JPS6213939B2

JPS6213939B2 -

Info

Publication number: JPS6213939B2
Application number: JP15711081A
Authority: JP
Inventors: Susumu Sato; Kinichi Mogi; Saburo Murakami; Toshiaki Nakajima
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1981-10-02
Filing date: 1981-10-02
Publication date: 1987-03-30
Also published as: JPS5857339A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な２・３−ブタンジオールジエ
ステル誘導体並びにその製造法に関する。従来、２・３−ブタンジオールジエステル誘導
体には、〓苡仁の抗腫瘍成分として知られるコイ
クセノリドの他、数種の脂肪酸ジエステル類が知
られているにすぎず、それらの薬理作用について
は、全く知られていなかつた。本発明者らは、当該誘導体について鋭意研究を
行つた結果、次の一般式（）、〔式中、Ａは、単結合、C_1〜4のアルキレン基、
C_1〜4のアルキレンオキシ基、プロペニレン基又
は

【式】（式中、R₁及びR₂は、R₁が水素原子でR₂がC_1〜4のアルキル基又はフエニル基を
示すか、あるいはR₂が水素原子で、R₁がハロゲ
ン原子又はフエニル基を示す）基を示す。Ｒは、
ハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アル
コキシ基の置換することのあるフエニル基を、ｍ
は４〜９の整数を示す〕で表わされる化合物が、消化性潰瘍の発生を強力
に抑制することを見い出し、本発明を完成した。すなわち、本発明の目的は、優れた消化性潰瘍
の予防及び治療薬として有用な（）式の化合物
及びこれを含有する抗潰瘍剤を提供せんとするに
ある。本発明化合物（）は、例えば、次の何れかの
方法によつて製造される。２・３−ブタンジオール（）にカルボン酸
（）又はその活性誘導体を反応させて２・３
−ブタンジオールモノエステル誘導体（）と
なし、次いでこれにカルボン酸（）又はその
活性誘導体を反応させて目的物（）を得る。（式中、Ａ及びＲは前記と同じ）２・３−ブタンジオール（）にカルボン酸
（）又はその活性誘導体を反応させて２・３
−ブタンジオールモノエステル誘導体（）と
なし、次いでこれにカルボン酸（）又はその
活性誘導体を反応させて目的物（）を得る。（式中、Ａ及びＲは前記に同じ）本方法において、カルボン酸（）及び（）
の活性誘導体としては、酸ハロゲニド、酸無水
物、混合酸無水物等が挙げられ、この場合、反応
はピリジン、三級アミン、炭酸アルカリ、水酸化
アルカリ、水素化アルカリ等の脱酸剤の存在下行
うのが好ましい。斯くの如くして得られる本発明化合物（）の
抗潰瘍作用及び急性毒性を試験した結果は、次の
とおりである。 (i) 抗潰瘍作用体重約200ｇのウイスター系雄性ラツトを24
時間絶食して実験を行つた。即ち、インドメタ
シンを１％カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム水溶液にて懸濁し25mg／Kgを経口投与し
た。５時間後に２％ブリリアントブルー生理食
塩水溶液１mlを尾静脈内に注入し、10分後に屠
殺して全胃を摘出した。その後１％ホルマリン
水溶液12mlを注入して固定後、平板上に拡げて
胃体部に発生した損傷部をノギスで計測し、そ
の長さ（mm）の総和をもつて潰瘍係数とした。なお被検化合物は、ポリソルベート80 １滴
を加えた生理食塩水にて乳化又は懸濁し、イン
ドメタシン投与の１時間前に背部に皮下注射を
行つた。潰瘍の抑制率は次式により求めた。抑制率（％）＝コントロール群の潰瘍係数−被検化合物投与群の潰瘍係数／コントロール群の潰瘍係数×10
0 結果を第１表に示した。尚化合物番号は第２
表に示すものを意味する。

【表】以上の如く、本発明化合物は強い抗潰瘍作用
を有する。 (ii) 急性毒性第２表中の化合物（化合物番号３、５、７、
11、13、14のもの）を綿実油に溶解しこれを１
群５匹のddY系雄性マウスの腹腔内に1000mg／
Kgの割合で投与し７日間飼育観察した。７日経
過しても全てのマウスが生存し異常は認められ
ないので、何れの化合物もそのLD₅₀は1000
mg／Kg以上であり毒性は極めて弱いことは明ら
かである。本発明の抗潰瘍剤は、経口、非経口のいずれの
方法によつても投与することができ、これに応じ
た各種剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、液剤等の経口投与剤；皮下、筋肉若しくは
静脈注射剤、輸液混合用剤または坐剤等の非経口
投与剤とすることができる。上記製剤化は、自体公知の方法によつてなし得
る。すなわち、ブタンジオールジエステルをデン
プン、乳糖、マンニトール等の賦型剤；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊
剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢
剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組
み合せて処方することにより散剤、錠剤、カプセ
ル剤又は顆粒剤を製造することができる。また、
液剤、注射剤はブタンジオールジエステルがオリ
ーブ油、ラツカセイ油等に溶解することを利用し
て油性の液剤若しくは注射剤とするか、あるいは
当該化合物を例えばポリソルベート−60、ポリソ
ルベート80等の非イオン界面活性剤を用いて水、
生理食塩水等に溶解又は懸濁させて水性の液剤若
しくは注射剤とすることにより製造することがで
きる。更に坐剤は、通常用いられる基剤、例えば
カカオ脂、合成油脂等に常法により分散後固化さ
せることにより製造することができる。斯くして得られた本発明の抗潰瘍剤の投与量
は、その疾患の程度によつても異なるが、通常成
人において、経口投与の場合には0.1〜1000mg／
Kg、非経口投与の場合には0.05〜500mg／Kgを１
日１回〜数回に分けて投与するのが好適である。次に本発明の実施例を挙げて説明する。実施例１（化合物３の合成）水素化ナトリウム3.0ｇ（0.075モル）をエーテ
ル40mlに懸濁し氷冷撹拌下２・３−ブタンジオー
ル6.3ｇ（0.07モル）のエーテル溶液40mlを滴下
した。同温度で30分、室温で30分撹拌した後、再
び氷冷しｐ−アニス酸クロリド11.9ｇ（0.07モ
ル）のエーテル溶液40mlを滴下し、室温に戻して
３時間撹拌後、水を加えてエーテル層を分取し
た。エーテル層を、水、10％塩酸、水、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、水の順に洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。エーテルを減圧下留去し残
渣をカラムクロマトグラフイー（SiO₂）にて精製
し無色液体のモノエステル6.8ｇ（収率43.4％）
を得た。このモノエステル体2.02ｇ（0.009モ
ル）をエーテル20mlに溶解しピリジン２mlを加
え、氷冷撹拌下ｎ−カプロン酸クロリド1.22ｇ
（0.009モル）のエーテル溶液20mlを滴下した。同
温度で30分、更に室温に戻して３時間撹拌後、水
を加えて、エーテル層を分取した。エーテル層を
水、10％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。エーテルを減圧下留去し残渣をカラムクロマ
トグラフイー（SiO₂）にて精製し無色液体の第１
表記載の化合物３を2.7ｇ（収率93.2％）得た。ｎ^２０ _Ｄ1.492 IR ν^ｎｅａｔ _ｎａｘcm^-1 1720（Ｃ＝
Ｏ）実施例２（化合物11の合成）水素化ナトリウム1.2ｇ（0.03モル）をテトラ
ヒドロフラン40mlに懸濁し氷冷撹拌下２・３−ブ
タンジオール2.7ｇ（0.03モル）のエーテル溶液
20mlを滴下した。同温度で30分、室温で30分撹拌
した後、再び氷冷し、３・４・５−トリメトキシ
安息香酸クロリド6.92ｇ（0.03モル）のテトラヒ
ドロフラン溶液40mlを滴下し室温に戻して５時間
撹拌した。反応後、溶媒を減圧下留去し残渣をク
ロロホルムに転溶した。クロロホルム層を水、10
％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の
順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロ
ロホルムを減圧下留去し残渣をカラムクロマトグ
ラフイー（SiO₂）にて精製し無色液体のモノエス
テル体3.66ｇ（収率43％）を得た。このモノエステル体2.84ｇ（0.01モル）をエー
テル20mlに溶解しピリジン２mlを加え氷冷撹拌下
ウンデカノイルクロリド2.05ｇ（0.01モル）のエ
ーテル溶液20mlを滴下した。同温度で30分、更に
室温に戻して３時間撹拌後、水を加えてエーテル
層を分取した。エーテル層を水、10％塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の順に洗い無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧下留
去し、残渣をカラムクロマトグラフイー
（SiO₂）にて精製し無色液体の第１表記載の化合
物11を2.04ｇ（収率50％）得た。ｎ^２０ _Ｄ1.491 IR ν^ｎｅａｔ _ｎａｘcm^-1 1720（Ｃ＝
Ｏ）実施例３（化合物13の合成）２・３−ブタンジオール９ｇ（0.1モル）をエ
ーテル50mlに溶解し、ピリジン10mlを加え氷冷撹
拌下ウンデカノイルクロリド20.5ｇ（0.1モル）
のエーテル溶液75mlを滴下した。同温度で30分、
更に室温に戻して４時間撹拌後、水を加えてエー
テル層を分取した。以下実施例１と同様に処理し
て無色液体のモノエステル体13.2ｇ（収率51％）
を得た。このモノエステル体12.9ｇ（0.05モル）をエー
テル100ml、ピリジン10mlを加え氷冷撹拌下、フ
エニルプロピオン酸クロリド8.43ｇ（0.05モル）
のエーテル溶液100mlを滴下した。同温度で30
分、更に室温に戻して３時間撹拌後、水を加えて
エーテル層を分取した。エーテル層を水、10％塩
酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の順に
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル
を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフイ
ー（SiO₂）にて精製し無色液体の第１表記載の化
合物13を16.2ｇ（収率85.3％）得た。ｎ^２０ _Ｄ1.475 ν^ｎｅａｔ _ｎａｘcm^-1 1720（Ｃ＝Ｏ）実施例４実施例１、２又は３と同様にして第２表の化合
物を得た。尚表中には実施例１〜３で得た化合物
もあわせて記載した。

【表】

【表】実施例５（錠剤）常法に従い下記組成の錠剤１個を製造した。ブタンジオールジエステル（第２表中化合物番号
11） 100mg 軽質無水ケイ酸 100mg 結晶セルロース 50mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 25mg タルク４mgステアリン酸マグネシウム２mg 乳糖をもつて全量を350mgとする。実施例６（顆粒剤）常法に従い下記組成の顆粒剤を製造した。ブタンジオールジエステル（第２表中化合物番号
５） 100mg 軽質無水ケイ酸 100mg マンニツト 650mg デンプン 135mgポリビニルピロリドン 15mg 全量 1000mg 実施例７（注射剤）常法に従い下記組成で油性注射剤を製造した。ブタンジオールジエステル（第２表中化合物番号
14） 100mgラツカセイ油 1900mg 全量 2000mg 実施例８（坐剤）常法に従い下記組成を溶融し、撹拌後成型固化
し坐剤１個を製造した。ブタンジオールジエステル（第２表中化合物番号
11） 100mgカカオ脂 1000mg 全量 1100mg

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ａは、単結合、C_1〜4のアルキレン基、
C_1〜4のアルキレンオキシ基、プロペニレン基又
は【式】（式中、R₁及びR₂は、R₁が水素原子で、R₂がC_1〜4のアルキル基又はフエニル基
を示すか、あるいはR₂が水素原子で、R₁がハロ
ゲン原子又はフエニル基を示す）基を示す。Ｒ
は、ハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級
アルコキシ基の置換することのあるフエニル基
を、ｍは４〜９の整数を示す〕で表わされる２・３−ブタンジオールジエステル
誘導体。２一般式（式中、Ａ及びＲは前記と同じ）で表わされる２・３−ブタンジオールモノエステ
ル誘導体に一般式CH₃（CH₂）_nCOOH（式中、ｍ
は前記と同じ）で表わされるカルボン酸又はその
活性誘導体を反応させることを特徴とする一般式（式中、Ａ、Ｒ及びｍは前記と同じ）で表わされる２・３−ブタンジオールジエステル
誘導体の製造法。３一般式（式中、ｍは前記と同じ）で表わされる２・３−ブタンジオールモノエステ
ル誘導体に一般式Ｒ−Ａ−COOH（式中、Ａ及
びＲは前記と同じ）で表わされるカルボン酸又は
その活性誘導体を反応させることを特徴とする一
般式（式中、Ａ、Ｒ及びｍは前記と同じ）で表わされる２・３−ブタンジオールジエステル
誘導体の製造法。４一般式（式中、Ａ、Ｒ及びｍは前記と同じ）で表わされる２・３−ブタンジオールジエステル
誘導体を含有することを特徴とする抗潰瘍剤。５経口投与形態である特許請求の範囲第４項記
載の抗潰瘍剤。６非経口投与形態である特許請求の範囲第４項
記載の抗潰瘍剤。