JPS62158245A - 眼選択性β−遮断薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は構造式Ｉ ■ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’ｌ　、　Ｒ４およびｎは前で定
義した通りである）で表わされる化合物またはその眼科
的に許容し得る塩に関する。

また眼内圧の上昇およびそれに伴う疾患症状例えば緑内
障の、構造式Ｉで表わされる化合物の局所的眼投与によ
る治療方法に関する。

本発明はまた構造式Ｉで表わされる化合物の眼処方およ
びかかる化合物の製造方法に関する。

緑内障は正常な機能に対してあまりにも高い眼圧の上昇
に伴う眼疾病であり、その結果として視力機能の不可逆
喪失が生じてしまう。緑内障は治療されない場合には、
ついには失明する。眼高血圧症、即ち、視神経頭損傷ま
たは固有の緑内障性視野欠損は今では多くの眼科医に緑
内障の最も初期の段階を示すと考えられている。

緑内障を治療す、るために以前に使用されていた薬剤の
多くは充分に満足できるものではなかった。

実際にピロカルピンやフィゾスチグミンが紹介されて以
来、緑内障の治療にはほとんど進歩がみられなかった。

しかし最近になって２，３のβ−アドレナリン作動遮断
薬が眼内圧の低下にを効であることを臨床医が気が付い
た。これらの薬剤の多くは眼内圧の低下に有効ではある
が、一方ではまた他の特性例えば眼の長期にわたる使用
に許容し得ない局所麻酔作用を有する。

（Ｓ）　　−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−［：（
４−モルフォリノ−１，２，５−チアジアゾル−３−イ
ル）オキシフ−２−プロパツールβ−アドレナ９フ作動
遮断薬が眼内圧を低下し、ピロカルビンに伴う多くの望
ましくない副作用が全くなく、さらに多くの他のβ−ア
ドレナリン作動遮断薬より利点があり、例えば局所麻酔
作用が全くなく、長期間作用し、最小耐容性を示すこと
を見い出した。

しかしながら公知のβ−アドレナリン作動遮断薬がかな
り著しい眼選択性を示しさらに眼投与に標準的に必要と
される低服用量にもかかわらず限外組織、特に肺動脈お
よび心臓血管系に、肺動脈や心臓血管病の患者に投与す
べきでないような程度までβ−遮断特性が現われること
は知られていなかった。

そこで本発明では、限外β−遮断作用としての傾向がほ
とんどあるいは全くなく著しい眼選択β−遮断特性を有
する化合物、それらの化合物の眼処方、それらの化合物
および眼処方での眼内圧上昇の治療方法およびそれらの
化合物の製造方法を提供する。

本発明の１実施態様は構造式Ｉ ■ （式中 Ｒ’　は、直鎖または分枝鎖のＣＩ〜５アルキル、特に
イソプロピルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ２は、直鎮ま
たは分枝鎖のＣ１〜３アルキル、特にメチルであり、 Ｒ３は、１）水素、 ２）直鎖または分枝鎖のＣ１〜３アルキル、３）直鎖ま
たは分枝鎖の０１〜３アルコキシ、 ４）フルオロ、クロロ、フロモマタはヨードのようなハ
ロ特にフルオロまたは クロロ 又は ５）シアノであり、 Ｒ４は、水素または０１〜３アルキルであり、ｎは、１
〜５であり、直鎖または分枝鎖アルキレン、特に−（Ｃ
Ｈ２）　２−を形成する。）で表わされる新規な化合物
またはその眼科的に許容し得る塩である。

眼内圧上昇の治療にはＲ１がｔ−ブチ″ルまたはイソプ
ロピルであり、Ｒ３が水素であることが好適である。さ
らにｎが２であることが好適である。

本発明の化合物の眼科的に許容し得る塩には塩酸のよう
な無機酸から調製される塩およびマレイン酸、クエン酸
、パモイックアシッド、ピルビン酸、フマル酸、シュウ
酸、酒石酸などの有機酸から生成される塩を包含する。

本発明の新規な化合物は全て、ヒドロキシ基を担持する
２−炭素が不斉で不斉中心に関して（Ｒ）および（Ｓ）
　　−鏡像異性体を生じるプロパン−２−オール−３−
アミン類である。

鏡像異性体あるいはラセミ混合物のような（Ｓ）−およ
び（Ｒ）　−鏡像異性体の混合物は、眼内圧上昇の治療
に有用であり、各々が本発明の一要素である。

Ｒ４が水素以外、即ちＣ２〜、アルキルである場合には
、第２の不斉炭素が導入され、さらにまた（Ｓ）　　−
および（Ｒ）　−鏡像異性体形を有し、ヒドロキシル基
とＲ４基はトレオまたはエリスロになることができる。

マタ置換基Ｒ１、Ｒ２，Ｒ’および＝（Ｃ，、Ｒ２−）
−は、それ自体異性であることができる。本発明は、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３および（ＣｎＨ２ｎ）−による可能な異
性体のすべておよびそれらの異性体の２種以上を包含す
る可能な混合物のすべてを包含する。

本発明の第２実施態様は上述の新規な化合物の新規な製
造方法である。■方法は次の反応機構によって示される
。

オキサゾリジン環は、希鉱酸、特に約０．１ＮＨＣ１ｌ
！、任意により酢酸ナトリウムなどのような緩衝剤の存
在下、約５〜３０℃、好ましくは室温で約３〜１０時間
処理することによって開環する。

遊離塩基を分離した後、所望により、エーテルのような
不活性有機溶媒に溶解し、不活性有機溶媒中の酸溶液を
添加し、沈殿した塩を収集することによって酸付加塩に
転化することができる。

Ｒ４が低級アルキルである化合物の製造に特に有用な別
の方法は、次の通り示される。

ｌＪ フェノールおよび１−ブロモアルキル−オキシランを１
．２−ジメトキシエタン、ジグリム、ＴＨＦなどのよう
なエーテル性溶媒中で一緒に４８〜９６時間、好ましく
は約７２時間攪拌する。次に得られたフェノキシメチル
オキシランを水中式Ｒ’Ｎ）１２のアミンで約８０〜ｌ
００ｔ、好ましくは還流温度で約３〜７時間処理する。

さらに別の方法はＲ４が低級アルキルであり、（Ｓ）　
（Ｓ）　　−ジアステレオマーが望まれる化合物の製造
に特に有用である。方法は次の通り示される。

Ｒ’　　　　　　　Ｋ’ 第一段階はＤＭＳｏ中フェノールと水素化ナトリウムを
約５０〜７０℃に加温した後、メシルオキ／メチルオキ
サゾリジン−２−オンを添加し、５０〜７０℃で約２〜
５時間熟成することによって行なわれる。

次に分離したフェノキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ンを水酸化ナトリウムまたはカリウムのような低級アル
カノール／苛性水溶液（ｌｏｗｅｒａｌｋａｎｏｌｉｃ
／ａｑｕｅｏｕｓ　ｃａｕｓｔｉｃ）巾約８０〜１００
℃で約１８〜３６時間加熱する。

本発明の第３実施態様は、式■で表わされる化合物また
はその眼科的に許容し得る塩の有効な眼内圧低下量を治
療を必要としている患者に局所的眼投与することにより
眼内圧上昇の治療方法である。

単位服用量は目に対して活性化合物約０．００１〜５．
０ｍｇ１好ましくは約０．００５〜２．０ｍｇ、特に約
０．０５〜１、Ｏｍｇを包含する。多数回単位服用量は
、正圧あるいは正圧に近い眼状態を得、維持するのに必
要とされるように投与される。

構造■で表わされる化合物のいくつかは、米国特許第３
．８７２．１４７号および英国特許第１，２６０．８４
８号に一般的に開示されている。特別に知られるあらゆ
るヒドロキシアルキルフェニル−β−遮断剤は主として
対応するエーテルの合成における中間体として知られて
いる。また心臓血管および肺動脈β−受容体に弱いβ−
遮断特性を有することも知られている。しかしながら本
発明でオルト位にあるヒドロキシアルキルフェニル−β
−遮断剤ではＲ２がいわゆるβ−遮断剤側鎖にパラ位で
ありさらに低級アルキル特にメチルである場合には驚く
べきことに化合物は眼効果を生じるのに、即ち限外組織
には影響が最小でありながら眼内圧の上昇を低下させる
のに著しく選択性があることを発見した。

他方、Ｒ２が水素である場合には、化合物は、本質的に
不活性あるいは眼内圧を低下させるのに穏当な服用量レ
ベルで活性でない。

上記で検討した相対活性は表■に明らかに示される。化
合物２．４および６は、パラ位に一〇１（、基（Ｒ２）
を有し、薬剤の０．１％および０．５％溶液の局所適用
後α−キモ）　ＩＪプシン化ウサギモデルで眼内圧の優
れた低下を示す。

他方バラアルキル基のない化合物１および３は木質的に
効果がなく化合物５はα−キモ）　ＩＪプシン化ウサギ
で眼内圧の低下にわずかだけ有効である。

α−キモ）　ＩＪプシン化ウサギモデルテスト操作ウサ
ギを静脈ケトアミン（１８〜２５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔す
る。右目を突出させ滅菌食塩水（０，９％Ｎａα）２０
０μｌに溶解したα−キモトリプシン（５０ＵＡＥ、フ
ァーマコペー　フランカイズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｅ
　ｆｒａｎｃａｉｓｅ）　）をＳ−曲線３０ゲージ針を
用いて眼後水房に瞳孔より注入する。注入の間針の先端
を眼後水房に通して酵素を分配する。

針を取り除いた後、目を抗生物質（トリアンチバイオチ
ック（Ｔｒｉａｎｔｉｂｉｏｔｉｑｕｅ）　（Ｒ）　、
Ｍ、　Ｓ、　Ｄ。

−チブレット（Ｃｈｉｂｒｅｔ）またはクロラムフエニ
コーノペＭ、Ｓ、、Ｄ、−チブレット）の１または２滴
で処理する。その後炎症の重い目を示しているウサギは
処分する。約４週間抜効果を表わした動物のＩＯＰを調
べ、３０　ｍｍ　ｔ（ｇ以上の上昇圧のある動物は酵素
の注入後生なくとも１ケ月使用する。

注入したウサギのグループ平均１０Ｐは４０ｍｍＨＧ以
上即ち正常な未処理のウサギの目で観察される値より約
２０　ｍｍ　１ｇ以上である。

結果は平均上標準偏差としてｍｍ　Ｈｇで表わされ、試
験物質または賦形剤の投与の直前に測定した試験レベル
（ｔｏ）からのＩＯＰの変化である。データの有効性は
、ダンネットの“ｔ”試験を用いてｔ。

値との差として定量する。

結果は表白ご記載される通りである。

本発明の第４実施態様は、活性成分として新規な化合物
の１種を包含し、ている新規な眼処方である。本発明の
眼組成物は液剤、懸濁液剤、軟膏、ゲルまたは固体イン
サートの形態であることができ、薬物を約０．０１〜５
重量％、特に約０．５〜２重量％含有する。例えば約ｌ
Ｏ％のような高濃度あるいは低濃度を使用することがで
きる。

化合物を含有する医薬製剤は無毒性の医薬有機担体とあ
るいは無毒性の医薬無機担体と都合良く混和することが
できる。医薬的に許容し得る担体の代表例は、水、水の
混合物、低級アルカノールまたはアルカノール、植物油
、ポリアルキレングリコール、石油基本ゼリー（ｐｅｔ
ｒｏｌｅｕｒｎ　ｂａｓｅｄｊｅｌｌｙ）　、エチルセ
ルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピ
ルのような水混和溶媒および他の都合良く使用される許
容し得る担体である。医薬製剤はまた乳化剤、保存剤、
湿潤剤、体質剤など、具体例として、ポリエチレングリ
コール、２００．３００．４００．６００．カルボワッ
クス１，０００　、１，５００．４，０００．６，００
０、−１０．０００、抗菌成分例えば第４級アンモニウ
ム化合物、冷却滅菌特性を有することが知られ、使用に
　　　　′無害であるフェニル水銀塩、チメロサル、メ
チルオヨヒフロビルパラベン、ペンジルアルコーノ？、
フェニルエタノール、緩衝成分、例えば塩化ナトリウム
、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウ・ム、グルコン酸塩
緩衝剤、および他の通例の成分例えばソルビクンモノラ
ウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチル
ナトリウムスルホサクシネート、モノチオグリセロール
、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸などを含
有することができる。さらに通例のリン酸塩緩衝賦形剤
系、等張ホウ酸賦形剤、等張塩化す）　ＩＪウム賦形剤
、等張ホウ酸す）　ＩＪウム賦形剤などを包含する適当
な眼賦形剤を本目的の担体媒質として使用することもで
きる。医薬製剤はまた固体インサートの形態であること
ができる。具体的には薬物に対する担体として固体の水
溶性重合体を使用することができる。インサートを生成
するために使用される重合体は、あらゆる水溶性無毒性
重合体例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロー
ス）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
ようなセルロース誘導体、ホリアクリル酸塩、エチルア
クリレート、ポリアクリルアミドのようなアクリル酸塩
、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、
カラヤ、カラゲーン（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）寒天、アラビ
アゴムのような天然生成物、酢酸デンプン、ヒドロキシ
エチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプン
のようなデンプン誘導体、並びにポリビニルアルコール
、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、
ポリエチレンオキシド、中和カルボポル、キサンタンゴ
ムおよび該ポリマーの混合物のような他の合成誘導体で
あることができる。

実施例１ スダン（Ｓｕｄａｎ）　　Ｉ［Ｉ指示薬のいくらかの結
晶を含有するＣＨ３０８４２０ｍβ中２−アリル−４−
メチルフェノール８．３４ｇ（０，０５モル）の溶液を
一７８℃に冷却した。オゾン化反応が完了したことをス
ダン■指示薬の色の変化が示すまでこの溶液にオゾンを
通過させた。固体の水素化ホウ素ナトリウム（６，４ｇ
）を冷却溶液に少量ずつ添加した。この添加が完了した
時その溶液を一晩室温に暖めておいた。その溶液を５　
ＮＨＣβを添加することによって酸にした後真空中で濃
縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ＮａＨＣ
Ｏ３飽和溶液および食塩水で洗浄した。その溶液を乾燥
、濾過、蒸発させて２−（２−ヒドロキシ−５−メチル
フェニル）エタノール７．３ｇ（９６％）ヲｆｌり。

段階Ｂ　　（Ｓ）−２−［５−メチル−２−（２−乾燥
ＤＭＦ３０ｍｊｉ！中２−（２−ヒドロキシ−５−メチ
ルフェニル）エタノール７、３　ｇ　（０，０４８モル
）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１．
９１ｇ（０，０４８モル）を添加した。

その混合液を水素の放出が終わるまで室温で攪拌し、溶
液を６０℃で３０分間加熱して反応を完了させた。溶液
を室温に冷却し、この溶液に（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブ
チル−５−ヒドロキシメチル−２−フェニルオキサゾリ
ジン１１．２９ｇ（０，０４８モル）とｐ−）シルクロ
リド９．１５ｇ（０，０４８モル）と反応させて調製し
た３−（１，１−ジメチルエチル）−２−フェニル−５
−（）ルエンスルホニルオキシメチル）オキサゾリジン
１８．２９ｇを添加した。溶液を１２０℃で一晩加熱し
た。

冷却溶液を水６００ｍＪに注ぎ、この混合液を酢酸エチ
ル１５０ｍ１ずつで４回抽出した。合わせた酢酸エチル
抽出液を水、水酸化ナトリウム希釈液、水および食塩で
洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮して粗生成物１６．１　ｇを生成した。

段階Ｂからの生成物２．５　ｇ　（０，００６８モル）
とＩＮＨＣｊ７３０　ｍｌｌの混合液を蒸気浴上で１５
分間加熱した。冷却溶液をエーテル（３×１００ｍＩｌ
）で抽出した。水相を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性に
し、この混合液をクロロホルム（３×１００ｍｊ２）で
抽出した。合わせたクロロホルム抽出液を乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）　Ｌ、濾過し、溶媒を蒸発させて遊離塩基とし
て粗生成物１．１ｇを得た。カラムを展開させるために
アンモニアガスで飽和したクロロホルム中５％メタノー
ルを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
処理してこの物質を精製した。溶媒を蒸発させてクロマ
トグラフィ的に均質な遊離塩基生成物０．７９　ｇを生
成した。マレイン酸塩を調製して酢酸エチルで再結晶し
た。ｍ、１１．７１〜７３℃、〔Ｃ１５８９＝−１８，
０゜（Ｃ１０，７２３、Ｃ）１３０８　） 分析　Ｃ１５Ｈ２ＪＯ＋　　・Ｃ４１ｔ、０４に対する
計算値：Ｃ，６０，４３、Ｈ，７，８６、 Ｎ、３．５３ 測定値：Ｃ，６０，１６、Ｈ，８，０１、Ｎ、３．４８ 対応する（Ｒ）−鏡像異性体を同様に製造し、ｍ、ｐ、
７２〜７５℃、〔α）　　　＝＋１７．６゜（Ｃ１０，
７２３、ＣＨ３叶）を有した。

次の反応機構に示される反応物を使用した以外は実質的
に実施例１で記載した操作を使用して表Ｈに記載した化
合物を製造する。

表■ 立体化学　　１？’　　　　Ｒ２Ｒ”　　　（Ｃｎ）１
．、）０）１（Ｓ）−−Ｃ８（ＣＬ）２　−ＣＨ，Ｉｔ
　　　−（ＣＨ２）２０Ｈ（Ｓ）　　Ｃ（ＣＨ３）　３
−Ｃ２Ｈ５Ｆ　　　（ＣＨ２）　２０Ｈ（Ｓ）　−ＣＨ
（ＣＨ３）　２　　Ｃ）＋３　　−ＣＨ３（ＣＨ２）　
２０Ｈ（Ｓ）　−−ＣＨ（ＣＨ３）　２　−ＣＬ　　　
　Ｈ（ＣＨ２）　３叶（Ｓ）　　　Ｃ（Ｃ１（３）３　
　　ＣＨ３Ｈ−（ＣＨ２）３０１１Ｈ （Ｓ）−−Ｃ（ＣＨ３）３−ＣＨ３Ｈ−（：Ｈ２ＣＨ−
Ｃｌｌ。

ＣＨ３ （Ｓ）−−Ｃ（ＣＨ３）３　−ＣＨ，Ｈ−Ｃ）Ｉ２−Ｃ
−ＯＨＣＨ３ （Ｓ）−−ＣＩ（（Ｃ）１３）２　−ＣＩ（（ＣＬ）２
１（−（Ｃ８゜）２０Ｈ（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）２　
−ＣＨ３−０ＣＨ３−（ＣＨ２）２０Ｈ実施例２ ２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルフェノール
５．０４　ｇ　（０，０３３モル）、水１３５ｍＩｉ中
水酸化ナトリウム１．３３ｇ　（０，０３’３モル）と
１．２−ジメトキシエタン２５ｍｊ２中エリスロー（１
〜ブロモエチル）オキシラン５．　ＯＯｇ（０，０３３
ミ！Ｊモル）の混合液を室温で約７２時間攪拌した。混
合液をエーテル５Ｘ１００ｍｌで抽出した。抽出液を水
酸化ナトリウム希釈溶液、希釈食塩水および飽和食塩水
で洗浄し、Ｍｇｓ［］、で乾燥し、真空中で濃縮して２
−メチル−３−〔２−（２〜ヒドロキシエチルンフェノ
キシメチル〕オキシラン４．２５ｇ（５８％）を得た。

１−メチルエチルアミンと水（１３０＋＋＋１）の１＝
１（Ｖ／Ｖ）混合液をオキシランに添加し、混合液を還
流で５時間加熱し、真空中で濃縮乾固した。

残渣をエーテルに溶解し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮乾
固して油２．９０　ｇを得た。その油をアンモニアガス
で飽和したＣＨＣβ３中３％ＣＨ，ＤＨで溶離すること
によるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィ
処理して生成物０．５　ｇを得た。オキサレート塩に転
化してｍ、ｐ、１３８〜１４０℃を有する物質を得た。

（イソプロパツール溶媒化合物０．５）。

上記の方法でトレオー（１−ブロモエチル）オキシラン
を用いてトレオー２−（２−ヒドロキシ−３−（（１−
メチルエチル）アミン）ブトキシ−５−メチル−ベンゼ
ンエタノールを製造し、無定形（アモルファス）発砲体
としてヒドロクロリド塩、半水和物として単離した。

Ｃ＋６Ｈ２ＪＯｓ　　・ＩＣβ・０，５Ｈ，［］に対す
る計算値Ｃ，５８，７９；　　Ｈ，８，９４； Ｎ、４．２９％ 測定値　Ｃ，５８，９４；　　Ｈ，９，７３；Ｎ、４．
３９％ 次の反応機構で示される出発物質および試薬を用いる以
外は実質的に実施例２に記載される通りの操作を使用し
て表■に記載される生成物および中間体を製造する。

表■ Ｒ’　　　　Ｒ’　　　Ｒ３Ｒ’　　　（Ｃ，Ｌ、、）
叶−［’Ｈ（ＣＨ３）２　−Ｃ）１３　　　Ｈ−ＣＨ２
ＣＨ３−（ＣＨ２）２０Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）　３　−Ｃ２
Ｈ５Ｆ　　−Ｃ１１３−（Ｃ）１２）　２０Ｈ−ＣＨ（
ＣＨ３）２　−ＣＨ３−ＣＨ３−ＣＨ３−（ＣＨ２）２
０１−Ｃ１ｌ（ＣＬ）　２　−ＣＨ３Ｈ−ＣＨ３−（Ｃ
Ｈ２）　＊［］ＨＨ −Ｃ（Ｃ１１３Ｌ　　−ＣＨ５Ｈ−ＣＨ３〜ＣＨａＣ）
ｌ　ＣＨ３ＣＨ３ −Ｃ（ＣＬ）３　−ＣＨ３ｆｌ　　　−ＣＨ３−Ｃ）１
２〜Ｃ−ＯＨＨ３ −ＣＨ（Ｃ１ｌｚ）２−ＣＨ’（ＣＨ３）２　Ｈ−ＣＨ
３−（ＣＨ２）２ＯＮ−（１’）ｌ　（［”ｌｂ）　２
　−ＣＨ３−０ＣＬ　−ＣＨ３−（ＣＨ２）　２０Ｈ実
施例３ −メチルーベンゼンエタノールエタンジオエート段階Ａ
　　（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ホルミアルゴン下
０℃でＴＨＦ　ｌ水）３００　ｍβ中マンニトールジア
セトニド（６０ｇ）を攪拌し、Ｐｂ（ＯＡｃ）　＜　１
０２．０　ｇで１５分間にわたって処理した。さらに０
℃で１５分後、反応を２２℃に暖め、４５分攪拌した後
Ｏ℃に再冷却し、フィルター（ｆｉｌｔｅｒ　ａｉｄ）
で濾過した。鉛塩を洗浄するために冷却ＴＨＦ　（１５
０ｍｌ）を使用し、濾液をアルゴン下０℃で攪拌し、１
．１−ジメチルヒドラジン（１２０ｍｌ、無水）で１度
に処理した。０℃で４５分後、無水Ｍｇ５Ｏａ　７５　
ｇを添加し、室温で２時間攪拌を続けた。真空濾過で無
機分を除去し、反応混合物を減圧下で油性固体に濃縮し
、ＣＨ，Ｃβ２５００ｍ１に溶解し、Ｈ２Ｏ、水性Ｎａ
２Ｃｏ、および食塩水で洗浄した。有機分を分離し、乾
燥（Ｎａ２Ｓｏ、）し、ＴＬＣにより均質である油に濃
縮した。収量６７ｇ（８５％）。

製造 無水ジエチルエーテル１００ｍ１中段階八からの生成物
（２５，０ｇ、１４５．３ミリモル）をアルゴン下ＣＨ
３Ｌｉ　　（−ｆ−−チル中１．４Ｍ）１５５ｍｌとＣ
ｕＩ２．７７ｇの冷却（−３５℃）溶液に滴加した。

反応物を一１０℃に３時間にわたって暖め、０℃で３時
間にわたって反応させておいた。メタノール（６＋ｎｊ
２）次に水性ＮＨ，Ｃ１飽和溶液（１００ｍｎ）を添加
し、有機層を分離した。水相をＣＬＣｊ！２　（３×２
５０　ｍｊりで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ、）　Ｌ、油に濃縮した。油をエ
ーテルに溶解し、２回再濃縮した後、エーテルに溶解し
、フィルター（ｆｉｌｔｅｒａｉｄ）で濾過した。濃縮
してジアステレオマーの混合物（３：１）としての生成
物２４．９ｇ（９１％）を黄色油として生成した。

段階Ｂからの生成物（５０ｇ）をメタノール１０００ｍ
β中５０ＰＳＩでラネーニッケル５００ｇを用いて２４
時時間光して濾過および濃縮した後アミン４７ｇを油と
して得た。

アルゴン下メタノール７ＱＱｍｊｉ！中段階Ｃからのア
ミン５０．２　ｇにアセトン２６０ｍｎを添加し、０℃
に冷却した。アルミニウム金属をホイル片として添加（
４９ｇ）Ｌ、次にＨｇＣｊ！ｚＬ、３ｇを添加した。・
これを２２℃で２４時間攪拌し、次にフィルター（ｆｉ
ｌｔｅｒ　ａｉｄ）モ濾過し、黄色油に濃縮して生成物
５５ｇを生成した。

ブタン Ｈ２Ｏ３５０ｍ＋１中段階りからのアミン（５５ｇ）を
水浴中で冷却しながら濃ＨＣｊ２５０ｍｊ２で処理した
。

０℃で４時間後、反応混合液をＣＬＣｆ２　（３×１５
０ｍｆ）で抽出した。水相を５０％Ｎａ１ｌ（水溶液で
中和し、減圧下で１５０ｍ１に濃縮した。水相をｎ−ブ
タノール５Ｘ３００ｍｌで抽出した。

有機分を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、油に濃縮して生成物
４１．６２ｇ（８２％）を生成した。

６０℃でジエチル、カルボネー）６７ｍｆｆｉ中役階Ｅ
か６の粗グリコールアミン１４．２　ｇにアルゴン下１
０分にわたってＮａ０ＣＨｓ　７．０９　ｇを添加した
。

混合液を１３０℃に加熱し、エタノールを蒸留によって
除去した。１．５時間後、混合液を２２℃に冷却し、ｌ
（，０で希釈し、ＣＨ２Ｃβ２　（３Ｘ１００ｍｌ）で
抽出した。有機分を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）　シ、油に濃縮して粗生成物１４．０　ｇを生成し
た。

粗オキサゾリジノン（１４，０ｇ、８１ミリモル）をＣ
Ｈ２Ｃβ２２００＋ｙｌとトリエチルアミン１６．９ｍ
ｊ２に溶解した。塩化ベンゾイル（１０，３ｍｌ、８９
ミリモル）を０℃で添加し、混合液を２２℃に到達させ
ておき、２時間攪拌した。これをＨ２Ｏ、Ｎａ２Ｃｏ３
飽和溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＩ］ａ）
　シ、シリカゲル（ヘキサン中２０％酢酸エチル）上で
クロマトグラフィ処理して２種の純粋なベンゾエートジ
アステレオマーを得た。クロマトグラフィ的に極性の小
さい方の異性体は次に示される立体化学を示し、 極性の大きい方の異性体は次の立体化学を示し段階Ｇか
らの（Ｓ）（Ｓ）−オキサゾリジノン４、８０　ｇのＴ
ＨＦ　（８７ｍｌ）溶液を２２℃で攪拌し、１１２０中
ｌＮＬｉ０ｔｌ　８７　ｍｌで処理した。２２℃で２．
５時間後ＴＨＦを回転蒸発によって除去し、生成物をＣ
Ｈ２Ｃβ２で抽出した。合わせた有機分をＮａ２ＣＯ３
飽和水溶液、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ
２ｓｏｓ）　Ｌ、実質的に純粋な生成物に白色発泡体と
して濃縮した。収量２．９３ｇ（９５％）。

同様に５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４（Ｒ）−メチル
−３−（１−メチルエチル）オキサゾリジン−２−オン
を製造する。

粗ヒドロキシオキサゾリジノン（２，９３ｇ、１６．９
ミリモル）を無水ＣＬＣＩ！２１７．０　ｍｌに溶解し
、−２０℃に冷却した。無水トリエチルアミン（３，５
３ｍｊ７．１．５当量）を滴加し、次に塩化メタンスル
ホニル１．９４　ｇ　（１，３１ｍｌ、１６．９ミリモ
ル）を滴加した。これを−１Ｏ℃に２時間にわたって到
達させた後Ｈ２０で処理した。有機層を分離し、水相を
ＣＨ２Ｃ１２で抽出し、合わせた有機分を１．０Ｎｌ（
ＣＬ　５％ＮａＨＣＯ＋水溶液および食塩水で抽出し、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、油性発泡体に濃縮した。収量
４．５０ｇ（１００％）。

同様に５（Ｓ）−メタンスルホニルオキシメチル−４（
Ｒ）−メチル−３−（１−メチルエチル）オキサゾリジ
ン−２−オンを製造する。

無水ＤＭＳＯ２５ｍｎに懸濁した６ｏ％ＮａＨ（油中）
１、００　ｇに固体としての２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチルフェノール４．０５ｇ（２６，６ミリ
モル）を添加した。この混合液を６０ｔに暖め、Ｈ２の
放出が終わるまで６０ｔで維持した。

０ＭＳ０３７　ｍｌに溶解した段階■からのメシレート
（４，５０ｇ、１６．９ミリモル）を注射器で添加し、
混合液をアルゴン下６０℃で３時間、２５℃で１２時間
維持した。反応混合液をＨ，Ｏで希釈し、ＣＩｌ。Ｃβ
２　　（３Ｘ１２５ｍＡ）で抽出した。有機分を５％Ｎ
ａＯＨ水溶液（４Ｘ７０ｍｊｌりおよび食塩水で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯａ）　　Ｌ、濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィ処理、（シリカゲル、ヘキサ７９１００％
酢酸エチル３０％）して薄黄色油の生成物３．５３ｇ（
７１％）を得た。

同様に５　（Ｓｉ　（２−ヒドロキシエチル−４＝メチ
ルフエノキシメチル）−４（Ｒ）−メチル−３−（１−
メチルエチル）オキサゾリジン−２−オンを製造する。

段階Ｊからのオキサゾリジノンをガス除去エタノール（
８０ｍｎ）と１０％Ｎａ叶水溶液（８０ｍＡ）に溶解し
た。その混合液をアルゴン下で２４時間還流した。冷却
し、濃Ｈｉ　（１８ｍｊ２）で酸性にした後、混合液を
酢酸エチルで抽出した。水性分を固体のＮａ２ＣＯ３で
塩基性（ｐＨ１０）にし、ＣＨ２Ｃβ２で抽出した。有
機分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、油に濃縮して生成物
２．５０　ｇを遊離塩基（８０％）として得た。遊離塩
基をイソプロピルアルコールに溶解し、シュウ酸０．８
０　ｇを添加することによってシュウ酸塩に転化した。

これを濃縮し、酢酸エチルとヘキサンで粉砕してシュウ
酸塩をヘキサン１７５モルを含有する溶媒化合物として
２．２３　ｇ、　ｍ、ｐ。

１０９〜１１４℃を得た。

同様に２−　（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（（
１−メチルエチル）アミノ）ブトキシ）−５−メチルベ
ンゼンエタノールエタンジオエートを製造する。

局所眼処方の実施例は次の通りである。

実施例４ 溶液組成物 （Ｓ）−２−（３−（１，１−ジメチルエチル）アミノ
）−２−ヒドロキシプロホキシミ５−メチル−ベンゼン
エタノ ールマレエート　　　　　　　　　　　　　　６．８ｍ
ｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　７．４ｍ
ｇ塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　Ｏ，１０ｍ
ｇ無水酢酸ナトリウム　　　　　　　　　　０．８２ｍ
ｇ注射用水適量（ｑ、　ｓ、　ａｄ、　）　　　　　　
全量１．０ｍｆｆ１活性化合物、塩および塩化ベンザル
コニウムを水に添加して溶解し、最終溶液を容量に希釈
した。

その溶液を滅菌フィルターで濾過することによって滅菌
した。

実施例５ （Ｓ）−２−（３−（（１，１−ジメチルエチル）アミ
ノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチル−ベン
ゼンエタノールマレエート　　　　　　　　　　　　　
　５ｍｇワセリン適量（ｑ、　ｓ、　ａｄ、）　　　　
　　　　　　　　１　ｇ活性化合物およびワセリンを無
菌的に混合した。

実施例６ （Ｓ）−２−（３−（（１，１−ジメチルエチルアミノ
）−２−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチル−ベンゼ
ンエフノールマレエート　　　　　　　　　　　　　　
　１ｍｇヒドロキシプロピルセルロース適量（ｑ、ｓ、
）　　１２ｍｇ上記の成分の粉末混合物を８２０ｋｇ／
ｃＩＩｆ（１２，０００ポンド（ｌｂｓ）　　（ゲージ
））の圧搾力に１４９℃（３００Ｆ’）で１〜４分かけ
ることによってカーバープレスで調製する圧搾成型フィ
ルムから製造した。フィルムをプラテン中冷却水を循環
させて圧力下で冷却した。次に眼インサートをフィルム
から杆状パンチで個別にカットした。

各インサートをヴアイアルに入れた後、調湿キャヒ′ネ
ット（３０℃で８８％Ｒ，Ｈ，）ｉこ２〜４日間置装た
。調湿キャビネットを取り除いた後ヴアイアルに栓をし
、ふたをした。次に水和したインサートを含有するヴア
イアルを１２１℃（２５０″Ｆ）で１７２時間オートク
レーブにかけた。

実施例７ （Ｓ）−２−（３−（（１，１−ジ メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキ シプロポキシ）−５−メチル−ベンゼ ンエタノールマレエート　　　　　　　　　・　１ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース適量 （ｑ、ｓ、ａｄ、　）　　全量１２ｍｇ眼インサインを
溶剤としてメタノールを用いて粉末の粘稠溶液を生成す
ることによって調製した溶剤流し込みフィルムから製造
した。溶液をテフロンプレート上に置き、包囲条件で乾
燥させておいた。乾燥後柔軟になるまでフィルムを８８
％Ｒ，Ｈ，キャビネット中においた。そのフィルムから
適当な大きさのインサートをカットした。

実施例８ （’５）−２−（３−（（１，１−ジメチルエチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチル−ベン
ゼンエタノールマレニー）　　　　　　　　　　　　　
　　１ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 適ｆｆｉ　（ｑ、ｓ、ａｄ、）　　　　　　　　　　　
全１１２ｍｇ眼インサインをメタノール／水溶剤系を用
いて粉末混合物の粘性溶液を生成する（メタノール１０
ｍ１を粉末混合物２．５ｇに添加しそれに水１１ｍβ（
３回に分けて）添加する）ことによって調製する溶剤ケ
ースフィルムから製造した。その溶液をテフロンプレー
ト上に置き包囲条件で乾燥させておいた。乾燥後、柔軟
になるまでフィルムを８８％Ｒ０Ｈ，キャビネット内に
置いた。次にそのフィルムから適当な大きさのインサー
トをカットした。

実施例９ （Ｓ）−２−（３−（（１，１−ジメチルエチルアミノ
）−２−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチル−ベンゼ
ンエフノールマレエート　　　　　　　　　　　　　　
１ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 適１Ｍ　（ｑ、ｓ、ａｄ、）　　　　　　　　　　　全
量１２ｍｇ上記成分の粉末混合物を圧搾力８２０ｋｇ／
ｃ＋＋！（１２，０００ポンド（Ｉｂｓ）（ゲージ））
に１７７℃（３５０’Ｆ　）で１分間かけることによっ
てカーバープレスで調製する圧搾成型フィルムから眼イ
ンサートを製造した。プラテン中に冷却水を循環させる
ことによって加圧下フィルムを冷却した。次にそのフィ
ルムからパンチで眼インサートを個別にカットした。各
インサートをヴアイアルに入れ、次に調湿キャビネット
（３０℃で８８％Ｒ０Ｈ，）中に２〜４日間置装た。調
湿キャビネットから取り除いた後、ヴアイアルに栓をし
、次にふたをした。

次に水和インサートを含有するヴアイアルを１２１ｔ（
２５０°Ｆ）で１７２時間オートクレーブにかけた。

出願人　　　メルク　エンド　カムパニーインコーボレ
ーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ｒ）および（Ｓ）−鏡像異性体、（Ｓ）および（
   Ｒ）−鏡像異性体の混合物、トレオおよびエリスロジア
   ステレオマーおよびその個々の鏡像異性体を包含する構
   造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその眼科的に許容し得る塩。 （式中 Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿５アルキルであり Ｒ＾２はＣ＿１＿〜＿３アルキルであり Ｒ＾３は１）水素 ２）Ｃ＿１＿〜＿３アルキル ３）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ ４）ハロまたは ５）シアノであり Ｒ＾４は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルでありｎは
   １〜５である。） ２、Ｒ＾３が水素であり、Ｒ＾１がｔ−ブチルまたはイ
   ソプロピルである特許請求の範囲第１項記載の化合物ま
   たはその眼科的に許容し得る塩。 ３、ｎが２でありＲ＾１がｔ−ブチルまたはイソプロピ
   ルである特許請求の範囲第２項記載の化合物またはその
   眼科的に許容し得る塩。 ４、化合物が、（Ｒ）または（Ｓ）−２−（３−（（１
   ，１−ジメチルエチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロ
   ポキシ）−５−メチル−ベンゼンエタノール、 トリオまたはエリスロ−２−（２−ヒドロキシ−３−（
   （１−メチルエチル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル
   −ベンゼンエタノール、（Ｓ）（Ｓ）−２−（２−ヒド
   ロキシ−３−（（１−メチルエチル）アミノ）ブトキシ
   ）−５−メチル−ベンゼンエタノールである特許請求の
   範囲第３項記載の化合物またはその眼科的に許容し得る
   塩。 ５、眼科的に許容し得る担体および特許請求の範囲第１
   項記載の化合物またはその眼科的に許容し得る塩の有効
   量を包含している眼内圧上昇の局所的眼治療のための眼
   処方。 ６、特許請求の範囲第１項で定義した化合物の有効な眼
   内圧低下量を投与することを特徴とする治療を必要とす
   る患者の眼内圧上昇の治療方法。 ７、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を酸で処理することを特徴とする構
   造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿５アルキルであり Ｒ＾２はＣ＿１＿〜＿３アルキルであり Ｒ＾３は１）水素 ２）Ｃ＿１＿〜＿３アルキル ３）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ ４）ハロまたは ５）シアノであり Ｒ＾４は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルでありｎは
   １〜５である。） で表わされる化合物の製造方法。 ８、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を式Ｈ＿２ＮＲ＾１で表わされる化
   合物で処理することを特徴とする構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿５アルキルであり Ｒ＾２はＣ＿１＿〜＿３アルキルであり Ｒ＾３は１）水素 ２）Ｃ＿１＿〜＿３アルキル ３）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ ４）ハロまたは ５）シアノであり Ｒ＾４は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルでありｎは
   １〜５である。） で表わされる化合物の製造方法。 ９、水素化ナトリウムの存在下ＤＭＳＯ中 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） で表わされる化合物を構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） で表わされる化合物で処理して構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） で表わされる化合物を生成し、次に低級アルカノール／
   苛性水溶液で処理することを特徴とする構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中 Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿５アルキルであり Ｒ＾２はＣ＿１＿〜＿３アルキルであり Ｒ＾３は１）水素 ２）Ｃ＿１＿〜＿３アルキル ３）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ ４）ハロまたは ５）シアノであり Ｒ＾４は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルでありｎは
   １〜５である。） で表わされる化合物の製造方法。 １０、試薬（Ｃ）が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する（Ｓ）（Ｓ）化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ の製造のための特許請求の範囲第９項記載の方法。