JPS62126190A

JPS62126190A - 新規なトロポロン誘導体

Info

Publication number: JPS62126190A
Application number: JP26655585A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Yamato; 大和　正利
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1985-11-26
Filing date: 1985-11-26
Publication date: 1987-06-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規なトロボロン誘導体に関する。

更に詳細には、抗がん薬として優れた薬理効果を有する
新規なトロボロン誘導体に関する。

（従来の技術）本件出願人は、先にベンツアルデヒドジエチルアセクー
ルの如き芳香族アルデヒドのアセタールとヒノキチオー
ルの如きトロボロン誘導体との反応により製造されるト
ロポロン環を分子内に１個有する化合物につき出願した
（特願昭第５８−１８１０８７号）。

また、本件出願人は上記反応に於いて反応体のモル比を
変え反応条件を強くすることにより二個のトロポロン環
を分子内に有するトロボロン誘導体が得られることを見
い出し出願している（特願昭第５８−１８１０８８号）
。

更に、本件出願人は特願昭５８−１８１０８７号記載の
３−（α−エトキシベンジル）−６−イツプロビルトロ
ボロンと各種のフェノール性化合物又は複素環化合物と
の反応によりトロポロン環を分子内に１個有し、特願昭
５８−１８１０８７号のものとは異なったタイプの化合
物が得られることを見い出し出願している（特願昭第６
０−５．６５６５号）。

（発明が解決しようとする問題点）本発明の目的は、前記の従来技術のトロボロン誘導体と
は構造を異にする、新規でしかも優れた抗がん作用を有
するトロボロン誘導体を提供することにある。

（問題点を解決するための重膜）本発明は、一般式（式中、Ｒは複素環基である）で表わされるトロボロン
誘導体、及び該誘導体をを動量含有してなる抗がん薬に
関する。

本明細書中、複素環基はフリル、チェニル、ピリジル等
の窒素及び／又は酸素を含有する複素環基を表わす。

本発明の式（１）のトロボロン誘導体は、下記の反応式
で示すように製造し得る。

すなわち、ヒノキチオール（ＩＩＩ）を、溶媒中もしく
は無溶媒で式（ＩＩ）の化合物と触媒の存在下もしくは
不在下で加熱し、反応せしめることにより式（１）の誘
導体を製造し得る。

上記反応は、反応体の種類、触媒使用の有無等によるが
、通常約１５０〜１８０℃で約１〜１０時間行なわれる
。

触媒としては、カリウム−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシド、ト
リエチルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド
等が使用出来、特にカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドが
好ましい。触媒を使用する場合、その使用量は通常式（
ＩＩＩ）のヒノキチオール１モルに対し約０．０１−１
モルの範囲が好適である。

また溶媒としては、キシレン、シメン、テトラリン、ピ
リジンまたはこれらの混合溶媒等が使用し得る。

上記反応に於いて、式（Ｈ）の化合物はヒノキチオール
（ＩＩ［）　　１モルに対し通常約０．５〜１モル使用
される。

式（ＩＩ）の化合物としては、チオフェン力ルボアルデ
ヒドジエチルアセクール、フルフラールジエチルアセク
ール、ピリジンカルボアルデヒドジエチルアセタール等
が挙げられる。

上記反応の終了後、式（１）の化合物は常法により単離
、精製し得る。その詳細は後述の実施例により一層明瞭
となろう。

本発明の新化合物は抗がん作用を有し、またある場合に
は他の薬学活性をもつことがわかった。

この抗がん活性は、ふつう０．５〜５ｍｇ／ｋｇの投薬
量で動物試験で示された。人間の治療の場合は、投与投
薬量はたとえば０．５〜１ｍｇ／ｋｇであることができ
るが、勿論この範囲外の投薬■を患者の内科的治療の判
断で使用できる。式（１）の抗がん活性化合物は腸管ま
たは非経口経路で投与でき、この目的のためにはふつう
少くとも１つの製薬的に許容できる塩の形、または担体
と組合せた活性成分からなる製薬組成物に処方される。

本発明の化合物及びその組成物は勿論特定の投与経路に
適合できる。そこで、経口投与には、錠剤、丸薬、カプ
セル、溶液、または懸濁液を使用できる。非経口投与に
は、殺菌注射溶液または懸濁液を使用できる。直腸投与
には、座薬を使用できる。局所投与には、クリーム、ロ
ーション、または軟膏を使用できる。勿論上記の化合物
は遅延または接続の遊離形に処分できる。

（発明の効果）本発明の式（Ｉ）の化合物は、後述する実施例等から明
らかに優れた抗がん作用を有し、それ故抗がん薬として
至大な実用価値をもつものである。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ビス（２−ハイドロキシ−６−イツブロビルトロボンー
３−イル）−（チオフェン−２−イル）メタンの製造法ヒノキチオール２　ｇ　（１２ｍｍｏｌ）およびチオフ
ェンカルバルデヒドジエチルアセクール１．１ｇ（６ｍ
ｍｏｅ）とを無水キシレン１５ｍｊ２に溶かし、このも
のに、触媒として、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（
ｔ−Ｂｕｏｋ）　０．２　ｇ　（２ｍｍｏｌ）及びヘキ
サメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）０．４ｇ（２ｍｍｏ
ｌ）とを加えたのち、この混合物を１４０℃に１０時間
加熱還流し反応させた。反応終了後、減圧下にキシレン
を留去、残渣を１０％塩酸で弱酸性としたのち、ジクロ
ルメタンで抽出した。

ジクロルメタン層を飽和食塩水で洗滌、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノール及
び酢酸エチルより再結晶すると０．６３ｇ（２５％）の
収率で標題の化合物が得られた。

６２ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１，ｌ）δ：　１．２５（１２１），ｄ
、　Ｊ＝７１）ｚ）。

２．５０−３．３０（２Ｈ，ｍ）、　６．９８（Ｉｌｌ
、’　ｓ）、　６．７０−７．７０（９１）゜ｍ）　、
　９．２０−９．８０（２８，ｂｒｏａｄ）元素分析　
Ｃ２Ｓ　Ｈｚ　ｂ　Ｏａ　Ｓとして計算値：　Ｃ１７１
，０９；Ｈ２Ｃ，１６実測値：　Ｃ１７１，０９，Ｈ２
Ｃ，２２実施例２ビス（２−ヒドロキシ−６−イソプロビルトロボン−３
−イル）−（フラン−２−イル）メタンの製造法ヒノキチオール３．２　ｇ　（１９ｎ＋ｍｏ１）とフル
フラールジエチルアセクール５．７　ｇ　（３３，５ｍ
ｍｏｊｌとを無水キシレン２９ｍＩ！に溶かし、この溶
液に、触媒として、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０
．３ｇ（３ｍｍｏ／）及びヘキサメチルホスホラミド（
ＨＭＰＡ）０．８ｍｆｆ１　（４ｍｍｏｌを加えた。こ
の混合物を１４０℃に１０時間加熱還流させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を１０％塩酸
で中和後、ジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン
層を飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をメタノールおよび酢酸エチ
ルより再結晶すると１ｇ（２５％）の標題化合物が得ら
れた。

＋ｍｐＨ４１）６℃ ＩＲＩ／□Ｘｃｍ−’：３２００，１６１ＯＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１ｘ）δ：　１．２７（１２１），ｄ、　Ｊ＝７１
）ｚ）。

２．６０−３．３０（２１），ｍ）、　６．０５−７．
６０（１０１），ｍ）＋９．２４（２１），ｂｒｏａｄ
）元素分析ＣｚｓＨｚ−Ｏｓとして計算値：Ｃ１？３．８６；Ｈ２Ｃ，４１実測値：Ｃ１７
３，８３、Ｈ，６，５２実施例３抗腫瘍試験ＫＢ−細胞増殖抑制試験ＫＢ−細胞をｔ！ａｇｌｅｓ　ｍｉｎｉｍａｌ　ｅｓｓ
ｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ）−１０％Ｃａ１
ｆ　ｓｅｒｍ培地に入れ、５％炭酸ガス培養器中３７℃
で培養したものを用いて実施した。初日にはＫＢ細胞を
２Ｘ１０’／ｍ４２個を含むように希釈し、その３ｍｌ
を６０ｍｍの時計器に植える。第２８目に試験薬物をそ
れぞれ１００．３０．１０１３．１）１ｇ／ｍｌになる
ように加えて同様に培養した。第４８目に生存した細胞
を時計皿面よりトリプシンを用いてはずし、細胞数を計
測した。このとき、細胞数が薬物を加えなかった方のコ
ントロールに比して実質５０％の増殖抑制を示すのに必
要とした薬物の濃度（ＥＤ、。）を求め、その薬物の癌
細胞増殖抑制効果として表現した。その結果を表Ｉに示
した。

担がんマウスの延命効果試験ＣＤＦマウスの６匹を１グループとしてＰ３８８腫瘍の
細胞１０６個を各マウスに移植したのら、第１日、第５
日月に試験薬物をマウスの腹腔内に投与した。延命効果
の判定は無処理群の生存日数に対する投与群の生存日数
の比（Ｔ／Ｃ％）で表示した。その結果を表■に示した
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒは複素環基である）で表わされるトロポロン
誘導体。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒは複素環基である）で表わされるトロポロン
誘導体を有効量含有してなる抗がん薬。