピペリジンを用いることによシ製n
=3.X=8)のアミン化合物は下記式に従い製造した
n=2.X=8)のアミン化合物は特開昭49−102
668号公報実施例1に従い製造した。
m=1 、 n=2 、 X=8)のアミン化合物は次
の式に2−(フルフリルチオ)酢酸合成 メチル2−(フルフリルチオ)アセテート10Iをメタ
ノール59agに溶かした溶液に85チ水酸化カリウム
4.259を水151に溶解した溶液を滴下して加え、
室温で2時間攪拌した。その後2N−塩酸水溶液でpH
5とし、水及びメタノールを、減圧下で留去した。残渣
に酢酸エチル100d及び水IQQatA’を加えて抽
出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して頭書の化合物を得た。収t9.29 NMR3,22(2H,s ) 、 3.89 (2H
、s ) 。
CDCl3.δ  6.28 (IH、d 、 J=3
.0Hz ) 、 6.32(IH+dd、J=3.0
Hz+2.0Hz)。
7.39 (IH、d、 J=2.0Hz )同様にし
て次の化合物を合成した。
NMR3,58(IH,d 、J=14Hz)、3.7
2CDCt51δ  (IH、d 、 J=14Hz 
) 、 4.20(IH,d 。
J=14Hz)、4.31(IH,d、J=14Hz)
6.34(IH,d、J=3.0Hz)、6.42(I
H。
dd、J=2.0Hz、3.0Hz)、7.40(IH
d、J=2.0Hz)、7.85(IH,brs)NM
R3,33(2H,s)、4.75(2H,s)。
CD、OD 、δ 6.45(IH,d、J=3.0H
z)、6.56(IHldd、J=3.0+2.0Hz
)、7.55(IH,d 、J=2.0Hz) 〔ヒスタミンH2受容体拮抗作用試験〕ハートレイ系モ
ルモッ)(m:300〜350g)を頭部打撲し放血し
、心臓を摘出した。混合ガス(0295%;CO□5チ
)を通気したクレプス・ヘンゼレイト液内で右心房を剥
離し、32℃に保ったクレプス・ヘンゼライト液を満し
たマグヌス管内(30Inl)に懸垂し、マグヌス管内
に混合ガスを通気し、静止張力を19とした。心房の収
縮はフォース・ディスプレイスメント・トランスデユー
サ−によシ記録し、心拍計を連動させて心拍数を測定し
た。
ヒスタミン(二塩酸塩の形で用いる。以下同じ)を添加
量の対数値が172の等間隔となる用量で心拍数増加の
最大反応が得られるまで、lXl0”−8M〜3X10
−5M濃度を累積的にマグヌス管内に加え、ヒスタミン
の用量作用曲線を得た。マグヌス管内を数回洗浄した後
、試験化合物(IXIO。
lXl0−’M)をマグヌス管内に加え10分後に試験
化合物の存在下におけるヒスタミンの用量作用曲線を得
°た。
最初のヒスタミン用量作用曲線と試験化合物の存在下で
のヒスタミンの用量作用曲線から、J、M。
Van Rosgumの方法(Arch、 int 、
 Pharmacodyn 。
Ther、、 143−299.1963 )によって
各化合物のpA2値を求めた。
その結果を示す。
試験化合物     pA2 実施例66.5 実施例12     7.0 比較のためにシメチジンを用い、上記と同じ手順により
てそのpA2を測定したがその価は6.5であった。
〔胃粘膜保護作用試験〕
24時間絶食した雄トンリュー系うン) (150,9
−250,9)を使用した。実験は被験薬(10Il+
17/)11.P、O,)投与30分後に壊死物質(0
,4N−HC/。
+504 EtoH) 5d/″kl!経口投与した。
壊死物質投与1時間後に胃を摘出しホルマリンで固定し
発生した潰瘍の面積を測定し対照群と比較して抑制率を
求めた。実施例の化合物の抑制率を下に示す。
実施例屋     抑制率@) 〔発明の効果〕 本発明品は強いヒスタミン受容体拮抗作用及び強い青酸
分泌抑制作用を示す。そして、さらに胃粘膜保謙作用を
有しているところから胃または十二指腸潰瘍治療用とし
てすぐれた薬剤になシうるものである。この本発明の方
法は収率よく合成することができ、しかも大量生産する
ことができる。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)一般式( I )を有するフリルメチルチオアセト
    アミド誘導体およびその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、R_1はアミノアルキル基もしくはアミノアルキ
    レン基で置換されているチエニル基、アミノアルキル基
    で置換されているフリル基、2−グアニジノ基、アミノ
    アルキル基で置換されているチアゾリル基、アミノアル
    キル基で置換されているオキサゾリル基、ピリジル基、
    アミノアルキル基で置換されているピリジル基、アルキ
    ル基で置換されているイミダゾリル基、またはジメチル
    ピリミジル基を表わし、mは0または1、nは2または
    3、Xは酸素原子またはイオウ原子、pは0、1または
    2の整数をそれぞれ表わす。
  2. (2)一般式(II) R_1−(CH_2)_m−X−(CH_2)_nNH
    _2(II)(式中、R_1はアミノアルキル基もしくは
    アミノアルキレン基で置換されているチエニル基、アミ
    ノアルキル基で置換されているフリル基、2−グアニジ
    ノ基、アミノアルキル基で置換されているチアゾリル基
    、アミノアルキル基で置換されているオキサゾリル基、
    ピリジル基、アミノアルキル基で置換されているピリジ
    ル基、アルキル基で置換されているイミダゾリル基、ま
    たはジメチルピリミジル基を表わし、mは0または1、
    nは2または3そしてXは酸素原子またはイオウ原子を
    それぞれ表わす。)を有する化合物と一般式(III)▲
    数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、pは0、1または2の整数を表わす。)を有す
    る化合物とを反応させることを特徴とする、一般式(
    I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1、m、X、nおよびpはいずれも上記と
    同じ意味を表わす。)を有するフリルメチルチオアセト
    アミド誘導体の製造法
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