JPS6212722A - 因子８抑制体の処理 - Google Patents
因子８抑制体の処理Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/36—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
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-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/745—Assays involving non-enzymic blood coagulation factors
- G01N2333/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C [AHF], factor VIII Ag [VWF]
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、因子■抑制体（又は阻害体）を示す患者の処
置に関する。
置に関する。
従来技術
血友病−Ａに対する従来の処置は、供与体の血漿からい
ずれかの方法で濃縮された因子■（抗血友病因子、また
は”ＡＨＦ”）の投与である。若干の抗血友病患者は、
実際上、この処置に対する「抵抗性」を示す。すなわち
、たいていの血友病患者に通常有効な投与量での因子Ｖ
ＩＩＩの投与で、治療効果が減るかまたは全くない。
ずれかの方法で濃縮された因子■（抗血友病因子、また
は”ＡＨＦ”）の投与である。若干の抗血友病患者は、
実際上、この処置に対する「抵抗性」を示す。すなわち
、たいていの血友病患者に通常有効な投与量での因子Ｖ
ＩＩＩの投与で、治療効果が減るかまたは全くない。
さらに、血友病患者でない人もこれらの抑制体を発生で
きる。
きる。
この現象は、一般に、罹病した個体の循環系中の一種ま
たはそれ以上の抗因子■抗体抑制体によると考えられて
きた。極めて多量の因子■を投与することによって因子
■抑制体を処置することが可能であり、因子ＶＩＩＩの
うち若干は、因子■抑制体の抑制能力を飽和する働きを
し１、その残余は、望ましい治療効果を抑制なしに付与
する。しかし、この方法は非常にコストがかかシ、患者
当り多量のＡＨＦを使用し、かつ因子■とともに不可避
的に存在し、患者にばく露される、他の製品または薬剤
の量を増加させる危険をもたらす。
たはそれ以上の抗因子■抗体抑制体によると考えられて
きた。極めて多量の因子■を投与することによって因子
■抑制体を処置することが可能であり、因子ＶＩＩＩの
うち若干は、因子■抑制体の抑制能力を飽和する働きを
し１、その残余は、望ましい治療効果を抑制なしに付与
する。しかし、この方法は非常にコストがかかシ、患者
当り多量のＡＨＦを使用し、かつ因子■とともに不可避
的に存在し、患者にばく露される、他の製品または薬剤
の量を増加させる危険をもたらす。
発明の目的
本発明は、このような不必要な副生成物を導入すること
なしに、因子■抑制体の活性を効果的に中和する製品の
提供を目的とする。
なしに、因子■抑制体の活性を効果的に中和する製品の
提供を目的とする。
発明の構成
本発明は、アミノ酸残基１６９０−２３３２を含有する
ヒト因子ＶＩＩＩのフラグメントのアミノ酸配列をもつ
ポリペプチドから成る。本発明はまた、アミノ酸残基３
７３−７４０を含有するヒト因子ＶＩＩＩのフラグメン
トのアミノ酸配列をもつポリペプチドから成る。さらに
、本発明は、これらのポリペプチドのいずれかを含むヒ
ト因子ＶＩＩＩのフラグメントから成る。これらのポリ
ペプチドは因子■抑制体と免疫学的に反応するととがわ
かつている。
ヒト因子ＶＩＩＩのフラグメントのアミノ酸配列をもつ
ポリペプチドから成る。本発明はまた、アミノ酸残基３
７３−７４０を含有するヒト因子ＶＩＩＩのフラグメン
トのアミノ酸配列をもつポリペプチドから成る。さらに
、本発明は、これらのポリペプチドのいずれかを含むヒ
ト因子ＶＩＩＩのフラグメントから成る。これらのポリ
ペプチドは因子■抑制体と免疫学的に反応するととがわ
かつている。
さらに本発明は、因子■抑制体の活性を中和し、そのア
ミノ酸配列が、 （ｉ）そのアミノ末端基が残基３６０−３８０の一つで
あり、そのカルボキシル末端基が残基３９４−４６５の
一つであるフラグメント、（ｉｉ）そのアミノ末端基が
残基３９５−４６６の一つであり、そのカルボキシル末
端基が残基４７２−４９２の一つであるフラグメント、
（ｉｉｉ）そのアミノ末端基が残基３６０−３８０の一
つであり、そのカルボキシル末端基が残基４７２−４９
２の一つであるフラグメント、（ｉｖ）そのアミノ末端
基が残基１６７４−＆１６９４の一つであり、その力μ
ボキシ〃末端基が残基１７０８−１７７５の一つである
フラグメント、 （Ｖ）そのアミノ末端基が残基１７０９−１７７６の一
つであり、そのカルボキシル末端基が残基１７８２−１
８０２の一つであるフラグメント、および （ｖｌ）そのアミノ末端基が残基１６７４−１６９４の
一つであり、そのカルボキシル末端基が残基１７８２−
１８０２の一つであるフラグメント、 から成る群から選ばれたヒト因子ＶＩＩＩのフラグメン
トのそれであるポリペプチドを含む。
ミノ酸配列が、 （ｉ）そのアミノ末端基が残基３６０−３８０の一つで
あり、そのカルボキシル末端基が残基３９４−４６５の
一つであるフラグメント、（ｉｉ）そのアミノ末端基が
残基３９５−４６６の一つであり、そのカルボキシル末
端基が残基４７２−４９２の一つであるフラグメント、
（ｉｉｉ）そのアミノ末端基が残基３６０−３８０の一
つであり、そのカルボキシル末端基が残基４７２−４９
２の一つであるフラグメント、（ｉｖ）そのアミノ末端
基が残基１６７４−＆１６９４の一つであり、その力μ
ボキシ〃末端基が残基１７０８−１７７５の一つである
フラグメント、 （Ｖ）そのアミノ末端基が残基１７０９−１７７６の一
つであり、そのカルボキシル末端基が残基１７８２−１
８０２の一つであるフラグメント、および （ｖｌ）そのアミノ末端基が残基１６７４−１６９４の
一つであり、そのカルボキシル末端基が残基１７８２−
１８０２の一つであるフラグメント、 から成る群から選ばれたヒト因子ＶＩＩＩのフラグメン
トのそれであるポリペプチドを含む。
特に好ましいのは、そのアミノ酸配列が下記の配列のい
ずれかをもつヒト因子ＶＩＩＩのフラグメントのそれで
あるポリペプチドである。
ずれかをもつヒト因子ＶＩＩＩのフラグメントのそれで
あるポリペプチドである。
（ｉ）アミノ酸残基３８０−３９４、
（ｉｉ）アミノ酸残基４６６−４７２、（ｉｉｉ）アミ
ノ酸残基３８０−４７２、（ｉｖ）アミノ酸残基１６９
４−１７０８、（Ｖ）アミノ酸残基１７７６−１’ｉ’
８２、または（ｖｉ）アミノ酸残基１６９４−１７８２
、本発明はさらに、これらのポリペプチドの一種または
それ以上の有効量を、因子■抑制体を示す患者に投与す
ることによって、当該患者中の抑制体を抑制または中和
する方法から成る。
ノ酸残基３８０−４７２、（ｉｖ）アミノ酸残基１６９
４−１７０８、（Ｖ）アミノ酸残基１７７６−１’ｉ’
８２、または（ｖｉ）アミノ酸残基１６９４−１７８２
、本発明はさらに、これらのポリペプチドの一種または
それ以上の有効量を、因子■抑制体を示す患者に投与す
ることによって、当該患者中の抑制体を抑制または中和
する方法から成る。
ヒト因子ＶＩＩＩのアミノ酸残基を、ここに番号で示す
場合、アミノ酸残基の番号づけは、ネイチュア、第３１
２巻３３７−３４２頁（１９８４年）のヴエハー、Ｇ、
Ａ、ほかｒ？−）因子ＶＩＩＩの構造」に報告されてい
るものである。
場合、アミノ酸残基の番号づけは、ネイチュア、第３１
２巻３３７−３４２頁（１９８４年）のヴエハー、Ｇ、
Ａ、ほかｒ？−）因子ＶＩＩＩの構造」に報告されてい
るものである。
例えば、そのアミノ酸配列が残基３８０−３９４をもつ
フラグメントのそれであるポリペプチドは、 Ｈ２Ｎ−Ｌｙ ５−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−
Ｔｙｒ −Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌ ｕ−Ｇｌ
ｕ−Ｇｌ ｕ −Ａｓ ｐ−Ｔｒ ｐ −Ａｓｐ−ＣＯ
ＯＨ。
フラグメントのそれであるポリペプチドは、 Ｈ２Ｎ−Ｌｙ ５−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−
Ｔｙｒ −Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌ ｕ−Ｇｌ
ｕ−Ｇｌ ｕ −Ａｓ ｐ−Ｔｒ ｐ −Ａｓｐ−ＣＯ
ＯＨ。
その配列が残基４６６−４７２であるポリペプチドは、
Ｈ２Ｎ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ −Ｇｌ ｎ−Ａｌａ −８ｅ
ｔ −Ａｒ ｆ−Ｐｒｏ −ＣＯＯＨ。
ｔ −Ａｒ ｆ−Ｐｒｏ −ＣＯＯＨ。
その配列が残基１６９４−１７０８であるポリペプチド
は、 Ｈ２Ｎ−Ｌｙ ｓ −Ｔｈ ｒ −Ａｒ ｆ−Ｈｉ ｓ
−Ｔｙ ｒ−Ｐｈｅ−Ｉｃｅ −Ａｌａ −ＡＩ！ａ
−Ｖａｌｌ−Ｇｌ ｕ−Ａｒｔ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａ
ｓｐ −ＣＯＯＨ。
は、 Ｈ２Ｎ−Ｌｙ ｓ −Ｔｈ ｒ −Ａｒ ｆ−Ｈｉ ｓ
−Ｔｙ ｒ−Ｐｈｅ−Ｉｃｅ −Ａｌａ −ＡＩ！ａ
−Ｖａｌｌ−Ｇｌ ｕ−Ａｒｔ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａ
ｓｐ −ＣＯＯＨ。
その配列が残基１７７６−１７８２であるポリペプチド
は、 Ｈ２Ｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＧＩＮ−Ａｌａ−８６ｒ−Ａ
ｒｆ−Ｐｒｏ −０ＯＨ１ である。
は、 Ｈ２Ｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＧＩＮ−Ａｌａ−８６ｒ−Ａ
ｒｆ−Ｐｒｏ −０ＯＨ１ である。
本発明はこれらの関係のあるポリペプチドならびに、こ
れらの関係のあるポリペプチドのアミノ酸配列を含み、
かつその一方または両方の端に側面残基を含むポリペプ
チドを包含する。
れらの関係のあるポリペプチドのアミノ酸配列を含み、
かつその一方または両方の端に側面残基を含むポリペプ
チドを包含する。
与えられたフラグメントの一端の「側面残基」と呼ぶ場
合、我々は、そのフラグメントの当該末端のすぐ隣シの
残基を意味し、その配列は因子■ポリペプチドについて
報告されている公知の配列に見られるものである。例え
ば、その配列が、残基４６６−４７２を含む因子ＶＩＩ
Ｉのフラグメントのそれであるポリペプチドの単一の側
面残基は、アミノ末端においては残基４６５であり、カ
ルボキシル末端では残基４７３である。
合、我々は、そのフラグメントの当該末端のすぐ隣シの
残基を意味し、その配列は因子■ポリペプチドについて
報告されている公知の配列に見られるものである。例え
ば、その配列が、残基４６６−４７２を含む因子ＶＩＩ
Ｉのフラグメントのそれであるポリペプチドの単一の側
面残基は、アミノ末端においては残基４６５であり、カ
ルボキシル末端では残基４７３である。
５個の側面残基は、アミノ末端においては残基４６１−
４６５であり、カルボキシル末端においては残基４７３
−４７７である。上述の関係のあるポリペプチドに加え
て、それらの配列のいずれかを含み、かつその両端また
は一端に２０個までの側面残基または１０個までの、さ
らには１〜５個の側面残基を含むポリペプチドもまた本
発明に関係がある。
４６５であり、カルボキシル末端においては残基４７３
−４７７である。上述の関係のあるポリペプチドに加え
て、それらの配列のいずれかを含み、かつその両端また
は一端に２０個までの側面残基または１０個までの、さ
らには１〜５個の側面残基を含むポリペプチドもまた本
発明に関係がある。
アミノ酸残基１６９０−２３３２を含む因子ＶＩＩＩの
フラグメントは、我々の米国特許第４８１１０５号、第
５５６，５０８号および第６７３，９１６号に記載され
たＭｒ約７２，０００のフラグメントであり、これら特
許出願の内容は本出願中に引用されている。このフラグ
メントはそれらに記載されたＭｒ約ｓ ｏ、ｏ ｏ ｏ
のフラグメントのトロンビンによって誘発された蛋白質
分解によって生成する。アミノ酸残基３７３−７４０を
含むフラグメントは、それらの上記出願に記載されたＭ
「約４４，０００のフラグメントである。
フラグメントは、我々の米国特許第４８１１０５号、第
５５６，５０８号および第６７３，９１６号に記載され
たＭｒ約７２，０００のフラグメントであり、これら特
許出願の内容は本出願中に引用されている。このフラグ
メントはそれらに記載されたＭｒ約ｓ ｏ、ｏ ｏ ｏ
のフラグメントのトロンビンによって誘発された蛋白質
分解によって生成する。アミノ酸残基３７３−７４０を
含むフラグメントは、それらの上記出願に記載されたＭ
「約４４，０００のフラグメントである。
本発明のフラグメントは固態合成または組換えＤＮＡ技
術によって生成できる。
術によって生成できる。
ポリペプチドの固態合成の公知の方法では、所望のポリ
ペプチドは、ベンツヒドリルアミンまたはクロルメチル
化樹脂（架橋ポリスチレンから誘導され、化学薬品メー
カーから入手出来る）のような不溶性支持体から出発し
て組立てられる。所望のポリペプチドのカルボキシル末
端のアミノ酸は７μフアアミノ窒素および他の反応性部
位に保護基をもっており、公知のペプチド結合技術を使
用して、溶液から樹脂に接合される。ア／Ｉ／７アアミ
ノ基の保護基は除去され □（他の保護基は、ある
とすればそのま＼残して ′おく）、所望の配列の
次のアミノ酸（適当な保 □護基をもつ）が接合さ
れ、つぎつぎと実施され ゛る。所望のポリペプチ
ドが完全に組上げられたあと、それは樹脂支持体から分
割され、すべての保護基が除去され、ポリペプチドは回
収される。適切な保護基の例は：アルファーアミノ基に
対しては、ア／Ｉ／７アーターシヤリーブチルオ
□キシカルボ、ｚ ／ｌ／ ；システィンのチオール基
、アスパラギン酸のベーターカルボン酸基、グルタ
□ミン酸のガンマ−カルボン酸基、セリン、トレオニ
ン、およびチロシンのヒドロキシル基に対シテハベンジ
ル、４−メトキシベンジル又は４−メチルベンジル；ヒ
スチジンおよびトリプトファンの環状窒素およびリシン
のイプシロン−アミノ基ニ対してはベンジルオキシカル
ボニルまたはその２−クロル−または３．４−ジメトキ
シ−誘導体；アヌパラギンおよびグルタミンのアミド窒
素にはｐ−ニトロフェニル；そしてアルギニンのグアニ
ジンにはニトロまたはトシルである。
ペプチドは、ベンツヒドリルアミンまたはクロルメチル
化樹脂（架橋ポリスチレンから誘導され、化学薬品メー
カーから入手出来る）のような不溶性支持体から出発し
て組立てられる。所望のポリペプチドのカルボキシル末
端のアミノ酸は７μフアアミノ窒素および他の反応性部
位に保護基をもっており、公知のペプチド結合技術を使
用して、溶液から樹脂に接合される。ア／Ｉ／７アアミ
ノ基の保護基は除去され □（他の保護基は、ある
とすればそのま＼残して ′おく）、所望の配列の
次のアミノ酸（適当な保 □護基をもつ）が接合さ
れ、つぎつぎと実施され ゛る。所望のポリペプチ
ドが完全に組上げられたあと、それは樹脂支持体から分
割され、すべての保護基が除去され、ポリペプチドは回
収される。適切な保護基の例は：アルファーアミノ基に
対しては、ア／Ｉ／７アーターシヤリーブチルオ
□キシカルボ、ｚ ／ｌ／ ；システィンのチオール基
、アスパラギン酸のベーターカルボン酸基、グルタ
□ミン酸のガンマ−カルボン酸基、セリン、トレオニ
ン、およびチロシンのヒドロキシル基に対シテハベンジ
ル、４−メトキシベンジル又は４−メチルベンジル；ヒ
スチジンおよびトリプトファンの環状窒素およびリシン
のイプシロン−アミノ基ニ対してはベンジルオキシカル
ボニルまたはその２−クロル−または３．４−ジメトキ
シ−誘導体；アヌパラギンおよびグルタミンのアミド窒
素にはｐ−ニトロフェニル；そしてアルギニンのグアニ
ジンにはニトロまたはトシルである。
組換えＤＮＡ技術によって所望のポリペプチドをつくる
には、関係のあるフラグメントをコードづけするヒト因
子ＶＩＩＩの遺伝子の部分をクローン化し、細胞中へ挿
入し、フラグメントを表現するのに使用される。遺伝子
およびその使用法の説明については、ネイチュア第３１
２巻３２６〜３３０頁ギットシャイヤー、Ｊ、ほか「ヒ
ト因子■遺伝子の形質」；ネイチュア第３１２巻ｓ３ｏ
〜３３７頁ウッド、ウイリャム、■。
には、関係のあるフラグメントをコードづけするヒト因
子ＶＩＩＩの遺伝子の部分をクローン化し、細胞中へ挿
入し、フラグメントを表現するのに使用される。遺伝子
およびその使用法の説明については、ネイチュア第３１
２巻３２６〜３３０頁ギットシャイヤー、Ｊ、ほか「ヒ
ト因子■遺伝子の形質」；ネイチュア第３１２巻ｓ３ｏ
〜３３７頁ウッド、ウイリャム、■。
ほか［組換えＤＮＡクローンからの活性ヒト因子ＶＩＩ
Ｉの表現」；およびネイチュア第３１２巻、３４２〜３
４７頁、ツール、ジョン、Ｊ、ほか［ｃ Ｄ ＮＡエン
コード化ヒト抗血友病因子の分子クローン化」を参照さ
れたい。
Ｉの表現」；およびネイチュア第３１２巻、３４２〜３
４７頁、ツール、ジョン、Ｊ、ほか［ｃ Ｄ ＮＡエン
コード化ヒト抗血友病因子の分子クローン化」を参照さ
れたい。
我々の先の出願に記載したよう々約ｓ ｏ、ｏ 。
Ｏ１約７２，０００および約４４，０００のＭｒ 値を
もつフラグメントをつくる方法は要約すれば次の通りで
ある。好ましくは、米国特許第４，３６１．５０９号に
記載したような方法によって因子■を高度に精製、濃縮
する。この方法では、因子■（同特許では因子■：Ｃと
呼んだ）と因子■：ＲＰは共に、市販のＡＨＦ濃厚物の
ような源泉から、架橋アガロース（例えばセ７アロ一ヌ
）のような固体の基質に結合した因子■：ＲＰに対する
モノクローナル抗体上に吸着され □る。他の源
泉材料を溶出させ、ついで、因子■を溶出させ、アミノ
へキシルアガローヌのような第二のカラムを通してさら
に因子■を精製、濃縮する。
もつフラグメントをつくる方法は要約すれば次の通りで
ある。好ましくは、米国特許第４，３６１．５０９号に
記載したような方法によって因子■を高度に精製、濃縮
する。この方法では、因子■（同特許では因子■：Ｃと
呼んだ）と因子■：ＲＰは共に、市販のＡＨＦ濃厚物の
ような源泉から、架橋アガロース（例えばセ７アロ一ヌ
）のような固体の基質に結合した因子■：ＲＰに対する
モノクローナル抗体上に吸着され □る。他の源
泉材料を溶出させ、ついで、因子■を溶出させ、アミノ
へキシルアガローヌのような第二のカラムを通してさら
に因子■を精製、濃縮する。
これで出来た純度の高い因子■をつぎに、完全には因子
■を消化することなく、所要のフラグメントを形成する
ように、因子■と反応するに効果のある条件で、アルフ
ァートロンビンで消化する。例えば、２００ないし４０
０単位／ｘｒｌの因子■および０．１ないし０．５単位
／ ｔｘｌのア／ｌ／７アートロンビンを約６．８ない
し７．４の９Ｈに緩衝した水系中で室温で結合させるこ
とが出来る。所望のフラグメント（またはフラグメント
群）が生成するに充分な時間反応を進ませたのち、因子
■フラグメントを分裂させることなくアルファートロン
ビンを不可逆的に抑制する製品の添加によって消化を停
止させる。極めて満足すべき製品は、最初に存在したア
ルファートロンビンの一単位当たり １．０マイクロモ
ルないシ２．５マイクロモルのオーダーの量の（１）−
アミジノーフエニＩｖ）メタンスルホニ／Ｌ／７１Ｌ／
オライド（［Ｐ−ＡＰＭＳＦＪ ）である。トロンビン
抑制剤の添加までの適切な反応時間は、どのフラグメン
トが望まれるかに、ある程度左右される。一般に、約８
０，０００および約７２．。
■を消化することなく、所要のフラグメントを形成する
ように、因子■と反応するに効果のある条件で、アルフ
ァートロンビンで消化する。例えば、２００ないし４０
０単位／ｘｒｌの因子■および０．１ないし０．５単位
／ ｔｘｌのア／ｌ／７アートロンビンを約６．８ない
し７．４の９Ｈに緩衝した水系中で室温で結合させるこ
とが出来る。所望のフラグメント（またはフラグメント
群）が生成するに充分な時間反応を進ませたのち、因子
■フラグメントを分裂させることなくアルファートロン
ビンを不可逆的に抑制する製品の添加によって消化を停
止させる。極めて満足すべき製品は、最初に存在したア
ルファートロンビンの一単位当たり １．０マイクロモ
ルないシ２．５マイクロモルのオーダーの量の（１）−
アミジノーフエニＩｖ）メタンスルホニ／Ｌ／７１Ｌ／
オライド（［Ｐ−ＡＰＭＳＦＪ ）である。トロンビン
抑制剤の添加までの適切な反応時間は、どのフラグメン
トが望まれるかに、ある程度左右される。一般に、約８
０，０００および約７２．。
００のＭｒ 値をもつフラグメントは、因子■へのア
ルファートロンビンの添加後は０．１分という短時間し
か存在せず、反応時間では６０分以上という長時間残存
する。約４４．’ＯＯＯのＭ「のフラグメントも同様に
速やかに生成するか、約２分の消化のあと、約６０分以
上もより多量に存在するようである。
ルファートロンビンの添加後は０．１分という短時間し
か存在せず、反応時間では６０分以上という長時間残存
する。約４４．’ＯＯＯのＭ「のフラグメントも同様に
速やかに生成するか、約２分の消化のあと、約６０分以
上もより多量に存在するようである。
アルファートロンビンの不活性化の後、でき、た因子■
フラグメントの混合物を処理して、ポリペプチドの濃縮
および回収のための従来法によって所望のフラグメント
（群）を回収する。
フラグメントの混合物を処理して、ポリペプチドの濃縮
および回収のための従来法によって所望のフラグメント
（群）を回収する。
有用な技法には、限外ｐ過、超遠心分離、イオン交換、
ゲｔｖ濾過クロマトグラフィー、製造型電気泳動、等電
７オーカヌ、およびゲルならびに親和性クロマトグラフ
ィ（所望のフラグメントに抗体を使用する親和性クロマ
トグラフィを含む）などがある。特に、ドデシル硫酸ナ
トリウム−ポリアクリルアミド ゲル電気泳動、好まし
くは米国特許出願筒４８１，１０５号に記載されたＡ法
を使用してフラグメントの混合物を（それぞれが異った
フラグメントを含む）不連続の帯域に分けることができ
る。上記の方法の一以上が、各フラグメント、好ましく
は他の非因子■製品を含まず、更に、好ましくは因子■
および他の因子■フラグメントを含まないフラグメント
を回収するのに使用される。
ゲｔｖ濾過クロマトグラフィー、製造型電気泳動、等電
７オーカヌ、およびゲルならびに親和性クロマトグラフ
ィ（所望のフラグメントに抗体を使用する親和性クロマ
トグラフィを含む）などがある。特に、ドデシル硫酸ナ
トリウム−ポリアクリルアミド ゲル電気泳動、好まし
くは米国特許出願筒４８１，１０５号に記載されたＡ法
を使用してフラグメントの混合物を（それぞれが異った
フラグメントを含む）不連続の帯域に分けることができ
る。上記の方法の一以上が、各フラグメント、好ましく
は他の非因子■製品を含まず、更に、好ましくは因子■
および他の因子■フラグメントを含まないフラグメント
を回収するのに使用される。
各フラグメントは水溶液として回収でき、水溶液からは
公知の方法で処理して水を除去してもよい。例えば、混
合物を冷凍乾燥するか、または、限外濾過して次に冷凍
乾燥することができる。
公知の方法で処理して水を除去してもよい。例えば、混
合物を冷凍乾燥するか、または、限外濾過して次に冷凍
乾燥することができる。
本発明のポリペプチドの１種またはそれ以上を含む乾燥
した組成物は、治療、診断またはその他の用途のための
医薬製剤に処方できる。静脈内投与のためのそれらを調
製するには、塩化ナトリウム（例えば０．３５−２．０
Ｍ）、グリシンなどのような生理学的に適合性のある物
質を含み、生理学的条件に適合する緩衝されたｐＨを有
する水中に組成物を溶解させる。投与量は、因子■抑制
体に罹った患者の重症度に左右されるが、個々の患者に
よって容易に決めることができる。続いて投与された因
子■を含む製剤の効力の抑制を減少または消去するに充
分な抑制体の中和剤が与えられるべきである。
した組成物は、治療、診断またはその他の用途のための
医薬製剤に処方できる。静脈内投与のためのそれらを調
製するには、塩化ナトリウム（例えば０．３５−２．０
Ｍ）、グリシンなどのような生理学的に適合性のある物
質を含み、生理学的条件に適合する緩衝されたｐＨを有
する水中に組成物を溶解させる。投与量は、因子■抑制
体に罹った患者の重症度に左右されるが、個々の患者に
よって容易に決めることができる。続いて投与された因
子■を含む製剤の効力の抑制を減少または消去するに充
分な抑制体の中和剤が与えられるべきである。
アミノ酸残基１６９０−２３３２およびアミノ酸残基３
７３−７４０の因子■フラグメントは因子■抑制活性を
示す患者から得られた血漿中の因子■抑制体の抑制体を
結合することがわかっている。これは、それらのフラグ
メントのいずれかを含む因子■フラグメントが、因子■
抑制体活性をも中和し、患者の因子■抑制体生産力を抑
制するために投与できることを示している。本発明はま
た、因子■抑制体活性を中和する、それらのよシ長いフ
ラグメントの内部のフラグメントをも包含する。これら
のフラグメントのいずれかのアミノ酸配列をもつ因子■
抑制体中和性ポリペプチドは、また、因子■抑制体の存
在の診断にも有用である。
７３−７４０の因子■フラグメントは因子■抑制活性を
示す患者から得られた血漿中の因子■抑制体の抑制体を
結合することがわかっている。これは、それらのフラグ
メントのいずれかを含む因子■フラグメントが、因子■
抑制体活性をも中和し、患者の因子■抑制体生産力を抑
制するために投与できることを示している。本発明はま
た、因子■抑制体活性を中和する、それらのよシ長いフ
ラグメントの内部のフラグメントをも包含する。これら
のフラグメントのいずれかのアミノ酸配列をもつ因子■
抑制体中和性ポリペプチドは、また、因子■抑制体の存
在の診断にも有用である。
一般に、ポリペプチドを、試験する血漿または血液の試
料と接触させ、つぎにこの混合物を分析して、ポリペプ
チドが抗体抑制体と反応したかどうかをしらべる。例え
ば、「ウェスタン・プロッティング」として知られる方
法が使える。例えば、因子■抑制体中和性ポリペプチド
を公知の方法でニトロセルロース製のシートに移し、そ
れに固定する。「固定上とは、そのあと液状の試薬試料
とその蛋白質を接触させても基質から洗い出されないよ
うに固体の支持体に固定または結合されることを意味す
る。もちろン、ニトロセルロースのよウナシー）１ｄ１
．を−トラジオグラフィー過程を容易にするので好まし
い。
料と接触させ、つぎにこの混合物を分析して、ポリペプ
チドが抗体抑制体と反応したかどうかをしらべる。例え
ば、「ウェスタン・プロッティング」として知られる方
法が使える。例えば、因子■抑制体中和性ポリペプチド
を公知の方法でニトロセルロース製のシートに移し、そ
れに固定する。「固定上とは、そのあと液状の試薬試料
とその蛋白質を接触させても基質から洗い出されないよ
うに固体の支持体に固定または結合されることを意味す
る。もちろン、ニトロセルロースのよウナシー）１ｄ１
．を−トラジオグラフィー過程を容易にするので好まし
い。
つぎに固定したポリペプチドを、試験されている試料で
洗浄する。試料中の蛋白質が、固定されたポリペプチド
と（免疫学的に）反応しくその結果それと結合し）たか
どうかを試験するために、後者をヒトエｇＧに対するモ
ノクローナル抗体（例えば、０．０１％加工腹水として
のヒ） ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｆＧ−３またはＩ
ｇＧ −４Ｋ対スるマヮスのモノクローナル抗体ｌｉｔ
たはそれ以上をｏ、２５ Ｍｆ／ ｍｅ （イリノイ州
ネイパービル、マイルヌ サイエンティフィック社））
と接触させる（例えばそれで洗浄する）。
洗浄する。試料中の蛋白質が、固定されたポリペプチド
と（免疫学的に）反応しくその結果それと結合し）たか
どうかを試験するために、後者をヒトエｇＧに対するモ
ノクローナル抗体（例えば、０．０１％加工腹水として
のヒ） ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｆＧ−３またはＩ
ｇＧ −４Ｋ対スるマヮスのモノクローナル抗体ｌｉｔ
たはそれ以上をｏ、２５ Ｍｆ／ ｍｅ （イリノイ州
ネイパービル、マイルヌ サイエンティフィック社））
と接触させる（例えばそれで洗浄する）。
つぎに、固定されたポリペプチドを、例えば、１２６エ
ー標識の兎の抗マウスＩｇＧ（または前段階で使用され
た抗ヒトＩｇＧに対する他の標識され精製された抗体）
と反応させ、つぎに公知の方法でオートラジオグラフィ
ーにかけることによって、視覚化する。帯域の存在が試
験された血漿中の因子■抑制体の存在を示す。
ー標識の兎の抗マウスＩｇＧ（または前段階で使用され
た抗ヒトＩｇＧに対する他の標識され精製された抗体）
と反応させ、つぎに公知の方法でオートラジオグラフィ
ーにかけることによって、視覚化する。帯域の存在が試
験された血漿中の因子■抑制体の存在を示す。
特許出願人 スクリップス クリニック アンドリ
サーチ ファウンデイション
サーチ ファウンデイション
Claims (35)
- （１）そのアミノ酸配列が、 （ｉ）アミノ末端基が残基３６０−３８０の一つであり
、カルボキシル末端基が残基３９４−４６５の一つであ
るフラグメント、 （ｉｉ）アミノ末端基が残基３９５−４６６の一つであ
り、カルボキシル末端基が残基４７２−４９２の一つで
あるフラグメント、 （ｉｉｉ）アミノ末端基が残基３６０−３８０の一つで
あり、カルボキシル末端基が残基４７２−４９２の一つ
であるフラグメント、 （ｉｖ）アミノ末端基が残基１６７４−１６９４の一つ
であり、カルボキシル末端基が残基１７０８−１７７５
の一つであるフラグメント、（ｖ）アミノ末端基が残基
１７０９−１７７６の一つであり、カルボキシル末端基
が残基１７８２−１８０２の一つであるフラグメント、
及び （ｖｉ）アミノ末端基が残基１６７４−１６９４の一つ
であり、カルボキシル末端基が残基１７８２−１８０２
の一つであるフラグメント、から成る群から選ばれたヒ
ト因子VIIIのフラグメントの配列であることを特徴とす
る因子VIII抑制体の活性を中和するポリペプチド。 - （２）そのアミノ酸配列が、 （ｉ）アミノ酸残基３８０−３９４、 （ｉｉ）アミノ酸残基４６６−４７２、 （ｉｉｉ）アミノ酸残基３８０−４７２、 （ｉｖ）アミノ酸残基１６９４−１７０８、（ｖ）アミ
ノ酸残基１７７６−１７８２、及び（ｖｉ）アミノ酸残
基１６９４−１７８２ から成る群から選ばれたヒト因子VIIIのフラグメントの
配列であることを特徴とする因子VIII抑制体の活性を中
和するポリペプチド。 - （３）そのアミノ酸配列がアミノ酸残基３８０−３９４
から成るヒト因子VIIIのフラグメントの配列である特許
請求の範囲第（２）項によるポリペプチド。 - （４）そのアミノ酸配列がアミノ酸残基４６６−４７２
から成るヒト因子VIIIのフラグメントの配列である特許
請求の範囲第（２）項によるポリペプチド。 - （５）そのアミノ酸配列がアミノ酸残基３８０−４７２
から成るヒト因子VIIIのフラグメントの配列である特許
請求の範囲第（２）項によるポリペプチド。 - （６）そのアミノ酸配列がアミノ酸残基１６９４−１７
８２から成るヒト因子VIIIのフラグメントの配列である
特許請求の範囲第（２）項によるポリペプチド。 - （７）そのアミノ酸配列がアミノ酸残基１７７６−１７
８２から成るヒト因子VIIIのフラグメントの配列である
特許請求の範囲第（２）項によるポリペプチド。 - （８）そのアミノ酸配列がアミノ酸残基１６９４−１７
８２から成るヒト因子VIIIのフラグメントの配列である
特許請求の範囲第（２）項によるポリペプチド。 - （９）そのアミノ酸配列がアミノ酸残基１６９０−２３
３２から成るヒト因子VIIIのフラグメントの配列であり
、ヒト因子VIIIの他のフラグメントを実質上含まない因
子VIII抑制体中和性ポリペプチド。 - （１０）そのアミノ酸配列がアミノ酸残基３７３−７４
０から成るヒト因子VIIIのフラグメントの配列であり、
ヒト因子VIIIの他のフラグメントを実質上含まない因子
VIII抑制体中和性ポリペプチド。 - （１１）そのアミノ酸配列が、アミノ酸残基１６９０−
２３３２および３７３−７４０から成るヒト因子VIIIの
フラグメントの配列であり、ヒト因子VIIIの他のフラグ
メントを実質上含まないポリペプチドから成る因子VII
I抑制体中和性製品。 - （１２）因子VIII抑制体活性を示す患者の当該活性を中
和する効果のある特許請求の範囲第（１）項によるポリ
ペプチドの一種以上を一定量、薬理学的に受容されうる
担体と共に含む治療薬組成物。 - （１３）因子VIII抑制体活性を示す患者の当該活性を中
和する効果のある特許請求の範囲第（２）項によるポリ
ペプチドの一種以上を一定量、薬理学的に受容される担
体と共に含む治療薬組成物。 - （１４）因子VIII抑制体活性を示す患者の当該活性を中
和する効果のある特許請求の範囲第（３）項によるポリ
ペプチドの一定量、薬理学的に受容されうる担体と共に
含む治療薬組成物。 - （１５）因子VIII抑制体活性を示す患者の当該活性を中
和する効果のある特許請求の範囲第（４）項によるポリ
ペプチドの一定量を、薬理学的に受容されうる担体と共
に含む治療薬組成物。 - （１６）因子VIII抑制体活性を示す患者の当該活性を中
和する効果のある特許請求の範囲第（５）項によるポリ
ペプチドの一定量を、薬理学的に受容されうる担体と共
に含む治療薬組成物。 - （１７）因子VIII抑制体活性を示す患者の当該活性を中
和する効果のある特許請求の範囲第（６）項によるポリ
ペプチドの一定量を、薬理学的に受容されうる担体と共
に含む治療薬組成物。 - （１８）因子VIII抑制体活性を示す患者の当該活性を中
和する効果のある特許請求の範囲第（７）項によるポリ
ペプチドの一定量を、薬理学的に受容されうる担体と共
に含む治療薬組成物。 - （１９）因子VIII抑制体活性を示す患者の当該活性を中
和する効果のある特許請求の範囲第（８）項によるポリ
ペプチドの一定量を、薬理学的に受容されうる担体と共
に含む治療薬組成物。 - （２０）因子VIII抑制体活性を示す患者の当該活性を中
和する効果のある特許請求の範囲第（９）項によるポリ
ペプチドのある量を薬理学的に受容されうる担体と共に
含む治療薬組成物。 - （２１）因子VIII抑制体活性を示す患者の当該活性を中
和する効果のある特許請求の範囲第（１０）項によるポ
リペプチドのある量を薬理学的に受容されうる担体と共
に含む治療薬組成物。 - （２２）因子VIII抑制体活性を示す患者の当該活性を中
和する効果のある特許請求の範囲第（１１）項による製
品のある量を、薬理学的に受容されうる担体と共に含む
治療薬組成物。 - （２３）特許請求の範囲第（１）項による一種またはそ
れ以上のポリペプチドの有効量を因子VIII抑制活性に罹
つている患者に投与することを特徴とする当該患者の因
子VIII抑制活性を軽減する方法。 - （２４）特許請求の範囲第（２）項による一種またはそ
れ以上のポリペプチドの有効量を、因子VIII抑制活性に
罹つている患者に投与することを特徴とする当該患者の
因子VIII抑制活性を軽減する方法。 - （２５）特許請求の範囲第（３）項によるポリペプチド
の有効量を因子VIII抑制活性に罹つている患者に投与す
ることを特徴とする当該患者の因子VIII抑制活性を軽減
する方法。 - （２６）特許請求の範囲第（４）項によるポリペプチド
の有効量を因子VIII抑制活性に罹つている患者に投与す
ることを特徴とする当該患者の因子VIII抑制活性を軽減
する方法。 - （２７）特許請求の範囲第（５）項によるポリペプチド
の有効量を因子VIII抑制活性に罹つている患者に投与す
ることを特徴とする当該患者の因子VIII抑制活性を軽減
する方法。 - （２８）特許請求の範囲第（６）項によるポリペプチド
の有効量を因子VIII抑制活性に罹つている患者に投与す
ることを特徴とする当該患者の因子VIII抑制活性を軽減
する方法。 - （２９）特許請求の範囲第（７）項によるポリペプチド
の有効量を因子VIII抑制活性に罹つている患者に投与す
ることを特徴とする当該患者の因子VIII抑制活性を軽減
する方法。 - （３０）特許請求の範囲第（８）項によるポリペプチド
の有効量を因子VIII抑制活性に罹つている患者に投与す
ることを特徴とする当該患者の因子VIII抑制活性を軽減
する方法。 - （３１）特許請求の範囲第（９）項によるポリペプチド
の有効量を因子VIII抑制活性に罹つている患者に投与す
ることを特徴とする当該患者の因子VIII抑制活性を軽減
する方法。 - （３２）特許請求の範囲第（１０）項によるポリペプチ
ドの有効量を因子VIII抑制活性に罹つている患者に投与
することを特徴とする当該患者の因子VIII抑制活性を軽
減する方法。 - （３３）特許請求の範囲第（１１）項による製品の有効
量を因子VIII抑制活性に罹つている患者に投与すること
を特徴とする当該患者の因子VIII抑制活性を軽減する方
法。 - （３４）（ａ）特許請求の範囲第（１）項によるポリペ
プチドを固体基質上に固定し、 （ｂ）固定したポリペプチドを試料と接触させ、その後 （Ｃ）固定したポリペプチドを分析して、それが抗体抑
制体を結合したかどうかを測定する ことを特徴とする試料中のヒト因子VIIIの抗体抑制体の
存在を検出する方法。 - （３５）段階（ｃ）が （ｉ）固定したポリペプチドをヒトＩｇＧに対するモノ
クローナル抗体と反応させ、ついで （ｉｉ）段階（ｉ）に使用した抗体を、それに放射性元
素で標識した抗体と反応させ、そして （ｉｉｉ）固定したポリペプチドを分析して当該放射性
元素で標識した抗体が存在するか否かを検出する ことを特徴とする特許請求の範囲第（３４）項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US738134 | 1985-05-24 | ||
| US06/738,134 US4649132A (en) | 1983-03-31 | 1985-05-24 | Treatment of Factor VIII inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6212722A true JPS6212722A (ja) | 1987-01-21 |
Family
ID=24966730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61120030A Pending JPS6212722A (ja) | 1985-05-24 | 1986-05-23 | 因子８抑制体の処理 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4649132A (ja) |
| EP (1) | EP0202853A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6212722A (ja) |
| AU (1) | AU5730286A (ja) |
| ES (1) | ES8801036A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7981865B2 (en) | 1994-07-14 | 2011-07-19 | Department Central De Fractionment De La Croix-Rouge Scrl | Antigenic fragments of human factor VIII polypeptides |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5747337A (en) * | 1983-03-31 | 1998-05-05 | The Scripps Research Institute | Factor VIII coagulant polypeptides and monoclonal antibodies to them |
| US5045455A (en) * | 1984-01-12 | 1991-09-03 | Chiron Corporation | Factor VIII:C cDNA cloning and expression |
| US4716117A (en) * | 1984-10-26 | 1987-12-29 | Chiron Corporation | Monoclonal antibodies to factor VIIIC |
| US7138505B1 (en) | 1984-01-12 | 2006-11-21 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Factor VIII:C nucleic acid molecules |
| US5004804A (en) * | 1984-01-12 | 1991-04-02 | Nordisk Gentofte | Method and composition for preparation of factor VIIIC |
| US5543145A (en) * | 1984-09-17 | 1996-08-06 | Baxter International, Inc. | Pharmaceutical composition and method for the suppression of factor VIII inhibitor production |
| DK525384D0 (da) * | 1984-11-05 | 1984-11-05 | Nordisk Insulinlab | Praeparat paa basis af faktor viii til behandling af haemofili a inhibitorpatienter samt fremgangsmaade til fremstilling af et saadan praeparat |
| KR910006424B1 (ko) * | 1985-08-21 | 1991-08-24 | 인코텍스 비.브이 | 편성브리프(brief) 제조방법 |
| US5149637A (en) * | 1987-04-06 | 1992-09-22 | Scripps Clinic & Research Foundation | Recombinant Factor VIIIC fragments |
| US4980456A (en) * | 1987-04-06 | 1990-12-25 | Scripps Clinic And Research Foundation | Recombinant factor VIIIC derived fragments |
| AU2473388A (en) * | 1987-11-16 | 1989-06-22 | Scripps Clinic And Research Foundation | Treatment of factor viii inhibitors |
| US4861865A (en) * | 1989-01-23 | 1989-08-29 | Washington University | Novel antithrombin peptide |
| PT94427A (pt) * | 1989-06-20 | 1991-03-20 | Scripps Clinic Res | Processo para a preparacao de polipeptidos que inibem a ligacao de factor viii humano a fosfolipidos |
| AU7254894A (en) * | 1993-07-23 | 1995-02-20 | Baxter International Inc. | Activated human factor viii and method of preparation |
| US5576291A (en) * | 1993-09-13 | 1996-11-19 | Baxter International Inc. | Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency |
| BE1008491A3 (fr) * | 1994-07-14 | 1996-05-07 | Croix Rouge De Belgique Depart | Sequence polypeptidique antigenique du facteur viii, fragments et/ou epitopes de celle-ci. |
| US5843462A (en) | 1995-11-30 | 1998-12-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Diphtheria toxin epitopes |
| WO1997033178A1 (de) * | 1996-03-08 | 1997-09-12 | Octapharma Ag | Verfahren zur eignungsprüfung von faktor viii-haltigen proteinfraktionen |
| CA2315537A1 (en) | 1997-12-16 | 1999-06-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Methods to treat undesirable immune responses |
| US20040096456A1 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-20 | Conti-Fine Bianca M | Method to treat hemophilia |
| US7244616B2 (en) | 2003-06-27 | 2007-07-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Use of molecular chaperones for the enhanced production of secreted, recombinant proteins in mammalian cells |
| CN116284411B (zh) * | 2023-02-03 | 2024-02-13 | 北京基科晟斯医药科技有限公司 | 抗培重组人凝血因子VIII-Fc融合蛋白的抗体及其应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4361509A (en) * | 1981-12-14 | 1982-11-30 | Scripps Clinic And Research Foundation | Ultrapurification of factor VIII using monoclonal antibodies |
-
1985
- 1985-05-24 US US06/738,134 patent/US4649132A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-05-09 AU AU57302/86A patent/AU5730286A/en not_active Abandoned
- 1986-05-13 EP EP86303642A patent/EP0202853A3/en not_active Withdrawn
- 1986-05-23 JP JP61120030A patent/JPS6212722A/ja active Pending
- 1986-05-23 ES ES555261A patent/ES8801036A1/es not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7981865B2 (en) | 1994-07-14 | 2011-07-19 | Department Central De Fractionment De La Croix-Rouge Scrl | Antigenic fragments of human factor VIII polypeptides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES555261A0 (es) | 1987-12-01 |
| US4649132A (en) | 1987-03-10 |
| EP0202853A3 (en) | 1988-07-20 |
| ES8801036A1 (es) | 1987-12-01 |
| EP0202853A2 (en) | 1986-11-26 |
| AU5730286A (en) | 1986-11-27 |
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