JPS62114974A - １−（ベンゾトリアゾ−ル−４―イルオキシ）―３―〔２‐（２‐メトキシフエノキシ）‐エチルアミノ〕‐２‐プロパノールおよびその薬理学的認容性塩の製造方法、ならびに該化合物およびその薬理学的認容性塩を含有する緑内障抑制剤および心臓‐および循環疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｍ東上の利用分野 本発明は、１−（ベンゾトリアゾール−４−イロキシ）
−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）−二チルアミ
ノ）−２−プロパノールおよび薬理的に危険のない該化
合物の塩、該化合物２よびその基金含有する緑内障抑制
剤訃よび心臓および循壇疾患治僚剤、ならびに前記化合
物の製造方法に関する。

従来の技術 １〜（ベンゾトリアゾール−４−イロキシ）−３−［２
−（２−メトキシフェノキシ）−エチルアミノコ−２−
プロパノールハ、ヨーロッパ′４！Ｆ許第１４９５１号
明細代に例８ｂとしてＲおよびＳ異性体のラセミ沖合物
の形で記載されている。該化合物は、Ｉｄ１時計明細書
のその他の化合物と同様に、顕著な皿青拡・成性および
アドレナリン作動性受容体の抑制力を有する結果、該化
合物は心臓および循環疾患の治療および予防のために推
奨されている。一方該化合物のラセミ形を用いて行われ
た他の試験によって、該化合物がβ−３＆！！ｉ１！ｆ
ｒ作用金ゼする公知化合物とは反対に、主としてβｌ−
遮断作用を有し、つまり心筋の受容体ｔａ断しかつＩ２
−受容体、つまり平滑筋組織の受容体には全然または殆
ど作用しないということが明らかになった。従って該化
合物は１心臓選択性１であることが判る。血管および気
管枝平滑筋組域に対する不十分な収縮作用（これによっ
て通常のＩ一連断作用物質の多数の副作用が回避される
）によって有利な血管拡張作用と相俟って該化合物は心
Ｂ嘴−俯項治療にとって極めて重要であると思われる。

ところで、両礎像異性体と同様にラセミ物負け、特に緑
内障治療における眼内圧降下のための局所適用時に極め
て低い濃度で使用されうろことが判明した。

成程久しい以前から、βｌおよびβ２受容坏の遮断？示
すβ−受容体ｉｉ断剤、例えはプロプラノロール３よび
他の化合物が緑内障治療時に眼圧を低下させることはす
でに公知である［　（’）、Ｋ。

クリ−デルシュタイン（Ｋｒｉｅｇｅｌｓｔｅｉｎ　）
、クリーニツシエ・モナーツプレッテル・フユールアウ
デンハイルクンデ（Ｋ１１ｎｉｓｃｈｅ　Ｍｏｎａｔｓ
ｂｌａ−ｔｔｅｒ　ｆｕｒ　Ａｕｇｅｎｈｅｉｌｋｕｎ
ｄｅ入　１７２．６７７頁以下（１９７８））が、しか
しこの種のβ−遍断剤の局所適用の際には、眼の激しい
刺痛をも念らしかつ眼の表面麻痺金惹起する不愉快な副
作用が現われる。従ってこの柚のβ−ｍｌ＃ｒ列は緑内
障治療においてはあまり過当ではない。

現在、チモロール（Ｓ−１−（ｔ−ブチルアミノ）−３
−（（４−モルホリノ−１，２，５−チアシア１戸−ル
ー３−イル）オキシ〕−２−プロパノール）が広範囲に
使用されている。この碗像異性体の使用も特に長１υ１
治僚の場合に￥′ｉ、部分的にＩ２−受′４＋坏遍断に
起因する一〇作用２よび乾燥眼の発生勿与える［　Ｎ、
■、ニルセ゛ン（Ｎｉ　］　ｓｅ＋−，１・Ｚ、　Ｐｒ
ａｋｔ、アウデンハイルクンデ（Ａｕｇｅｎｈｅｉ］ｋ
ｕ−ｎｄｅ）　２．７１〜７７頁（１９８１））。

従ってヨーロッパ％計出顧公開第１０５９９６号明細蕾
には、Ｒ−チモロール−ｆ之はＲ−異性体の富化された
、鏡像異性体の混合物の使用が推奨されている、それと
いうのもＲ形はほぼ同じ強さの眼圧降下の際にも、Ｓ形
よりもその他の器官に対する著しく弱い作用・を示し、
その結果血圧、心臓賑動数への影響のような副作用２よ
び特に、Ｉ２−遮断作用の結果である喘息性発作があま
り起らないからである。同特肝出卸公開明細曹では多数
の他のβ−遮断性物質が記載されており、これらの物質
が同様に反応するとしているが、これに対する実験的証
明は挙げられていない。

さらにヨーロッパ待計出願公開第１１４０４８号明細梵
には、緑内障治療時１としてり、ＬおよびＤ−カラ・戸
ロール（Ｃａｒａｙ、ｏｌｏ〕）　’＜使用することが
推奨されている。それというのも同化合物がその作用が
著しく９・いために極めて小さい用ｔｔ（チモロールの
場合の゛ざ川の［〕、ｂ％醗欣の代りにＬｌ、（Ｊ　１
　％浴液）でのみ適用されなければならず、そのＭ米減
少された用量によジ芽体的副作用は全然または減少され
てのみ親察されるからでるる。

本発明の利点 本出願人の諸研究によジ、本発明による物質が底程β１
−＃：＃ｒ作用を有するが、極めて小さいＩ２−Ｒ耕作
用しか有しないという事実が明らかになつｔことによっ
て、該物質がｌた眼内圧茫降下させ、ひいては緑内障剤
として使用できるかどうかまたはこの作用が同様に失わ
れているかどうかを確認することが重要であると思われ
る。眼内圧降下作用は、従来公知のβ−遮断性化合物、
例えばチモロールおよびメチブラフ０−ルの場合と同８
ｇＶＣ存在しており、従って不十分なＩ２−遮断作用に
より従来知られた副作相全有しない該物質が、緑内μｔ
；ｔ′？ｆ３僚でも有オリに使用されうることか判明し
た。“古典的“Ｉ−遮断削、例えばチモロールが他の副
作用として末梢血は抵抗金高め、従って眼のｌｉｓ’４
所通用の場合には祝神柱部位の血九２よび眼房水ＵＶ、
出力の恕化ｔも友らすＣＨ，Ｊ、メルチ（Ｍｅｒｔｅ’
　）等、プレ上９ント・ディ・ボシビリテイーズ・オデ
・グラウコーマ・セラビー（Ｐｒｅｓｅｎｔ　Ｄａｙ　
Ｐｏｓ！３ｉｂｉコ１−ｔｉｅｓ　ｏｆ　Ｇｌａｕｃｏ
ｍａ　Ｔｈｅｒａｐｙ　）　：ファルマコロぞイ・オデ
・ベーターブロッキング・エイジェント・アンｒ・ユー
ス・オデ・メチプラノロール・イン・オノタルモロギー
（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｇｏｆ　　Ｂｅｔａ　−ｂ］
ｏｃｋｉｎｇ　　Ａｇｅｎｔｓ　骨ａｎｄ　　Ｕｓｅ　
　ｏｆＭｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ　ｉｎ　０ｐｈｔ、ｔ
ｒａｌｍｏｌｏｇｇ　）シュゾリンガー−７エルラーク
（５ｐｒｉｎ、ｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ入　ウィーン／ニ
ューヨーク、２２〜６４頁（１９８３））ことによって
、本発明による化合物の血流促進作用は古典的β−遮断
剤に対する他の治療利点である。

ま乏、本発明による物置のＲ−およびＳ−声像異性体は
作用の点において相違しており、特にｓ−７像異性体は
実際止金β１．一連断作用ならび〈血官拡１Ｍｊ８−よ
び眼圧降下作用ヶ有するが、連断作用を有しないことが
判明し九。従ってＲ−碗像異性体は、緑内障治僚纜おい
て、またβｌ−遍断作用が局部通用の際に生じるような
慨小嬢度で不利に細く症例にも有オリに使用することが
できる。

体υよびそれらの製造方法は本発明の他の対象を成す。

鏡ｇＲ異性体は通常光学活性酸くよるジアステレオマー
形成および生じる塩の分別結晶化によって得られるが、
この方法は面倒で、時間がかかる。それというのもシア
ステレオマ−は混品形成の傾向があって、光学活性はど
んな結晶化方法によっても殆ど改善されないからでるる
。

従って一像異性体は有利には相応の異性体を接樫するこ
とＫよって侍ることができるしシヤツクル（５ｃｈａｕ
ｋｅコ）のラセミ体分割〕が、しかしこれは、榊像異性
体物質の極めて純粋な接神鯖晶全便用することを＃提と
している。

発明を達成するための手段 従って、両説塚異性体を高い光学的純度で生じる非対称
合成が好筐しい。この場合本発明によれば、テトラヒド
ロピラニル基によって保膿されている一般式Ｉ： で示される４−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールを、式
１１ａまたは…ｂ： （Ｒ）（８） で示されるＲ−またはＳ−グリシドールと反応させ、武
運ａ／ｂ： で示される生成された１−（Ｎ−（２−テトラヒドロピ
ラニル）ベンゾトリアゾール−４−イロキシ）−２，３
−エポキシプロパンｉ、式１ｖ：で示されるＮ−ベンジ
ル−２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミンと反
応させ、仲られた１−（テトラヒドロピラニル−（ペン
＝／’　トリア・戸−ルー４−イロキシ）−３−（Ｎ−
ベンゾルー２−（２−メトギシフエノ・−シ）エチルア
ミノ）−２−ｆロバノールＶａ／ｂ： （Ｒ） 寵Ｖｌ　ｂ　： で示されるに律異性体化合物を得る。

出発化合物なるＳ−グリシドールおよびＲ−グリシドー
ルの製造は、ユング（Ｊ　ｕｎｇ）等１Ｊ・Ａｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１０２．　６３０４Ｎ　（１９８
０）またはボールドウィン（Ｂａｌｄｗｉｎ）　Ｗ、Ｊ
、　ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　４５　、　４８７６頁（１９７８）まｔは
ヨーロッパ待粁出顧公開第１２７０９９号から公知でろ
る。エーテル化反応はＯ，ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂ
ｕ　）、シンセシス（５ｙｎｔｈｅ８ｉｓ　）（１９８
１）、１貞以下と同様にして行う。

■とＵとの反応は、非常不活性溶剤例えばドルオール、
ペンゾール、ジメチルスルホキシｒまたは塩化メチレン
中で行われ、この際出発化合′ｌｉｌ！ｌは呈温まｔは
低ｌ易でｒ託合し、主反応が弱まつ念後初めて加熱し、
Ｎ幌ま之は高められた温度で反応を終結させる。式１ａ
およびｂの中間生成物はそのまま単離することもできる
が、非常は溶液を蒸発させ、再び極性浴剤中にとること
によって式１ｖのエチルアミンと直接さらに反応させる
。極性浴剤としては一般にメタノール、エタノール、イ
ンプロパツール等のような有機浴剤を使用し、同ｍ剤中
で該化合物ｔ−沸点までの尚められ乏温度で反応させる
。

式■ａｐよびｂの化合物からの保護基の脱離は、通常水
性酸で加水分解しかつ分子状水素および触媒としての炭
素上パラジウム茫用いてベンシル＆に水添分解すること
によって行われる。

また化合物ぼめいＩ’ｉｉｌめい間に精製するかま之は
引続きＷ接反応させてもよい。

前記方法によれば、両碗像異性体はほぼ１００％の光学
的純度で得られるので、さらに婦縮することなく便用す
ることができる。

本発明によるラセミ化合物またはＲ−調像異性体は、緑
内障治療のためには、遊離塩基として、しかし好ましく
ｒｉ薬工個学的に危険のない塩の形で点眼剤として使用
される。好ｘＬ＜は生」ず学的認容性態＋ｊｉまたは有
機酸、例えば虫酸、臭化水素酸、糖酸、Ｉ’ｍ、　ｍ　
、、酢酸、サリチル酸、クロトン酸、安息ｍ　ｎｚ　、
ナフト工師、ｏ−アセトキシ女息合酸、アジピン酸また
はマレイン酸との塩が使用される。

浴剤としては、−埴５．８〜７．５、好ましくは約７．
０を有する等張水性溶液が適当である。−値をｖＩ４螢
する之めには、緩偵ｆ物賞、例えばクエン酸ナトリウム
ま７？：に−カルラムｌ之は煩改塩まｔは炭酸塩全溶液
に加える。等張は塩化ナトリウム′１ｆｃは−カリウム
またに眼を刺戟しない他の梨理学的館容性塩を加えるこ
とによって調整する。

または該ｇ液は、防ｔｇ削例えばペンシルアルコール、
ベンズアルコニウムクロリド、クロルクレゾール、クロ
ルブタノールまたはクロルヘキシジン金含有していても
よい。さらに町浴化剤または粘度調節剤としてポリエチ
レングリコール、ポリビニルピロリドンまたはグリセリ
ンまｔは類似の物質も含有していてよい。

ラセミ物質または相応のＲ−ＪＭ像異性体は、緑内障患
者の治療のためには、０．１〜１カの神度で使用するこ
とができる。この場付点眼剤は１日１回以上、好ましく
は２１ｇ１通用される。

好ましくは０．２〜０．５慢浴液でる夕、同浴液は剛作
用、符に麻＃Ｌ感覚または眼目体の炎症または喘、は発
作等を惹起しない。緑内障恵省には一般に通用２よひ眼
ごとにそれぞれ一滴で十分であるが、符に低濃度の溶液
の場合にはｌた２〜４簡ｋＭ用してもよい。

１−（ベンゾトリアゾール−４−イルオキシ）−３４２
−（２−メトキシフェノキシ）−エチルアミノコ−２−
パロパノール（ＢＭｌｌ。

６０４）ｋ用いて次のように動物実、＊勿行った。

方法： （１）β−遮断 覚醒ウサギにおいて、インプレナリンに誘導された振動
数増大金哨止する（β−遮断）能力を試験した。このな
めに覚醒ウサギにインプレナリン１μａ　／　ｋｇ　ｋ
適用した（静注）。イソプレナリンは心臓振動数金約２
００ム動数／ｍｉｎから約３４０ｋＲ動数／ｍｉｎに増
加させる。振動数増加’に５０％に抑制する用量ｔβ−
β−遮断有効量　ＩＤ５０　）という。

（２）　　血管作用 ウサギに淋酔状悪でカテーテル七ｆギ入し、これｔ介し
て動脈血圧を連続的に測定し友。頚動脈ｔクランプした
後反射的に動脈圧は増大するが、この血圧の増大は血管
拡張性物置によって阻止することができる。

（３１眼圧降下 このためＫは、水負荷によってその眼圧が約４ＱｉｍＨ
ｇＫ、、％められ之〔方法：　Ｔ、Ｏ，？クドナルズ（
ＭｃＤｏｎａｌｄｓ　）等：ｌデ・ウォーター・ローデ
ィング・テスト・１ｎ・ラビッッ（Ｔｈｅｗａｔｅｒ　
！ｏａｄｉｎｇｔｅ８ｔ、　ｉｎ　ｒａｂｂｉｔ、ｓ戸
、Ａｒｃｈ。

０ｐｔｈａ１．８２＝　　ｐ３８１〜３８４（１９６９
）”１ウサイを使用した。崩核物質から０．５％俗浴液
つくり、ウサギのそれぞれの眼に１〜２簡通用し念。

（４）　　膜安定化性 該成分は、適合性に関しては近似的尺度として評価され
かつ切開された胸郭νよひ蕗出された心臓を有する麻酔
され之つサゼに１バ気刺戟を施すようにして測定された
〔方法：ジートマン（Ｄｉｅｔ、ｍａｎｎ　）等：ａウ
ンターズーフンデン。

ツール・アンチアルリドミツジエン・ビルタング・ラン
ト・トキシチテート・ジエン・テニジン・ゾビー・デフ
イニールテル・ミッシウンデン・バイデル・ラッシュタ
ンツエン・アン・ラツテン（Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇ
ｅｎ　ｚｕｒ　ａｎｔ、１ａｒｒｈｙｔ、ｈｍｉｓ−ｃ
ｈｅｎ　Ｗｉｒｋｕｎｇ　ｕｎｄ　Ｔｏｘｉｚｉｔａ士
、　ｖｏｎ　ＣｈｉｎｉｄｉｎＳｏｗｉｅｄｅｆｉｎｉ
ｅｒｔ、ｅｒ〜イｉｓｃｈｕｎｇｅｎ　ｂｅｉｄｅｒ　
５ｕｂｓｔａ−ｎｚｅｎ　ａｎ　Ｆａｔ、ｔ、ｅｎ　）
”、Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　２７　、　３　。

ｐ５８９〜５９３（１９７７））。心室粗動全解消する
ために所！１戦域の１００μＡの増大七必萼とするβ−
ａ断炸１の用量を測定した。多截のＩ−遮断剤に関する
経験に苓き、この試験で極めてＩγＩ・い作用を示す物
質は殆ど恥合印がなく、これに対して比較的弱い作用七
呈する物質は十分に適合性があることに公知でるる。従
ってまたチモロールおよびメチプラノロールも、例えは
プロプラノロールに対しては比較的肯定的であると評１
曲すりことができる。

結果： （１）β−ｍ＃：ＢＮ４１１．６０４はチモロール、メ
チプラノロール２よびテロプラノロールと同様に有効な
Ｉ−遮断剤としての特注才示す。必要用量は尚い。

（２）圧管作用：ＢＩＪ１１．６０４は、前記の古典的
β−ａ断剤とは対照的に、血管に侵の精米と解釈される
顧著な呻圧性？提供する。チモロール１之はメチプラノ
ロール型の古典的Ｉ−週断剤の場合には、最高試験用量
４■／に９（静注９まで著しい降圧はイ得られない。

（３１眼圧降下：ＢＭｌｌ、６０４のβ−遮断有効量は
明らかにチモロールおよびメチプラノロールよりも高い
が、０．５≠Ｉ藺状ｔ４液で処理する場合には対照Ｆ９
Ａ＊と比較５１能の降圧（約２０〜２３朋Ｈｇ　）？確
認することか−Ｃきる。

（４１１４は安定化性：　ＢＭ　ｉ　１．６０４の場合
にはメチプラノロールの揚台よりも小さく、テロプラノ
ロールの場８（もちろん不適合のため治療上使用されな
い）よジも著しく小さい。

次に実施例により本発明による現欺異性体の製造２よび
祿内隊治僚用点眼削の代表的な適用形を脱明する。

実施例 例　　１ Ｒ−ｔ＋）−１−（ベンゾトリアゾール−４−イロキシ
、）−３−（２−（２−メトヤシフェノキシ）−二チル
アミノ）−２−ｆロバノール−ヒドロクロリド 脱水ドルオール２０　Ｄ　ｒｎｌ中の４−ヒドロキシ−
Ｎ−（２−テトラヒドロピラニル）−ベンゾトリアソー
７咋・１６．７．！Ｚ分よびトリフェニルホスフィン１
９．４．９から成る浴液に、８Ｌｌ’Ｃで脱水ドルオー
ル２５ｍ１中のＣＦ３）−グリシドール５．５μの＃　
Ｈ’ｌ”　ｆ＋ｈ＋加する。次に８〜１０℃でアゾジカ
ルぜン酸−ソエテルエステル１１．７　ｍｌｋ　６１］
以内に６、Ｃ・加する。８〜１１Ｊ’Ｃでさらに２時間
ずか拌し、次いで至副で１５時間攪拌する。この崖敵忙
蒸発Ｅ固する：残宙物＝（）（）−７−（Ｎ−（２−テ
トラヒドロピラニル）ベンゾトリアゾール−４−イロキ
シ）−２，３−エボギシグロバン（ｂ４ｇ）。

エタノール４００１ｎｌ中の６！■記のようＶＣして得
られた生成物混合物５４．ＶおよびＮ−ベンジル−２−
（２−メトキシフェノキシ）エチルアミン１５．１ｇｋ
４時間還流加熱する。次に蒸発乾固し、残留？／Ｊ’！
に珪酸デルによジクロマトグ２フィーに供する（溶離液
へブタン／酢酸エステル１　：　３）、（Ｒ）−１−（
Ｎ−（２−テトラヒドロピラニル）ベンゾトリアゾール
−４−イロキシ）−３−（Ｎ−ペンシル−２−（２−メ
トキシフェノキシ）エチルアミノ）−２−ｆロバノール
（油性）　２　ｓ、ｏ　、９が侍りれる。

（幻−１−（Ｎ−（２−テトラヒドロピラニル）ペン・
７トリアゾールー４−イロキシ）−６−（Ｎ−ベンジル
−２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミノ）−２
−７’ロバノール２５．［ＩＭｋｚ　エタノ−／し７５
０ｍ１甲にｆトンかし、２Ｎ１４Ｍ５Ｕｍｌ　ｉｓよび
ｐａ／ｃ（１０＊ｉ１［１，９に加え、４Ｌｌ−Ｃで水
素吸収の終るまで水素楕加する。

触Ｋｋｄ＆取し、６Ｎ塩ｒｌｒ２（ＪｍｔｉｋｈｎＬ、
　１５分間加熱する。久に蒸発乾固し、渋首物？エタノ
ール２５ｒｎｌ中に熱時に溶かし、この浴孜に陶ジの始
する葦で熱昨改エステルを加える。１５時間故直し、吸
引隠退しかつ乾燥する。

収量＝Ｒ〜（＋）　−１−（ベンゾトリアゾール−４−
イロキシ）−６−（２−（２−メトキシフェノキシ）−
エチルアミノ）−２−７°ロバノール−ヒドロクロリド
１２．５　ｇ（埋嗣１１Ｍの６５．７優）融点：１２２
℃ （α）”　：　＋　９．３５°（Ｃ＝１、酢酸）光学的
純度：　９７．８　＝多（ＨＦ’ＬＣ）化学的純度：　
９６．３％（ＨＰＬＣ）出発物質として使用した（Ｓ）
−グリシドールは次のように、製品する： （Ｓ）−α、β−インゾロビリ？ングリセリンーγ−ト
シレート５５．５　Ｖに、１Ｎ塩酸２よひ７セト：７７
５ｍ１ｆ加え、８１１°Ｃで４Ｕ分子、拌する。蒸発乾
固し、残゛ｄ物を鳴化メチレン１５０ｒｎｌ甲に（トか
しかつ＋２・・限ナトリウムを介して脱乃（する。暉通
し、蒸発させる。（Ｓ）　−３−トシルオキシ−１，２
−７’ロバンゾオール２９．９　＆（理陶埴の９８％）
が油状残留物として残る。

この油状物ｔ１脱水メタノール２６．６ｍｌおよび脱水
エーテル５０Ｍの混合物中にと５，０〜５℃で１時間以
内にナトリウムエチレートｍｈ（ナトリウム２．６５．
９および脱水メタノール６（３ｍｔから製造）を摘加す
る。０〜５℃でさらに２時間撹拌し、吸引濾過し、２０
℃、減圧で濾液金蒸発簿縮する。ｌＡ留物全エーテル１
００ｍｔ中に畔かし、この溶液を若干の籏過フロックで
処理し、固体を吸引ＩＭ増し、濾ｗｔ２ｏ℃で減圧下に
蒸発する。油状残留物として（Ｆ３）−グリシドール５
．５．９（理論１１Ｌ１の６５％）が残る。

例　　２ Ｓ　−Ｈ−１−（ベンゾトリアゾール−４−イルオキシ
）−３−（２−（２−、、ｌ）キシフェノキシ）−エチ
ルアミン）−２−ｆロバノール−脱水ドルオール４００
　ｍｌ中の４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−？）ラヒドロビ
ラニル）−ベンゾトリアゾール３４．０．９およびトリ
フェニルホスフィン３９．６　Ｎの溶液に、８０℃で脱
水ドルオール５０ｍｅ中の（）（）−グリシド−＃１１
．２．Ｆのｍ欣勿摘加する。次に８〜１０℃で３０分以
内に７ゾジカルボン酸−ジエチルエステル２６．８Ｒ１
ｆ簡加する。８〜１０°Ｃで２時間撹拌し、次に迩漏で
１５時間撹拌する。ｍ欣を蒸発乾固し、残留物する（Ｓ
）　−１−（Ｎ　−（２−テトラヒドロピラニル）ベン
ゾトリアゾール−４１ルオキシ）−２，３−エポキシ７
ｐロパン（１１１，１１１，１ｉｌ）ｉｉｉｒ接引続き
反応させる。

こりようにして侍られた生ｂｙ物火合物１１１．０、ｗ
’ｔ−例１と同様にしてＮ−ベンジル−２−（２−メト
キシフェノキシ）エチルアミン３　（１１，７ｙと反応
させる。（Ｓ）　−１−（Ｎ　−（２−テトラヒドロピ
ラニル）ベンゾトリアゾール−４−イルオキシ）−６−
（Ｎ−ベンゾルー２−（２−メトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ＞−２−プロパノール４５．６１　（坤論１１
ａの６８．５％うが油状物として侍られる。

（Ｓ）　−１−（Ｎ　−（２−テトラヒドロピラニル）
ベンゾトリアゾール−４−イルオキシ）−６−（Ｎ−ベ
ンゾルー２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミノ
）−２−ｆロバノール４５．６１を例１と同様に処理す
る。

収＃：５−Ｈ−１−（ベンゾトリアゾール−４−イルオ
キシ）−３−（２−（２−メトキシフェノキシ）−二チ
ルアミノ）−２−７’ロバノール−ヒドロクロリド２２
．５．９　（理論値の６１．６％） 一点：１１８℃ 〔α〕２°：　−７，９５°（Ｃ＝１、酢酸）例　　３ 水２００　ＯｍＪ中に、クエン酸三ナトリウムＸＨ２Ｏ
２６Ｑ　ＩＺ夕、暉化ナトリウム２７．１２　！Ｊおよ
ヒ塩化ベンサルコニウム６（ＪＯｊＪｋＡ＋かす。久に
こりようにして１りられた６・二液ｋ、５［１〜６Ｕ°
Ｃに加熱し、その中に１−（ベンゾトリアゾール−４−
イルオキシ）−３−（２−（２−メトキシフェノキシ）
−エチルアミン）−２−７’ロバノールま之はこの物置
の元字后性Ｒ−異性体１５Ｉ勿解かす。

呈偏に冷却し、水を加えて最終容積３０００ｒｎｌとし
かつ＃拌する。この熱液を無菌条件下で平均孔径０，２
μｍ２有するＩＩＩ　フィルターを介して無＆ｇ罐遇す
る。

このようにして侍られｙｔｍ顯１０ｍＪｋ無菌条件下で
点眼剤ビンに入れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｒ−（＋）およびＳ−（−）−１−（ベンゾトリア
   ゾール−４−イルオキシ）−３−〔２−（２−メトキシ
   フェノキシ）−エチルアミノ〕−２−プロパノールおよ
   びそれらの薬理学的認容性塩。 ２、光学活性Ｒ−またはＳ−１−（ベンゾトリアゾール
   −４−イルオキシ）−３−〔２−（２−メトキシフェノ
   キ）−エチルアミノ〕−２−プロパノールおよびその薬
   理学的認容性塩を製造するに当り、一般式 I ： （ I ）▲数式、化学式、表等があります▼ で示される４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−テトラヒドロピ
   ラニル）ベンゾトリアゾールを、式IIａまたはIIｂ： （IIａ）▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ）▲
   数式、化学式、表等があります▼ で示されるＲ−またはＳ−グリシドールと反応させ、生
   成された式IIIａまたはIIIｂ： （IIIａ）▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１−〔Ｎ−（２−テトラヒドロピラニル）ベ
   ンゾトリアゾール−４−イルオキシ〕−２，３−エポキ
   シプロパンを、式IV：（IV）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ で示されるＮ−ベンジル−２−（２−メトキシフェノキ
   シ）エチルアミンと反応させ、得られた１−〔テトラヒ
   ドロピラニル−（ベンゾトリアゾール−４−イルオキシ
   ）〕−３−〔Ｎ−ベンジル−２−（２−メトキシフェノ
   キシ）エチルアミノ）−２−プロパノールＶａまたはＶ
   ｂ： （Ｖａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ から保護基を脱離し、これによつて鏡像異性または 体化合物VIａVIｂ： （VIａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （VIｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ が得られ、場合によつて前記化合物を相応の酸と反応さ
   せて薬理学的認容性塩に変えることを特徴とする光学活
   性Ｒ−またはＳ−１−（ベンゾトリアゾール−４−イル
   オキシ）−３−〔２−（２−メトキシフェノキシ）−エ
   チルアミノ〕−２−プロパノールおよびそれらの薬理学
   的認容性塩の製造方法。 ３、作用物質としてラセミ体１−（ベンゾトリアゾール
   −４−イルオキシ）−３−〔２− （２−メトキシフェノキ）−エチルアミノ〕−２−プロ
   パノールおよびその薬理学的認容性塩を含有する緑内障
   抑制剤。 ４、Ｒ，Ｓ−またはＲ−（＋）−（ベンゾトリアゾール
   −４−イルオキシ）−３−〔２−（２−メトキシフェノ
   キシ）−エチルアミノ〕−２−プロパノールおよびそれ
   ら塩のおよび常用の溶剤、緩衝剤および防腐剤を含有す
   る特許請求の範囲第３項記載の剤。 ５、作用物質の濃度が０．１〜１％、好ましくは０．２
   〜０．５％である特許請求の範囲第４項記載の剤。 ６、Ｓ−（−）−１−（ベンゾトリアゾール−４−イル
   オキシ）−３−〔２−（２−メトキシフェノキシ）−エ
   チルアミノ〕−２−プロパノールおよびその薬理学的認
   容性塩を含有する心臓−および循環疾患治療剤。