JPS62175479A

JPS62175479A - フリルメチルチオアセトアミド誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS62175479A
Application number: JP1302586A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kashiba; 柏葉　憲明; Nobuhiko Hirakawa; 平川　信彦; Yasuo Sekine; 関根　安男; Tetsuaki Yamaura; 山浦　哲明; Yoshikazu Isowa; 磯和　義員
Original assignee: Fujirebio Inc
Current assignee: Fujirebio Inc
Priority date: 1986-01-25
Filing date: 1986-01-25
Publication date: 1987-08-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗消化性潰瘍作用を有する化合物の合成法に関
するものである。

〔従来の技術〕

胃あるいは十二指腸に潰瘍が生ずる最大の原因は、胃酸
の分泌過多であるとされ、これは対処するためのいわゆ
る抗潰瘍剤として抗コリン作用を有する化合物、あるい
は胃酸を中和する作用を有する化合物が提案されている
。また、胃酸の分泌はヒスタミンＨ２受容体の刺激によ
ることが知られており、置換フェノキシゾロピルアミド
誘導体のあるものがヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有
していて胃酸の分泌を抑制することも知られている（％
開昭５３−１４９９３６号公報、特開昭５５−１３０９
４７号公報、特開昭５６−７７６０号公報、特開昭５６
−８３５２号公報、特開昭５６−１１５７５０号公報等
）。また、置換フェノキシプロピルアミド誘導体以外に
も１例えば下記の一般式で示される。

〔式中、ＸＦｉＮ→Ｏ１たはＣ−■−Ａ−Ｂ基（ＡはＣ
０またはＳ０２基を表わし、Ｂは炭素数１〜６のアルキ
ル基あるいはフェニル、ピリジル、ピリジル１−オキシ
ド、ピラジニルまたはチェニル基を表わす）を表わす〕
のアミドがヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有している
ことが知られている（％開昭５８−２０８２８０号公報
）。

本発明者らも抗消化性潰瘍作用及びその持続性にすぐれ
た化合物を開発するべく種々検討の結果。

下記一般式で示される新規な置換フェノキシプロピルア
ミド誘導体を合成するに至り、この化合物が目的とする
物性を具有していることを見出してその内容を特許出願
した（％願昭６０−１９０４６９号）。

（式中、Ｙはピペリツノ基、ジメチルアミノ基、１−ピ
ロリジニル基または１−パーヒドロアゼピニル基、Ｒは
水素またはメチル基、Ｒ１は水素。

Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基またはフェニル基、ＡはＣ１〜
Ｃ４の飽和又は不飽和の鎖状炭化水素残基、２はＣ５−
Ｃ４のアルキル基、チェニル基、ピリジル基、フリル基
、ナフチル基、ベンゾチアゾリル基、２−アミノチアジ
アゾリル基、スチリル基、ビニル基、シクロヘキシル基
。

タハアルコキシル基、メトキシカルビニル基、カルブキ
シル基、シアノ基、ベンゾチアゾリル基、またはハロゲ
ン原子を表わす）または基を表わす）、ｔは１ないし５の整数、ｍはＯまたは１
の整数、ｎはＯまたは１ないし４の整数。

ｐはＯまたは１ないし２の整数を表わす。）〔発明が解
決しようとする問題点〕抗コリン作用を有する化合物からなる薬剤は副作用が強
いので好ましくなく、また胃酸を中和するための薬剤は
持続性が乏しく、その改善が望まれていた。

従来のヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有している化合
物に対しては、この作用がより強く、それに伴ない胃酸
分泌抑制作用が増強し、持続性のある抗消化性潰瘍治療
薬の出現が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明はこのような目的を達成するべくなされたもので
あり。

一般式（１）を有するフリルメチルチオアセトアミド誘
導体およびその塩（式中、Ｒ１はアミノアルキル基もしくはアミノアルキ
レン基で置換されているチェニル基、アミノアルキル基
で置換されているフリル基、２−グアニジノ基、アミノ
アルキル基で置換されているチアゾリル基、アミノアル
キル基で置換されているオキサゾリル基、ピリジル基、
アミノアルキル基で置換されているピリジル基、アルキ
ル基で置換されているイミダゾリル基、またはジメチル
ピリミジル基を表わし、ｍはＯまたは１、ｎは２または
３、Ｘは酸素原子またはイオウ原子、ｐは０゜１または
２の整数をそれぞれ表わす。）がこの目的とする作用を
有するものであることならびにこの化合物（Ｉ）が。

一般式（ｎ）Ｒ１−（ＣＨ２）ｒｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＮＨ２（ＩＯ
（式中、Ｒ４，ｍ、Ｘ、ｎは前記と同義）を有する化合
物と一般式（Ｉ［Ｄ（式中、ｐは前記と同義）を有する化合物と反応させる
ことにより効率よく取得できることを見出してなされた
ものである。

化合物（Ｉ）のチェニル基と結合するアミノアルキル基
は炭素数１個のアルキル基に１個の鎖状又は環状のアミ
ノ基が結合したものであり１例えばモノアミノメチル基
、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、
ピペリジノメチル基、１−ピロリジニルメチル基。１−
ノや一ヒドロアゼピニルメチル基等である。アミノアル
キレン基は炭素数３のアルキレン基に１個の鎖状又は環
状のアミノ基が結合したものであり、例えば３−（１−
ピロリジニル）−１−７’ロイニル基、３−ピペリジノ
−１−プロペニル基、３−ジメチルアミノ−１−プロペ
ニル基、３〜ジエチルアミン−１−プロペニル基、３−
（１−パーヒドロアゼピニル）−１−プロペニル基等で
ある。チェニル基はこれらの基を１〜３個結合している
ものである。このチェニル基は２−チェニル基、３−チ
ェニル基のいずれであってもよい。

フリル基を結合するアミノアルキル基はチェニル基と同
様であり、このフリル基は２−フリル基、３−フリル基
のいずれであってもよい。

チアゾリル基と結合するアミノアルキル基の範囲はチェ
ニル基と結合するものと同様であり２−グアニジノ基と
結合したものであってもよい。チアゾリル基はこれらが
１または２個結合しているものである。このチアゾリル
基は２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾ
リル基のいずれであってもよい。

オキサゾリル基と結合するアミノアルキル基の範囲はチ
ェニル基と結合するものと同様である。

ピリジル基は２−ピリジル基、３−ピリジル基。

４−ピリジル基のいずれであってもよい。このピリジル
基は１〜４個のアミノアルキル基を結合したものであっ
てもよい。アミノアルキル基の範囲は前記のチェニル基
と結合するものと同様である。

アミノアルキル基を導入したピリジル基の例としては、
４−ピペリジノメチル−２−ピリジル基、４−ジメチル
アミノメチル−２−ピリジル基、４−ジエチルアミノメ
チル−２−ピリジル基、４−（１−ピロリジニルメチル
）２−ピリジル基、４−（１−／母−ヒトロアゼピニル
メチル）−２−ピリジル基、５−ピペリジノメチル−３
−ピリジル基、５−ジメチルアミノメチル−３−ピリジ
ル基。

５−ジエチルアミノメチル−３−ピリジル基、４−（１
−ピロリジニルメチル）−３−ピリジル基。

４−（１−／Ｊ−ヒドロアゼピニルメチル）−３−ピリ
ジル基、２−ピペリジノメチル−４−ピリジル基、２−
ジメチルアミンメチル−４−ピリジル基、２−ジエチル
アミノメチル−４，−ピリジル基、４−（１−ピロリジ
ニルメチル）−４−ピリジル基、４−（１−パーヒドロ
アゼピニルメチル）−４−ピリジル基等を挙けることが
できる。

イミダゾリル基は５−イミダゾリル基であり。

このイミダゾリル基は１−２のアルキル基を結合したも
のである。アルキル基はメチル基又はエチル基である。

このようなアルキル基を導入したイミダゾリル基の例と
しては、４−ノアルー５−イミダゾリル基、４−エチル
−５−イミダゾリル基などを挙げることができる。

ジメチルピリミジル基は２−ピリミジル基％４−ヒリミ
ジル基または５−ピリミジル基の２個所の炭素にメチル
基が導入されているものであり。

例えば、４・６−シメチルー２−ピリミジル基。

２．６−シメチルー４−ピリミジル基、２．４−ジメチ
ル−５−ピリミジル基などを含む。

このような化合物（１）は原料化合物（ＩＩ）と原料化
合物（［１０を反応させることにより合成することがで
きる。

原料化合物（ＩＩ）は特開昭５４−１１５３８５号公報
。

特開昭５６−１１９６８５号公報１％開昭５５−１０５
９１号公報、特開昭５７−９１９８０号公報、特開昭５
７−９１９８６号公報、特開昭５８−１７０７７９号公
報、特開昭４９−１０２６６８号公報、＊開閉５３−１
４７０６９号公報、Ｔｅｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ　。

マｏｔ、２４，４２２．ｐｐ２２８７−２２９０（１９
８３）などに開示されている方法によシ合成できる。

原料化合物（ｎ）と原料化合物（Ｉ［Ｄとの反応は無溶
媒の状態で行うこともできるが、一般には不活性有機溶
媒１例えばジクロロメタン、クロロホルム等ノハロクン
化炭化水１ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を
使用することが望ましい。反応温度、反応圧力は、使用
する原料化合物に応じて変化させればよく、通常は常圧
下Ｏ℃ないし還流温度の範囲で選ぶのが有利である。反
応は必要に応じて、縮合剤の共存下に行うことができ、
縮合剤としては、通常使用されるものの中から適宜選択
すればよい。縮合剤の例とシテハジシクロへキシルカル
デジイミド、１−エチル−３，３−（ジメチルアミノゾ
ロビル）カルボジイミド塩酸塩などがあげられる。

反応液から本発明の目的化合物を単離するには。

通常使用される手段、例えば液々抽出、イオン交換クロ
マトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィー、再結晶等の方法を単独又は組合わせて
使用すればよい。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて対応す
る酸付加塩に変えることができる。塩としては無機酸１
例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等
、有機酸、例えば酢酸、ｆロピオン酸、乳酸、クエン酸
、シュウ酸゛、マレイン酸等の酸の付加物をあげること
ができ、これらの塩はそれ自体公知の方法によって容易
に製造することができる。

〔作　用〕

本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物およびその塩は、
何れも優れたヒスタミンＨ２受容体拮抗作用にもとづく
胃酸分泌抑制作用を有しさらに胃粘膜保護作用も有して
いて、抗消化性かいよう剤として使用することができる
。これらの化合物は、経口投与以外に、静脈内、皮下ま
たは筋肉内に投与し得る。そのために、これらの化合物
は１種々の投与形態、たとえば錠剤、カプセル、液体ま
たは生薬等の形で使用することができる。

この化合物（１）は化合物（Ｉｎと化合物（１ｍ、を脱
水縮合させることによシ合成することができる。

〔実施例〕

実施例１２−（５−（ピペリジノメチル）フルフリルチオ）エチ
ルアミン６３０１に？　（２，４７７ｍｍｏｔ）と２−
（フルフリルチオ）酢酸４３０■（２，４７７ｍ　ｒｏ
ｏｔ）をジクロロメタン２０づに溶解して、氷冷した。

この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノゾロ
ビル）カルボジイミド塩酸塩４７０＃（２，４７７ｍ　
ｍｏｔ）　を加え、０℃で３０分間かきまぜた。更に室
温で一晩かきまぜた後１反応液に水２０ｎＬｌとジクロ
ロメタン２０１ｄを加えて、抽出を行ない、ジクロロメ
タン層を更に２回水洗した。無水硫酸マグネシウムを用
いて、乾燥した後、溶媒を留去した。その残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−［２−（５
−（ピイリジノメチル）フルフリルチオ）エチル）−２
−（フルフリルチオ）アセトアミド９１０ａｇ（９０チ
）を得た。

褐侃ｃＤｃｔ３．δ １．３６〜１．７６（６Ｈ，ｍ）　、２．３２〜２．４
６（４Ｈ，ｍ）、　２．６４（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６．５
０）、３．２１（２Ｈ，ｓ）　、３．３７（２Ｈ。

ｄｔ　、Ｊ＝６．５０．６．５０）　、３．４７（２Ｈ
，ｓ）　、３．７２（２Ｈ。

ｓ）３．７７（２Ｈ，ｓ）、６．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
３，０Ｈｚ）−６，１４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）
、６．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊｘ３．５０）、６．３０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３．５０．２．０Ｈｚ）、７．０３〜７
．１０（ＩＨ，ｍ）・７．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０
Ｈｚ）ＩＲ（ｃｒｒＬ−’、　　ν）　　１６５０（Ｃ
＝Ｏ）フィルムＭａａｓＣ２ｏＨ２８Ｎ２ｏ３ｓ２として計算値　４０
８．１５４２実測値　４０８．１５５７実施例２〜１５実施例１と同様にして下記の化合物を合成した。

（実施例２）ｍ＝１．ｎ＝２．　ｐ＝ＯＭＲＣＤＣｔ、　、δ ２．２５（６Ｈ，ｓ）、　２．６４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
．５０）−３，２０（２Ｈ。

＠）　、３．３５（２）Ｉ、ｄｔ、Ｊ＝６．５０．６．
５０）、３．４３（２Ｈ。

ｓ）、３．７２（２Ｈ，ａ）、３．７８（２Ｈ，ｓ）、
６．１３（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−３，５０）　、６．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．５０
）　、６．２２（ＩＨ，ｄ　。

Ｊ−３，５０）　、６．３０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−３，５
０，２，００）　、７．０５〜７．１５（ＩＨ，ｍ）　
、７．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｏ）ＩＲ（ｃｒｔ＊
−’　、　ｋ’　）　　１６６５（Ｃ＝Ｏ）フィルムＭ＆　■Ｃ、ｙＨ２４Ｎ２０　ｓＳ　２として計算値　
　３６ａ１２２７実測値　　３６８．１２１６（実施例３）ｍ＝１．ｎ＝２、ｐ＝１ＭＲｃＤｃｔ３．δ ２．２５（６Ｈ，ｓ）　、　２．６３〜２−７８（２Ｈ
，ｍ）　、３．３３（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝１４．５Ｈｚ　）　、３．４１　（２Ｈ，
ｓ　）　、　３．３０〜３．５１（２Ｈ。

ｍ）　、３．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）　、
３．７３（２Ｈ，ｓ）　。

４．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ　）　、４．３
２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１４，５Ｈｚ）、６．１２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝３．０）、６．１４（ＩＨ，ｄ、Ｊｘ３．０　
）　、　６．３９　（ＩＨ，ｄｃｉ、Ｊ＝＝３．５０．
２．０Ｈｚ）　、６．４８（ＩＨ，ｄ　。

Ｊ−３，５’Ｈｚ　）、７．４５（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝２
．０Ｈｚ）、１．７５〜１１４　（ＩＨ，ｍ）ＩＲ（ｃ
ｗｔ−’　　、　　ν）　　　１６６０（Ｃ＝０）フィ
ルム　　　　１０３０（Ｓ−０）ＭａｓｓＣ１７１０３０（Ｓ−０）として計算値　　３
８４．１１７８実測値　　３８４．１１８７（実施例４）すｍ＝１、ｎ　＝　０％　ｐ＝ＱＨＲｃＤｃｔ３　、δ １．８５〜２．０８（４Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６．５Ｈｚ）１２１（２Ｈ，ｓ）　、３．３９（
２Ｈ，ｄｔ、Ｊ−６，５，６，５Ｈｚ）３．５３〜３．
６５（４Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｓ）、３．９１（
２Ｈ。

ｓ）、６．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．２
９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．０゜１．５Ｈｚ）、６．４５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、６．８８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５）
、７．３４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）ＩＲ（ｃｍ−’＋　　ν
）　　　１６４０（Ｃ＝０）フィルム　　　　　１６７
５（Ｃ＝０）（実施例５）ｍ＝１．ｎ＝２．ｐ＝ＯＭＲＣＤＣ２３，δ １．７５〜１．８８（４Ｈ，ｍ）　、　２．５０〜２．
６１（４Ｈ，ｍ）２．６２（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６．５
Ｈｚ　）　、　３．２０（２Ｈ，ｓ）　、　３．２２（
２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６
．５．６．５Ｈｚ）。

３．７６（２Ｈ，ｓ）、３．８７（２Ｂ、　ｓ）　、６
．０９（ＩＨ，ｄｔ。

Ｊ　＝１５．５　、７．０Ｈｚ　）　、　６；２０（Ｉ
Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝３．０）　、　６．２９（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝３．０．２．０）、６．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
５．５）。

６．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝３．５Ｈｚ）、６．７８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）　、　６．９６〜７．０５
（ＩＨ，ｍ）　、　７．３４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０
）ＩＲ（ｃｒｎ−’、１／）　　１６５０（Ｃ＝０）フ
ィルムＭａｓｓ　Ｃ２１Ｈ２ＢＮ２０２Ｓｓとして計算値　４
３６．１３１２実測値　４３６．１２４０（実施例６）ｍ＝　１　＋　ｎ＝２　、　ｐ　＝ＯＭＲＣＤｃｔ３．δ １．３６〜１．７３（６Ｈ，ｍ）　、　２．３７〜２．
５４（４Ｈ，ｍ）　、　２．６３（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，
５Ｈｚ）、３．２１（２Ｈ，ｓ）、３．３８（２Ｈ。

ｄｔ、６．５．６．５Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ，ｆｉ）
、３．７７（２Ｈ，Ｓ）。

３．８９（２Ｈ，ｍ）、６．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．
５０）、６．３０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ冨３．５０．２．０
０）　、　６．７２（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝３．５０）。

６．７８（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝３．５０）　、　６．９
６〜７．０８　（ＩＨ，ｍ）　。

７．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．ｏｏ）ＩＲ（ｃｒｎ″″１．ν）　　　１６６０（Ｃ＝０）フ
ィルムＭａｓｓ　０２ＯＮ２８Ｎ２０２Ｓ３として計算値　４
２４．１３１３実測値　４２４．１３１０（実施例７）ｍ＝１　、　ｎ＝２　、　ｐ＝ＯＭＲＣＤｃｔ、　、δ １．４〜１．５　（２Ｈ）　、　１．５〜１．７（４Ｈ
）　、　２．４〜２．６（４Ｈ）。

２．６　ｇ（２１＝　ｔ　−Ｊ＝６．５Ｈｚ　）　−３
，２１（２Ｈ−ｍ　）　ｅ　３−４２（２Ｈ，＋１　、
　Ｊ＝６．５Ｈ富）Ｃ３，７７（２ＨＸ２．ｓ）３．８
３（２Ｈ，ｓ）、６．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝３．５１
１）、６．２９（ｉｎ。

ｄｄ　、　Ｊ＝２−Ｏａｎｄ　３．５Ｈｉ　）　、７．
０８　（ＩＨ）　、　７．１５〜７．２５（１１）　、
　７．３５　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝２．０Ｈｚ　）ＩＲ
（ＣＩｔｌ−’＋ν）　　　１６６０（Ｃ＝０）フィル
ムＭａｓｓ　Ｃ１ｑＨ２７Ｎ３０２Ｂ５として計算値　４
２５．１２６６実測値　４２５．１２７２（実施例８）ｍ＝１１ｎ＝２．ｐ＝ＯＭＲＣＤＣｌ２．δ ２．６５（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）　、　３
．２０（２Ｈ，ａ　）　、　３．４３（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ
＝６．５．６．５Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，＠）、３．
８６（２Ｈ，ｓ）、６．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ）、６．２７（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝３．ｓ、２．ｏＬ７．１９（ＩＨ，ｄｄｄ、
Ｊ＝７．５，４．．５ｏ。

１．０）、７．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．００）、７．
３６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　、　７．６７（
ＩＨ，ｔｄ　、　Ｊ＝７．５　、２．０Ｈｚ　）　、　
８．５５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．５０）Ｉ　Ｒ（ｔＭＩ−’　ｅν）　　　１６５０（Ｃ＝Ｏ）
フィルムＭａｓｓ　Ｃ，５Ｈ１８Ｎ２０２Ｓ２として計算値　３
２２．０８０９実測値　３２２．０８０８（実施例９）ｍ＝１　、　ｎ＝２　＊　ｐ＝ＯＭＲＣＤＣ２５１δ ２．２５　（６Ｈ，ａ）　、　２．６６　（２Ｈ，ｔ　
、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）　、　３．２０（２Ｈ，ｓ）　
、３．４２（２Ｈ，ｓ）、３．４４（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ、　６．５Ｈｚ）、　３．７７（２ＨＩ　ｍ
）　＃　３．８５（２Ｈｅ　ＩＬ６．２１　（ＩＨ＝　
ｄ　、Ｊ＝２．５Ｈｚ　）　−６，３０（Ｉ　Ｈ−ｄ　
ｄ　ｔ　に２．５Ｈｚ　、　３．５Ｈｚ）　、　７．１
５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．９Ｈｚ）　＊　７．２５（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｍ）、８
．４７（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝５．０Ｈｚ　）ＩＲ（ｃＷＩ＊ν）　　　１６６０（Ｃ＝Ｏ）フィルムＭａ　８　Ｂ　Ｃ１８Ｈ２ｓＮｓ　０２　Ｓ　２として
計算値　３７９．１３８９実測値　３７９．１３９１（実施例１０）ｍ＝１．ｎ＝２．ｐ＝ＯＭＲＣＤＣ２，、δ １．４〜１．５（２Ｈ，ｍ）　、　１．５〜１．６５（
４Ｈ，ｍ）、　２．３〜２．４５（４Ｈ，ｍ）　、　２
．６６（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）、　３．２
０（２Ｈ。

ｓ　）、　３．４４（２Ｈ，ｄｔ　、　Ｊ　＝６．５Ｈ
ｚ　、　６．５Ｈｚ　）、　３．４５（２）Ｌｓ　）　
ｅ　３．７７　（２Ｈ−ａ　）　−３，８４（２Ｈ、ｓ
　）　、６．２１　（Ｉ　Ｈ、ｄ　１Ｊ＝３．５Ｈｚ　
）　、　６．２９（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝３．５Ｈｚ　
、　２．５Ｈｚ　）　。

７．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３１（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝２．５Ｈｚ　）
、　８．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝５．０Ｈｚ）Ｉ　Ｒ（
ｍ−’　、ν）　　　１６６０（Ｃ＝０）フィルムＭａａｓ　Ｃ２１Ｈ２？Ｎ３０２Ｓ２として計算値　４
１９．１７０１実測値　４１９．１７１１（実施例１１）ｍ＝ｏ　、　ｎ＝３　、　ｐ＝ＯＭＲｃＤｃｔ３．δ １．９６　（２Ｈ、ｔ　ｔ　＝　Ｊ＝＝６．５Ｈｚ　＊
　６．５Ｈｚ　）　＋　３．２４　（２Ｈ、ｌ　）Ｃ３
，３８（２Ｈ，ｓ　）　、　３．３９　（２Ｈ，ｔ　、
　ｄ　、　Ｊ＝６．５）Ｉｚ　、　６．５Ｈｚ）。

３．７５（２Ｈ，＊）、４．３９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．
５Ｈｚ）、６．１９（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝１．５Ｈｚ　
）　、　６．２８（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ　＝１．５Ｈｚ
　）　。

６．７５　（ＩＨ，ｓ　）　、　６．８９（ＩＨ，ｄ　
、　、Ｌ＝６．０Ｈｚ　）、　７．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
　＝１．５Ｈｚ）、８．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）ＩＲ（ｙｎ−’、ν）　　１６６０（Ｃ＝Ｏ）フィ
ルムＭａｓｓ　Ｃ，８Ｈ２５Ｎ３０３Ｓとして計算値　　３
６３．１６１６実測値　　３６３．１６００（実施例１２）ｍ＝０　、、Ｈ＝３　ｓ　ｐ＝ＯＭＲＣＤＣ２，、δ １．４〜１．５（２Ｈ，ｍ）、　１．５〜１．６５（４
Ｈ，ｍ）、　１．！ｊ−２，０５（４Ｈ，ｍ）　、　１
．９６（２Ｈ，ｔｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　、　６．５
Ｈｚ　）　。

２．３〜２．４５（４Ｈ，ｍ）　、　３．２４（２Ｈ，
ａ　）　、　３．３９（２Ｈ。

ｔ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６．５Ｈｚ）、３．４１（２
Ｈ，ｇ）、３．７５（２Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．１９（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝３
．０Ｈｚ）、６．２８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ。

２．０Ｈｚ　）　、　６．７８（ＩＨ，ｓ　）　、　６
．８９（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　）。

７．３３　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝２．０Ｈｚ　）　、　
８．０７　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　＝５．５Ｈｚ）ＩＲ（
ｚ−’、　ｙ　）　　　１６６０　（Ｃ＝Ｏ）フィルムＭａａｓ　Ｃ２１Ｈ２９Ｎ、０３Ｓとして計算値　　４
０３．１９２９実測値　　４０３．１９１５（実施例１３）ｍ＝０　、　ｎ＝＝３　、　ｐ＝ＯＭＲＣＤＣ１，、δ １．９３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．４１（３
ＨＸ２．ｓ）、３．１７（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６゜５Ｈ
ｚ　）　、　３．２２（２Ｈ，ｓ　）　、　３．３５（
２Ｈ。

ｑ、Ｊ　＝６．５Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ａ）、６．
２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ　）　、　６．３０（ＩＨ
，ａｄ　、　Ｊ＝２ａｎｄ　３Ｈｚ　）　、　６．７０
（ＩＨ。

ａ）、６．８〜７．０（ＩＨ）、７．３５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ）Ｉ　Ｒ（ｃｒＲ−’　、ν）　　　１６５
０（Ｃ＝０）フィルムＭａ　８　！Ｉ　Ｃ、ｂＨ２１Ｎ３０２　Ｓ　２として
計算値　　３５１．１０７６実測イ直　　３５１．１０７６（実施例１４）ｍ＝１　、　ｎ＝２　、　ｐ＝ＯＭＲＣＤＣｔ、　、δ ２．２’３（３Ｈ，ａ　）、　２．６１（２Ｈ，ｔ　、
Ｊ　＝６．５Ｈｚ　）　、　３．２２（２Ｈ，ｓ　）　
、　３．４３（２Ｈ，ｄ、　ＩＪ−６，５Ｉ（ｚ　）３
．７３（２Ｈ，ｓ　）。

３．７８（２Ｈ，ｓ　）　、６．２０（ＩＨ，ｄ　、　
Ｊ　＝３．５Ｈｚ　）　、　６．２８（ＩＨ，ｄｄＪ　
＝３．５．２０Ｈｚ）、７．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．
０Ｈｚ）。

７．５５（Ｈ，ｂｒｓ　）ＩＲ（ｔＹＩＭ−’、ｙ）　　１６５０（Ｃ＝０）フィ
ルムＭａ　ｓ　ｇ　Ｃｔ　４　Ｈ４ｙＮｓ　０２　Ｓ　２と
して計算値　　３２５．０９１８実測値　　３２５．０９０５（実施例１５）ｍ＝１　＋　ｎ＝２　、ｐ＝ＱＭＲＣＤＣｔ、　、δ １．４〜１．５（２Ｈ，ｍ）　、　１．５５〜１．６５
（４Ｈ，ｍ）　、　２．４〜２．５（４Ｈ，ｍ）、２．
６７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５）（ｚ）、３．２２（２Ｈ
。

ｓ）、３．４４（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、５．５
Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ，ｓ　）、　３．６４（２，Ｈ
，ｔｒ　）、　３．７８（２Ｈ，ｓ　）　、　６．２１
（ＩＴ（、ｄ　、　Ｊ　＝３Ｈｚ　）　、　６．２９　
（１■、　ｄａ　、　Ｊ＝３．０Ｈｚ　ｍ２０Ｈｚ）、
７．１８（ＩＨ，ｂｒｓ　）、７．３６（ｌＨ，ｄ、Ｊ
　ｍ２０Ｈｚ　）　、　７．５４（ＩＨ，ｓ　）ＩＲ（
ｃｍ−’、　Ｗ　）　　　１６６０（Ｃ＝Ｏ）フィルムＭａｓ＠Ｃ４ｑＨ２７Ｎ３０ｓｓ２として計算値　　４
０９．１４９３実測値　　４０９．１４８２（原料合成例）実施例１，２．３の原料化合物（ＩＩ）、ｍ＝　１　、
　ｎ＝２　、Ｘ＝８　）のアミン化合物はペルギー国特
許第８５７３８８号（特開昭５４−１１５３８５号公報
）に記載の方法で製造した。

実施例４，５の原料化合物（ＩＩ）、（Ｒ１＝ｍ＝　１
　ｅ　ｎ　＝　２　＃　Ｘ＝　８　）のアミン化合物は
下記の式に従い製造した。

メテプづａ又にノｒ不すＢＬ７−ノｍ＝　１　、　ｎ＝２　、　Ｘ＝８　）のアミン化合物
は特開昭５５−１０５９１号公報の製造側中のジメチル
アミンの代ｍ＝１　、　ｎ＝２１　Ｘ＝８　）のアミン
化合物は特開昭５７−９１９８０号公報の参考例、実施
例に従い製造した。

ｎ＝２　、　Ｘ＝Ｓ）のアミン化合物は下記の式に従い
製造した。

ｍ＝　１　、　ｎ＝２　ｇ　Ｘ＝８　）のアミン化合物
は、特開昭５７−９１９８６号公報に従い製造した。

ｍ＝１　、　ｎ：２　、　Ｘ＝８　）のアミン化合物は
特開昭５７−９１９８６号公報のジメチルアミンをピペ
リジンにｍ＝ｏ　、　ｎ＝３　、Ｘ＝Ｏ）のアミン化合
物は特開昭５８−１７０７７９号公報の実施例に従い製
造した。

ｍ＝Ｏ、ｎ＝３　、　Ｘ＝０　）のアミン化合物は特開
昭５８−１７０７７９号公報の実施例１においてジメチ
ルアミンの代わシにピペリジンを用いることによシ製ｎ
＝３．Ｘ＝８）のアミン化合物は下記式に従い製造した
。

ｎ＝２．Ｘ＝８）のアミン化合物は特開昭４９−１０２
６６８号公報実施例１に従い製造した。

ｍ＝１　、　ｎ＝２　、　Ｘ＝８）のアミン化合物は次
の式に２−（フルフリルチオ）酢酸合成メチル２−（フルフリルチオ）アセテート１０Ｉをメタ
ノール５９ａｇに溶かした溶液に８５チ水酸化カリウム
４．２５９を水１５１に溶解した溶液を滴下して加え、
室温で２時間攪拌した。その後２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ
５とし、水及びメタノールを、減圧下で留去した。残渣
に酢酸エチル１００ｄ及び水ＩＱＱａｔＡ’を加えて抽
出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して頭書の化合物を得た。収ｔ９．２９ＮＭＲ３，２２（２Ｈ，ｓ　）　、　３．８９　（２Ｈ
、ｓ　）　。

ＣＤＣｌ３．δ　　６．２８　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝３
．０Ｈｚ　）　、　６．３２（ＩＨ＋ｄｄ、Ｊ＝３．０
Ｈｚ＋２．０Ｈｚ）。

７．３９　（ＩＨ、ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ　）同様にし
て次の化合物を合成した。

ＮＭＲ３，５８（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．７
２ＣＤＣｔ５１δ　　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝１４Ｈｚ　
）　、　４．２０（ＩＨ，ｄ　。

Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．３１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
。

６．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．４２（Ｉ
Ｈ。

ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３．０Ｈｚ）、７．４０（ＩＨ
。

ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８５（ＩＨ，ｂｒｓ）ＮＭ
Ｒ３，３３（２Ｈ，ｓ）、４．７５（２Ｈ，ｓ）。

ＣＤ、ＯＤ　、δ　６．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ）、６．５６（ＩＨｌｄｄ、Ｊ＝３．０＋２．０Ｈｚ
）、７．５５（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝２．０Ｈｚ）〔ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用試験〕ハートレイ系モ
ルモッ）（ｍ：３００〜３５０ｇ）を頭部打撲し放血し
、心臓を摘出した。混合ガス（０２９５％；ＣＯ□５チ
）を通気したクレプス・ヘンゼレイト液内で右心房を剥
離し、３２℃に保ったクレプス・ヘンゼライト液を満し
たマグヌス管内（３０Ｉｎｌ）に懸垂し、マグヌス管内
に混合ガスを通気し、静止張力を１９とした。心房の収
縮はフォース・ディスプレイスメント・トランスデユー
サ−によシ記録し、心拍計を連動させて心拍数を測定し
た。

ヒスタミン（二塩酸塩の形で用いる。以下同じ）を添加
量の対数値が１７２の等間隔となる用量で心拍数増加の
最大反応が得られるまで、ｌＸｌ０”−８Ｍ〜３Ｘ１０
−５Ｍ濃度を累積的にマグヌス管内に加え、ヒスタミン
の用量作用曲線を得た。マグヌス管内を数回洗浄した後
、試験化合物（ＩＸＩＯ。

ｌＸｌ０−’Ｍ）をマグヌス管内に加え１０分後に試験
化合物の存在下におけるヒスタミンの用量作用曲線を得
°た。

最初のヒスタミン用量作用曲線と試験化合物の存在下で
のヒスタミンの用量作用曲線から、Ｊ、Ｍ。

Ｖａｎ　Ｒｏｓｇｕｍの方法（Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ　、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ　。

Ｔｈｅｒ、、　１４３−２９９．１９６３　）によって
各化合物のｐＡ２値を求めた。

その結果を示す。

試験化合物　　　　　ｐＡ２実施例６６．５実施例１２　　　　　７．０比較のためにシメチジンを用い、上記と同じ手順により
てそのｐＡ２を測定したがその価は６．５であった。

〔胃粘膜保護作用試験〕

２４時間絶食した雄トンリュー系うン）　（１５０，９
−２５０，９）を使用した。実験は被験薬（１０Ｉｌ＋
１７／）１１．Ｐ、Ｏ，）投与３０分後に壊死物質（０
，４Ｎ−ＨＣ／。

＋５０４　ＥｔｏＨ）　５ｄ／″ｋｌ！経口投与した。

壊死物質投与１時間後に胃を摘出しホルマリンで固定し
発生した潰瘍の面積を測定し対照群と比較して抑制率を
求めた。実施例の化合物の抑制率を下に示す。

実施例屋　　　　　抑制率＠）〔発明の効果〕本発明品は強いヒスタミン受容体拮抗作用及び強い青酸
分泌抑制作用を示す。そして、さらに胃粘膜保謙作用を
有しているところから胃または十二指腸潰瘍治療用とし
てすぐれた薬剤になシうるものである。この本発明の方
法は収率よく合成することができ、しかも大量生産する
ことができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）を有するフリルメチルチオアセト
アミド誘導体およびその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＿１はアミノアルキル基もしくはアミノアルキ
レン基で置換されているチエニル基、アミノアルキル基
で置換されているフリル基、２−グアニジノ基、アミノ
アルキル基で置換されているチアゾリル基、アミノアル
キル基で置換されているオキサゾリル基、ピリジル基、
アミノアルキル基で置換されているピリジル基、アルキ
ル基で置換されているイミダゾリル基、またはジメチル
ピリミジル基を表わし、ｍは０または１、ｎは２または
３、Ｘは酸素原子またはイオウ原子、ｐは０、１または
２の整数をそれぞれ表わす。
（２）一般式（II）Ｒ＿１−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨ
＿２（II）（式中、Ｒ＿１はアミノアルキル基もしくは
アミノアルキレン基で置換されているチエニル基、アミ
ノアルキル基で置換されているフリル基、２−グアニジ
ノ基、アミノアルキル基で置換されているチアゾリル基
、アミノアルキル基で置換されているオキサゾリル基、
ピリジル基、アミノアルキル基で置換されているピリジ
ル基、アルキル基で置換されているイミダゾリル基、ま
たはジメチルピリミジル基を表わし、ｍは０または１、
ｎは２または３そしてＸは酸素原子またはイオウ原子を
それぞれ表わす。）を有する化合物と一般式（III）▲
数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、ｐは０、１または２の整数を表わす。）を有す
る化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（
I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１、ｍ、Ｘ、ｎおよびｐはいずれも上記と
同じ意味を表わす。）を有するフリルメチルチオアセト
アミド誘導体の製造法