JPS6213960B2

JPS6213960B2 -

Info

Publication number: JPS6213960B2
Application number: JP58013914A
Authority: JP
Inventors: Isamu Taguchi
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1983-01-31
Filing date: 1983-01-31
Publication date: 1987-03-30
Also published as: JPS59139399A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はケノデオキシコール酸（３α・７α−
ジヒドロキシコラン酸）から利胆剤として有用な
高純度のウルソデオキシコール酸（３α・７β−
ジヒドロキシコラン酸）を製造する方法に関す
る。

ウルソデオキシコール酸は、従来ケノデオキシ
コール酸の７位を次亜塩素酸ソーダ、クロム酸等
で酸化して３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸
とし、次いでこれを第２ブタノール等のアルコー
ル中において金属ナトリウム、金属カリウム、金
属リチウムなどのアルカリ金属で還元してウルソ
デオキシコール酸とすることによつて製造されて
いる。しかしながら、この方法には、３α−ヒド
ロキシ−７−ケトコラン酸からウルソデオキシコ
ール酸への還元工程の選択率が80％前後であり、
残りは出発物質のケノデオキシコール酸へもどつ
てしまうので高純度のウルソデオキシコール酸が
得られないという問題がある。高純度のウルソデ
オキシコール酸を製造する方法としては金属ナト
リウムなどのアルカリ金属で還元後のウルソデオ
キシコール酸とケノデオキシコール酸の混合物を
メチルエステル化後、再結晶する方法（特公昭53
−10063号公報）、同様にしてメチルエステル化し
た後、カラム分離する方法（特公昭53−35946号
公報）、或いはシリルエステル化した後、分離す
る方法（特開昭56−32500号公報）等が知られて
いる。しかしながら、かかる方法のうち再結晶に
より分離する方法は回収率が低く、カラム分離す
る方法は多量の有機溶媒を必要とするという問題
があり、またシリル化する方法はシリル化剤自身
が高価である等の問題があり、いずれの方法も工
業的製造方法として実用化するには問題がある。
更にいずれの方法も目的物質であるウルソデオキ
シコール酸を単離した後の残存のケノデオキシコ
ール酸を多く含んだ液からケノデオキシコール酸
を回収する工程が必ず必要となり、製造工程が複
雑となり好ましくない。

本発明者は前述した従来のウルソデオキシコー
ル酸の製造方法の問題点を排除すべく鋭意研究を
すすめた結果、ウルソデオキシコール酸をケノデ
オキシコール酸から高純度で製造することがで
き、しかも回収工程を殆ど必要としないウルソデ
オキシコール酸を製造する方法を見出し本発明を
するに至つた。すなわち、本発明に従えば、ケノ
デオキシコール酸からウルソデオキシコール酸を
製造するにあたり、 (i) ケノデオキシコール酸を酸化して３α−ヒド
ロキシ−７−ケトコラン酸を生成せしめる工
程、 (ii) 工程(i)で得た３α−ヒドロキシ−７−ケトコ
ラン酸を還元してウルソデオキシコール酸を生
成せしめる工程、 (iii) 工程(ii)で得られた副生ケノデオキシコール酸
を含むウルソデオキシコール酸を酸化してケノ
デオキシコール酸を３α−ヒドロキシ−７−ケ
トコラン酸を生成せしめる工程、 (iv) 工程(iii)で得られた生成物を還元してウルソデ
オキシコール酸を生成せしめる工程、 (v) 必要に応じて上記工程(iii)及び(iv)を繰返すこと
から成るウルソデオキシコール酸の製造方法が
提供される。

ウルソデオキシコール酸とケノデオキシコール
酸の酸化速度を比較するとケノデオキシコール酸
の７位の水酸基が酸化される速度が速いことは知
られてはいたが、分子内での３位と７位のOH基
の競合的酸化と分子間（ウルソとケノ）の競合的
酸化のため複雑な反応生成物が予想されたのに拘
らず、本発明者はウルソデオキシコール酸とケノ
デオキシコール酸の混合物のうちケノデオキシコ
ール酸のみを選択的に酸化できることを見出し
た。本発明者はかかる知見に基づき、酸化と還元
を繰り返してケノデオキシコール酸から高純度の
ウルソデオキシコール酸を製造することに成功し
たのである。

即ち、ケノデオキシコール酸の酸化生成物であ
る３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸のウルソ
デオキシコール酸への還元反応の選択率が80％
で、残りの20％が原出発物質であるケノデオキシ
コール酸に戻つたとしてもこのケノデオキシコー
ル酸を選択的に酸化して３α−ヒドロキシ−７−
ケトコラン酸とし、これを再び還元すれば80％＋
20％×0.8＝96％なる計算から明らかなように96
％のウルソデオキシコール酸が得られるのであ
る。

以下、本発明方法を更に詳しく説明する。

ケノデオキシコール酸を先ず次亜塩素酸塩、ク
ロム酸塩等、従来かかる反応の酸化剤で一般的に
使用されている酸化剤で酸化して３α−ヒドロキ
シ−７−ケトコラン酸を得る。この酸化反応の副
生物である３・７−ジケトン体、３−ケトン体が
酸化生成物中に多く存在すると、次の還元工程に
おいて３β−ヒドロキシ体が生成するので必要に
応じて酸化生成物から再結晶により３α−ヒドロ
キシ−７−ケトコラン酸を分離する。次にこの７
−ケト体を金属ナトリウム、金属カリウム、金属
リチウムなどのアルカリ金属を用いてアルコール
溶媒中で還元してウルソデオキシコール酸（75％
〜90％）とケノデオキシコール酸（10〜25％）の
混合物を得る。なお、この還元は液体アンモニア
とアルカリ金属を用いる、いわゆるバーチ還元な
どのその他の還元方法によることもできる。

本発明方法に従えば、この還元混合物を再び酸
化する。ここでの酸化はケノデオキシコール酸の
７位のみを選択的に酸化する必要がある。即ち、
酸化が過ぎるとウルソデオキシコール酸やケノデ
オキシコール酸の３位も酸化されて次工程におけ
る還元時に好ましくない副生物の生成量が増加
し、高純度のウルソデオキシコール酸を得ること
ができない。一方、酸化が不充分だとケノデオキ
シコール酸が残存することになり、その分だけウ
ルソデオキシコール酸の純度が低下するので好ま
しくない。この第二回目の酸化に使用する酸化剤
としては、前記した第一回目の酸化反応に使用す
ることができる酸化剤と同様、次亜塩素酸塩、ク
ロム酸塩、重クロム酸塩、ハロゲン（臭素、塩
素）、ブロムカルバミド、Ｎ−ブロムコハク酸イ
ミドなどを用いて反応条件を適宜選ぶことにより
前記した選択的酸化を行なうことができる。但
し、過酸化水素のような酸化剤の使用は好ましく
ない。溶媒としてはウルソデオキシコール酸を溶
解し酸化されにくいものであれば、特に限定はな
く、例えば親水性有機溶媒、例えばメタノール、
エタノール、プロパノールなどのような低級アル
コール、ジオキサン、テトロヒドロフランなどの
ようなエーテル類、酢酸、プロピオン酸などのよ
うな低級脂肪酸類、アセトンなどのケトン類又は
これらと水との混合物である含水溶媒を好適に使
用することができる。なお、酸化は弱酸性下で酸
化した方がよく、例えば次亜塩素酸塩、クロム酸
塩などを使用する場合には、酢酸などの低級脂肪
酸、リン酸、ホウ酸、クエン酸、酒石酸などを加
え弱酸性に保つのが好ましい。これらの酸化剤と
溶媒系で選択的に酸化を行なうためには、使用す
る酸化剤の量は残存ケノデオキシコール酸の１〜
４倍当量、好ましくは1.5〜３倍当量を用いるこ
と、及び酸化の度合はケノデオキシコール酸の残
量が全体の0.1〜２％になるまで酸化して反応を
停止することが重要である。また反応温度は高い
と選択性が低下するため、20℃以下、好ましくは
10℃以下で行なうのが好ましい。

このようにして得られたウルソデオキシコール
酸と３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸の混合
物は第二回目の還元を行なう。この還元反応は前
記した第一回目の還元反応と同様、アルコール溶
媒（例えば、イソプロパノール、ｎ−プロパノー
ル、第２−ブタノール）中で加熱しつつ、例えば
金属ナトリウムのようなアルカリ金属を添加して
還元を行ない、純度の高いウルソデオキシコール
酸を得ることができる。更に、必要に応じてこれ
らの酸化還元操作を繰り返せば、更に純度の高い
ウルソデオキシコール酸を得ることができる。

本発明方法に従えば、前記したように還元工程
の副生物であるケノデオキシコール酸の分離工程
を必要としないため、出発原料であるケノデオキ
シコール酸を実質上すべてウルソデオキシコール
酸に変換せしめて高純度のウルソデオキシコール
酸を製造することができるのである。なお、本発
明方法の途中において再結晶操作を加えてもよ
く、それによつて生成ウルソデオキシコール酸の
純度を一層高めることができる。

以下、本発明の実施例を説明するが本発明の範
囲をこれらの実施例に限定するものでないことは
言うまでもない。なお、以下の実施例において
「％」は特にことわらない限り「重量％」を示
す。

実施例１メタノール1200ｇ及びリン酸10ｇの混合液にケ
ノデオキシコール酸100ｇを溶解し、５℃に冷却
し、これに次亜塩素酸ソーダ水溶液180ｇ（存効
塩素含量12％）を徐々に滴下して10℃以下の温度
で酸化反応を行わせた。反応終了後、反応液中の
過剰の塩素を亜硫酸ソーダで除去し、これに水
1000ｇを徐々に加えて結晶を晶析させた。析出し
た結晶を分離後、水洗、乾燥し、３α−ヒドロキ
シ−７−ケトコラン酸90.4ｇ（純度（液体クロマ
トグラフイーにより測定、以下同じ）96.4％）を
得た。

上で得た３α−ヒドロキシ−７−コラン酸90.0
ｇを第２−ブタノール1080ｇ中に加え、加熱還流
下に金属ナトリウム100ｇを徐々に加えて３α−
ヒドロキシ−７−ケトコラン酸を還元した。反応
終了後、水400mlを加え、第２ブタノールを留去
した。第２ブタノールの大部分を留去後、二層に
わかれた反応液の下層を除去し、水５を加え
た。次に１：１塩酸を加えて、生成物を酸析せし
め、得られた沈澱を濾過分離し、水洗、乾燥後、
粗ウルソデオキシコール酸88.9ｇを得た。この粗
ウルソデオキシコール酸の純度はウルソデオキシ
コール酸83.9％及びケノデオキシコール酸16.0％
であつた。

次に第２回目の酸化を実施した。即ち、上で得
た粗ウルソデオキシコール酸88.9ｇをメタノール
700ｇに溶解し、これに酢酸50ｇを加えた。この
混合液を10℃以下に冷却しつつ次亜塩素酸ソーダ
（有効塩素含量12％）50ｇを加え、２時間撹拌
後、反応をとめ、水1.2を加え、結晶を析出さ
せた。得られた結晶を濾過、水洗、乾燥後、ウル
ソデオキシコール酸と３α−ヒドロキシ−７−ケ
トコラン酸の混合物87.8ｇ（ウルソデオキシコー
ル酸79.8％、３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン
酸18.4％及びケノデオキシコール酸1.4％）を得
た。

次に第２回目の還元を実施した。即ち、上で得
た生成物87.8ｇを第２ブタノール1000ｇに加え、
加熱還流下金属ナトリウム50ｇを徐々に添加して
還元させた。反応終了後、水400mlを加え、第２
ブタノールを留去した。以下、前記した第１回目
の還元工程と同様にして酸析し、濾過、水洗、乾
燥後、ウルソデオキシコール酸87.5ｇを得た。得
られたウルソデオキシコール酸の純度は95.6％、
融点は201℃であり、〔α〕^２０ _Ｄは57.6゜であつた。

実施例２実施例１で合成したウルソデオキシコール酸50
ｇ（純度95.6％）をメタノール250mlに溶解し、
これに酢酸50ｇを加えた。この液を次亜塩素酸ソ
ーダ水溶液（有効塩素含量12％）10ｇを加え、１
時間撹拌後、亜硫酸ソーダを添加して反応を停止
した。次に、反応液に水300mlを加え、結晶を晶
析させた。析出した結晶を濾過、水洗、乾燥後、
49.1ｇを得た。これをイソプロピルアルコール
600ｇ中に添加し、加熱還流下金属ナトリウム30
ｇを徐々に加えて第３回目の還元を実施した。還
元反応終了後、反応生成物を第１回目の還元反応
工程と同様にして処理し、酸析、濾過、水洗、乾
燥して、ウルソデオキシコール酸48.8ｇを得た。
得られたウルソデオキシコール酸の純度は99.1
％、融点は203℃であり、〔α〕^２０ _Ｄは59.2゜であつ
た。

実施例３ケノデオキシコール酸100ｇを酢酸1000ｇに溶
解し、この溶液を５〜10℃に冷却しつつ、液中に
クロム酸ソーダ水溶液（Na₂CrO₄・H₂O68ｇ及び
水70ｇ）を滴下し、ケノデオキシコール酸を酸化
させた。ケノデオキシコール酸含量が１％になつ
た時点で反応を停止し、水４を加えた。析出し
た結晶を濾過分離し、水洗、乾燥し３α−ヒドロ
キシ−７−ケトコラン酸96.2ｇを得た（純度95.3
％）。

次に、上で得た３α−ヒドロキシ−７−ケトコ
ラン酸をイソプロパノール1400ｇ中に加え、還流
下金属ナトリウム130ｇを添加して還元した。反
応終了後、反応液中に水500ｇを加え、次いでイ
ソプロパノールを減圧留去した。得られた液中に
水３を加え、１：１塩酸で酸析した。得られた
析出物を濾過、水洗、乾燥して、粗ウルソデオキ
シコール酸95.3ｇ（純度83.6％）を得た。

上で得た粗ウルソデオキシコール酸を酢酸1000
ｇに溶解し、前と同様に５〜10℃に冷却しつつク
ロム酸ソーダ水溶液（Na₂CrO₄・H₂O13ｇ及び水
15ｇ）を滴下して酸化した。ケノデオキシコール
酸含量が0.5％になつた時点で反応を停止し、こ
れに水４を加えて結晶を析出させた。析出物を
濾過、水洗、乾燥し、粗ウルソデオキシコール酸
94.1ｇ（純度81.1％）を得た。

次に、この粗ウルソデオキシコール酸をｎ−プ
ロパノール1200ｇ中に加え、加熱還流下、金属ナ
トリウム40ｇを加え還元した。反応終了後、水
500ｇを加えｎ−プロパノールを減圧留去したの
ち、水３を加え、次いで１：１塩酸を加え酸析
した。析出物を濾過、水洗、乾燥後、ウルソデオ
キシコール酸93.5ｇを得た。得られたウルソデオ
キシコール酸の純度は95.2％、融点は200℃であ
り、〔α〕^２０ _Ｄは57.4゜であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１ケノデオキシコール酸からウルソデオキシコ
ール酸を製造するにあたり、 (i) ケノデオキシコール酸を酸化して３α−ヒド
ロキシ−７−ケトコラン酸を生成せしめる工
程、 (ii) 工程(i)で得た３α−ヒドロキシ−７−ケトコ
ラン酸を還元してウルソデオキシコール酸を生
成せしめる工程、 (iii) 工程(ii)で得られた副生ケノデオキシコール酸
を含むウルソデオキシコール酸を酸化してケノ
デオキシコール酸を３α−ヒドロキシ−７−ケ
トコラン酸を生成せしめる工程、 (iv) 工程(iii)で得られた生成物を還元してウルソデ
オキシコール酸を生成せしめる工程、 (v) 必要に応じて上記工程(iii)及び(iv)を繰返すこと
から成るウルソデオキシコール酸の製造方法。