JPS617297A - 治療用ｌｈｒｈ類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はアミノ酸を含有する治療用化合物に関する。

黄体形成ホルモン（’ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（
ＦＳＨ）はヒトや動物の脳下垂体により産生される生殖
腺刺激ホルモンである。ＬＨおよびＦＳＨはＬＨ−およ
びＦＳＨ−放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の作用により脳下
垂体から放出されろ。天然に存在するＬ　ＨＲＨは次式
＝（ピロ）−Ｇｌ　ｕ−Ｈｉ　５−Ｔｒ　ｐ−８ｅ　ｒ
−Ｔｙ　ｒ−Ｇｌ　ｙ−Ｌｅ　ｕ−Ａｒ　ｇ−Ｐｒ　ｏ
−Ｇｌ　ｙ−ＮＩ（２で表わされろデカペプチドである
ことが見い出されており、Ａ、Ｖ、５ｃｈａｌ　ｌｙら
のＢｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｒｒｍ、、　４３．６９
６および１３６４（１９７１）ｑ参照されたい。（ここ
には異性体指定が何ら示さねておらず、アミノ酸は天然
に存在するＬ体を意味する。） 多数の特許並びに刊行物はＬ　ＨＲＨ類似体および各種
の医療用途におけるそれらの使用について述べている。

例えば、５ｃｈａｌｌｙおよびＣｏｙによる米国特許第
４０１０１２５号明細書は、排卵ケ誘発しかつ遅発思春
期症および性機能不全症乞治療すルノニ有用な次式：（
ピｏ　）　−Ｑｌ　ｕ−（（ｉ　ｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−ＮＨ２で表わされるＬ　Ｉ−Ｉ　Ｔ（Ｈのデカペプチ
ド類似体を開示して℃Ａろ。

ＴｏｌｉｓらのＰｒｏｃ、Ｎａ１１．Ａｃａｄ、　Ｓｃ
ｉ、、　７９　、１６５８〜１６６２（１９’８２）は
、２種のＬＨＲＨ類似体（ＣＤ−Ｔｒｐ６〕Ｔ、ＨＲＨ
および［：Ｄ−８ｅｒ（Ｂｕｔ）６〕ｄｅｓ−Ｇｌｙ−
ＮＩ−１ノ０−ＬＨＲＨ）の長期にわたる大量投与が動
物およびヒトにおいて脳下垂体およびライデイヒ細胞の
ホルモン産生欠抑制させ、かつ乳腺および前立腺と関係
のある腫瘍乞退化させろと示唆している。

Ｊｏｈｎｓｏｎらの米国特許第４０７１６２２号明細書
は、乳腺腫瘍の治療に有用な次式：　ｐＧｌ　ｕ（（ｉ
　ｓ　−Ｔ　ｒ　ｐ−８ｅ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｘ−Ｌｅ　
ｕ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｎ１−Ｉ−Ｃ２Ｔ−Ｔ５　
（式中、ＸはＴｙｒ、ＴｒｐまたはｐＨｅの０体である
）で表わされろノナペプチド乞開示している。

発明の概要 一般に、本発明は次式： ％式％ 〔式中、ＫはＮ−アセチル−サルコシンまたはｐＧｌｕ
であり；ＭはＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−β−ナフチ
ルアラニンまたはＤ−４−Ｘ−Ｐｈｅ　（Ｘは０Ｔ−Ｉ
、Ｆ。

Ｃ１ｌ　、ＢｒまたはＭｅである）であり；ＱはＬｅｕ
＋Ｐｈｅ。

４Ｘ−Ｐｈｅ（Ｘは前記通りである）、Ｔ　ｒ　ｐ　＋
β−ナフチルアラニンまたはこれらのＮ　−Ｍｅ−誘導
体であり；そしてＴ　ハＧＩ　Ｙ−ＮＨ２，ＮＩ−ＩＣ
Ｉ（３，ＮＨＣＨ２ＣＨ３または唖旧］２ＣＨ２ｃＨ３
であろ；ただしＱがＬｅｕまたはＮ　Ｍｅ−Ｌｅｕであ
る場合、ＫはｐＧｌｕであり得ない〕 で表わされる化合物またはその薬学的に受容さね。

る塩ン提供する。

本発明の好適な化合物ばＮ−アセチルーサルコシンート
Ｉｉ　ｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅ
ｕ−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；ｐＧｌ　ｕ
−Ｈｉ　５−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ　−１）−Ｐｈｅ
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｙ−ＮＨ２：ｐＧｌ
　ｕ−Ｔ−Ｉｉ　ｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｙ−Ｎｌ−］Ｃ
Ｈ２ＣＨ３；Ｎ−アセチｆｉｖ−８ａｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒ
ｐ−８ｅｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｔｒ　ｐ−Ｌｅｕ−Ａｒ　
ｇ−Ｐｒ　ｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；およびＮ−アセチル
−５ａｒ−Ｈｉ　５−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ　−Ｄ−
Ｔ　ｒ　ｐ−Ｌｅ　ｕ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｇｌ　
ｙ−ＮＨ２である。

他の好適な実施態様において、治療有効量の治療用化合
物および薬学的に受容される担体物質（例えば緩衝剤や
防腐剤などの他の溶質を含んでいてもよい無菌水性ビヒ
クル、ポリエチレングリコール、乳糖またはシリカ）は
−緒に組み合わされて治療用組成物乞形成し、例えばヒ
ト患者への経口投与用の丸剤、錠剤またはカプセル剤；
点鼻剤またはスプレー剤として林に投与することかでき
る液剤または粉剤；もしくは長時間筋肉内に注入できる
かまたは移植することができる作用持続型、徐放型また
は貯蔵型の固体または液体製剤を形成する。

丸剤、錠剤またはカプセル剤はその組成物を崩壊させず
に患者の小腸へ送るのに十分な時間、患者の胃の中でそ
の組成物を胃酸から保護することができる物質で被覆さ
れてもよ′い。

本発明化合物はホルモン依存性癌を治療し、かつ化学療
法により誘発されるホルモン分泌抑制の悪影響ン軽減す
るのに有効である。さらに、そねらは低分子量であるた
め投与並びに吸収が容易である。

本発明の他の特徴および利点は次の好適な実施態様の記
述から明らかになるだろう。

構造 本発明化合物は上記の発明の概要のところで記述した一
般式で表わさ、＋′ｌる。その・一般式に含まれる好適
な化合物の例は先に好適な具体的化合物として挙げたも
のである。

この化合物はノナペプチドまたはデカペプチドのＬ　Ｈ
ＲＨ類似体である。この化合物は酸付加塩の形で得るこ
とができ、例えば酢酸、乳酸、コハクｅ、安息香酸、サ
リチル酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸
などの有機酸との塩；タンニン酸またはカルボキシメチ
ルセルロースなどの高分子酸との塩；およびハロゲン化
水素酸（例えば塩酸）、硫酸または燐酸などの無機酸と
の塩である。

所望により、個々の酸付加塩は適当なイオン交換樹脂で
処理することにより、例えばＢｏｉｓｏｎｎａｓらのＨ
ｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、、　４３　、１３４９　
（１９６０）に記載の方法（参照によりここに引用され
る）で、別の酸付加塩、例えば無毒性の薬学的に受容さ
れる酸との塩に変換される。適当なイオン交換樹脂は例
えばカルボキシメチルセルロースのようなセルロース基
材のカチオン交換体または化学的に変性された架橋デキ
ストランカチオン交換体（例えば５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｃ
型）、および強塩基性アニオン交換樹脂（例えばＧｒｅ
ｅｎｓｔｅｉｎらの’Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈ
ｅＡｍｉｎｏ　Ａｃ１ｄｓ　”、第２巻、１４５６頁（
１９６１年）、Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ社、ニュ
ーヨークおよびロンドンに記載されたもの）である。

合成 本発明化合物は固相合成法を用いて製造することができ
る。合成はα−アミン基を保護したＣ−−末端アミノ酸
樹脂乞用いて、ペプチドのＣ−末端から有利に開始され
る。この種の出発物質はα−アミン基保護プロリンまた
はグリシン（意図スるペプチドによって決まる）をベン
ズヒドリルアミン樹脂またはクロルメチル化樹脂へ結合
させろことによって製造される。ベンズヒドリルアミン
樹脂の製造はＲｉｖａｉｌｌｅらのＨｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ
、Ａｃｔａ、。

５４．２７７２（１９７１）［記載されており、またク
ロルメチル化樹脂はカリフォルニア州すッチモンドのＢ
　ｉ　ｏＲａｄ研究所から入手可能である〇ベンズヒド
リルアミン樹脂ヲ使用する場合ニ、アミド定着結合は次
式： φ で示されるごと（α−アミノ基保護アミノ酸乞用いて形
成されろ。これはアミノ酸配列の合成が完了した後、結
合ペプチドの樹脂支持体を切り離して意図するペプチド
のＣ−末端部分にアミド乞形成させろことにより、直接
Ｃ−末端アミドを生成させることができる。

この場合、樹脂支持体を切り離すのに用いられろ弗化水
素は側鎖保護基乞も有利に除去する。

クロルメチル化樹脂乞使用する場合、その定着結合はベ
ンジルエステル基である。この場合に、樹脂に結合した
保護ペプチドＹＣ−末端アミドへ変換するための有利な
方法は、樹脂から保護ペプチド欠切り離し、次いで得ら
れたアミドの保護基乞ナトリウムおよび液体アンモニア
での処理によりあるいは弗化水素での開裂により除去す
るというものである。もう１つの別の方法は、トリエチ
ルアミンの存在下に低級アルカノール（好適にはメタノ
ールまたはエタノール）でエステル交換することにより
切り離し、次いで得られたエステルンアミドに変換し、
その後先に述べたように保護基の除去ン行うというもの
である。

より詳細に述べると、Ｃ−末端グリシン乞もつペプチド
乞製造する場合に、α−アミノ基保護グリシン（好適に
ばｔ−ブチルオキシ−カルボニルグリシン、　Ｂｏｃ−
Ｇｌｙ　）　＆′：Ｌカルボキシル基活性化化合物（好
適にはジシクロへキシルカルボジイミド）の助はニよっ
てベンズヒドリルアミン樹脂へカップリングされろ。α
−アミン基保護グリシンの樹脂支持体へのカップリング
後、そのα−アミン基保護基は例えば塩化メチレン中の
トリフルオル酢酸、トリフルオル酢酸単独、またはジオ
キサン中の塩酸を用いて除去されろ。保護基の除去は約
０℃から室温までの温度で実施される。

５ｃｈｒｏｄｅｒらの’　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　
”、第１巻、７２〜７５頁（１９６５年）、アカデミツ
クプレス、ニューヨークに記載されるような、特定のα
−アミン基保護基乞除去するための他の標準的な開裂試
薬および条件も使用することができる。

α−アミノ基保護基の除去後、残りのα−アミノ基保護
アミノ酸を意図する順序で段階的にカップリングさせて
所望のペプチドを得る。各々の保護アミノ酸は約６倍過
剰で固相反応器へ導入され、そしてカップリングは塩化
メチレン中でまたはジメチルホルムアミド／塩化メチレ
ン中で実施されろ。不完全なカップリングが生ずる場合
には、次ノアミノ酸の固相反応体のカップリングに先立
ってα−アミン基保護基の除去前にそのカップリング反
応２繰り返し行う。合成の各段階におけるカップリング
反応の成就は、ＫａｉｓｅｒらのＡｎ、ａｌｙｔ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　、６４．５９５（１９７０）　　に
記載されるようなニンヒドリン反応により監視すること
ができる。

ペプチドの固相合成法は有利であろげわとも、例えばＩ
ｍｍｅ　ｒらの米国特許第ろ８５６１０８号明細書に記
載されろような基本的合成法もまた使用ｆることかでき
る。

特定化合物は以下のようにして製造される。

スチジンートリブトファンー〇−ベンジル−セリアミド Ｂｏｃ−Ｐｒｏ　Ｙクロルメチルベンジル−ポリスチレ
ン樹脂（ジビニルベンゼンで１幅架橋されたも（ｒ）ｓ
　ＢｉｏＲａｄ　）とエステル化させて、ダラムあたり
０．５ミリモルのＰｒｏを結合させたＢｏｃ−Ｐｒｏ　
−樹脂を得る。

コ１７）樹脂２．０　ｇ＜　ｉ、ｏ　ミリモル）は次の
作業−洗浄サイクル：（ａ）ａ（２Ｃ１２；（ｂ）ｃＨ
２Ｃ１２中６３係トリフルオル酢酸（各々１分間および
２５分間ずつ２回）；（ｃ）ＣＨ２Ｃ１２；（ｄ）Ｃ２
Ｈ５０Ｈ；（ｅ）ｃＩ］２Ｃ１２；（ｆ）ＣＨ２Ｃ１２
中１０％（Ｃ２Ｈ５）３Ｎを行うようにプログラム化さ
れたＢｅｃｋｍａｎ　９９０自動ペプチド合成機の反応
、容器内に入れる。

中和された樹脂はＢｏｃ　−Ｎ’　）シル−アルギニン
（Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　）およびジイソプロピル
カルボジイミド（６，０ミリモル）と共にＣＩ−Ｉ。Ｃ
１２中で１時間攪拌し、その後得られたアミノ酸樹脂を
上記洗浄プログラムの工程（ａｌから（ｆｌへと循環さ
せる。

それから次のアミノ酸類（６，０ミリモル）：Ｂｏｃ’
−Ｌｅｕ　１Ｂｏｃ、−Ｄ−Ｐｈｅ＋　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ
、　Ｂｏｃ　−８ｅｒ（ＢｉＡ’）、’　Ｂｏｃ−Ｔｒ
ｐ、　Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＴｏｓｙＡ）、アセチルＳａｒ
ヲ同じ反応サイクルｖｃヨり順次カップリングさせる。

その後完了したペプチド樹脂６．７１°ｇＹＤＭＦ２０
ｍｌ中に懸濁させ、これＶＣ［］℃でエチルアミン５ｍ
ｌ’ｆｇ加える。その混合物は室温で攪拌し沢過して使
用済みの樹脂を除く。沢液は蒸発させて黄色のオイルケ
得、これケ固化させて灰白色粉末の保護ペプチド５９０
■を得る。

上記の保護ペプチド５９０〜ビアニソール４ｍｌ！。

ジチオスレイトール１００■および無水弗化水素６（５
ｍｌと共に０℃で混合し、４５分間攪拌する。

過剰の弗化水素を乾燥窒素流のもとで速かに蒸発させ、
遊離ペプチド７沈殿させてエーテルで洗浄する。次いで
そのペプチドを最少量の２ＭＡＣＯＨに溶解させ、そし
て５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　−２５０カラム（２，５Ｘ１
００ｃｒｎ）で溶離する。２８０　ｎｍで観察された主
要ピークを含む分画ン合わせて凍結乾燥する。その後、
この物質はワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）オクタデシル
シラン−シリカ（ＬＲＰ−１、１５〜２０μＭ）のカラ
ム（２，５Ｘ５０ｍｍ）にかけて、直線勾配の１０〜５
０係アセトニトリル−０，１％トリフルオル酢酸水溶液
で溶離する。分画は薄層クロマトグラフィーおよび高圧
液体クロマトグラフィーで検出し、その分画ン合わせて
最高純度の溶液２得る。その溶液を凍結乾燥して白色の
ふわふわした粉末として生成物１６８ｍ９を得る。

この生成物はシリカゲルプレートの薄層クロマトグラフ
ィーにより４つの溶剤系で均一であると認められろ。酸
加水分解物のアミノ酸分析によりペプチドの組成を確認
する。

アミド 上記ペプチドはアミノ酸カップリング工程においてＢｏ
ｃ−Ｄ−Ｐｈｅの代わりにＢｏｃ　−Ｄ−Ｔｒｐ　Ｙ用
いることにより Ｎ−Ａｃ−８ａｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒ　ｇ　−Ｐ　ｒ　ｏ　−ＮＩ
（ＣＩ（２ＣＩ（３と同じ方法で製造される。

シン−アミド 塩化物イオン形のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン
樹脂（Ｂａｃｈｅｍ社）１．５８．！７（０，５０ミリ
モル）を自動ペプチド合成機の反応容器に入れて、先に
述べた作業−洗浄サイクルにかけろ。その後、次のアミ
ノ酸類（１，５ミリモル）　：　Ｂｏｃ　’Ｇａｙ。

Ｂｏｃ−Ｐｒｏ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　、Ｂｏｃ
’−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ　−Ｄ　−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ
、Ｂｏｃ−８ｅｔ（Ｂｉｂ）　、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ、Ｂｏ
ｃ−Ｈｉ　５（Ｔｏｓ）　、　ｐＧｌｕ　Ｙ先に述べた
条件下にカップリングさせる。カップリング完了後の樹
脂の重さは２．（１６９である。

この樹脂は先に述べた弗化水素処理により切り離し、遊
離ペプチドは最少量の２Ｍ　ＡｃＯＨで抽出てろ。上記
のごとく精製して、白色のふわふわした粉末として純粋
なペプチド１４０＃ｉＹ得る。

この物質はシリカゲルプレートの分析用薄層クロマトグ
ラフィーにより４種の溶剤系において均一であると認め
られる。酸加水分解物のアミノ酸分析によりペプチドの
組成を確認する。

ンーアミド 塩化物イオン形のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン
樹脂（Ｂａｃｈｅｍ社）　１’、　５８ｇ（０，５０ミ
リモル）を自動ペプチド合成機の反応容器に人ねて、先
に述べた作業−洗浄サイクルにかげろ。その後天のアミ
ノ酸類（１，５ミリモル）　：　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ＋Ｂｏ
ｃ−Ｐｒｏ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　、Ｂｏｃ−Ｌ
ｅｕ、Ｂｏｃ　−Ｄ　−Ｔｒｐ、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ、Ｂｏ
ｃ−８ｅｒ（Ｂ！ｌ）　＋Ｂｏｃ−Ｔｒｐ＋Ｂｏｃ−Ｈ
ｉ　５（Ｔｏｓ）　＊アセチルＳａｒ’ｉ標準条件下に
カップ（１Ｂ） リングさせろ。カップリング完了後の樹脂の重さは２．
１ｆＬ！９である。

この樹脂は先に述べた弗化水素処理により切り離し、上
記のごとく精製して白色のふわふわした粉末として純粋
なペプチド１５２Ｉｎ９Ｙ得る。

この物質は分析用薄層クロマトグラフィーにより４種の
溶剤系において均一であると認められる。

酸加水分解物のアミノ酸分析によりペプチドの組成乞確
認する。

このデカペプチドは先に述べた方法と同様の方法で製造
されろ。

用途 本発明ペプチドは、好適には薬学的に受容される担体物
質と組み合わせた酸付加塩の形で、この種のペプチド乞
必要とするヒトまたは動物患者に投与される。有効量の
ペプチドは静脈内、皮下または筋肉内注射で、もしくは
他の医学的に許容される方法（例えば経口、舌下または
鼻腔内投与）のいずれかで、全身的に投与することがで
きる。

このペプチドは生殖系に関係のある疾患（例えば早発思
春期症）ン治療するのに使用さねる。また、このペプチ
ドはテストステロンのレベルヲ低下させて性の動因を減
退させろために男性性犯罪者へ、あるいは避妊薬として
ヒト（好適には女性）へ投与される。このペプチドはま
たホルモンレベルを一時的にかつ可逆的に抑制すること
により癌の化学療法中の有害な作用ケ最少限に抑えるた
めに使用することができる。このペプチドはさらに子宮
内膜症、膵臓癌、およびホルモン依存性癌（例えば前立
腺癌、乳癌、甲状腺癌および卵巣癌）を治療する際にも
使用することができる。（ホルモン依存性癌とは癌の悪
性がホルモンレベルにより変化しうる癌のことである。

）このペプチドはまた良性の前立腺増殖症を治療するの
に使用される。

本発明化合物が腫瘍増殖を抑制する機構は、テストステ
ロンのような腺刺激ホルモンの抑制または腫瘍自体への
直接作用にあると考えられる。

この化合物の利点は、それらが初期にテストステロンレ
ベルをわずかばかり上昇または増加させるが、その後長
時間にわたり哨乳動物のテストステロンレベルを低下さ
せることができろという点にある。

ペプチドの投与方法は用途により変えることができろ。

例えば、癌の治療のための好適な投与方法は、ペプチド
ビ長期にわたって放出させるために癌患者に経皮的に移
植される例えば生体分解性ポリマーの移植片中にそのペ
プチドを封入することであるだろう。

投与量もまた使用目的により変化し、一般に癌治療に対
しては避妊やその他の治療用途に対してよりも多量に投
与されるだろう。通常、癌以外の用途に対しては１〜５
０１１１／ｋｇ／日（好適には約１０／Ａ／／ｋｇＺ日
）が投与されるだろう。癌の治療のためには１０〜５０
０．ｇ／Ｋｇ／日（好適には約１００μ７　／　ｋｇ／
日）が投与されるだろう。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： Ｋ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｍ−Ｑ−Ａｒｇ
   −Ｐｒｏ−Ｔ〔式中、ＫはＮ−アセチル−サルコシンま
   たはｐＧｌｕであり；ＭはＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ
   −β−ナフチルアラニンまたはＤ−４−Ｘ−Ｐｈｅ（こ
   こでＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＭｅである）であ
   り；ＱはＬｅｕ、Ｐｈｅ、４−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸは
   先に定義した通りである）、Ｔｒｐ、β−ナフチルアラ
   ニンまたはこれらのＮ−Ｍｅ−誘導体であり；そしてＴ
   はＧｌｙ−ＮＨ＿２、ＮＨＣＨ＿３、ＮＨＣＨ＿２ＣＨ
   ＿３またはＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３である；ただ
   しＱがＬｅｕまたはＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕである場合、Ｋは
   ｐＧｌｕであることはない〕で表わされる化合物または
   その薬学的に受容される塩。
2. （２）次式： Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒｃ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ
   −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ＿２
   ＣＨ＿３ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）次式； ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐ
   ｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ＿２ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）次式： ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒ
   ｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿３ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）次式： Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−
   Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ＿
   ２ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）次式： Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−
   Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿３ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）治療有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物
   を薬学的に受容される担体物質と共に含有してなる治療
   用組成物。
8. （８）有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物をホ
   ルモン依存性癌を患うヒト患者に投与することからなる
   前記患者を治療する方法。
9. （９）前記癌は卵巣癌である特許請求の範囲第８項記載
   の方法。
10. （１０）前記癌は前立腺癌である特許請求の範囲第８項
    記載の方法。
11. （１１）前記癌は乳癌である特許請求の範囲第８項記載
    の方法。
12. （１２）前記癌は甲状腺癌である特許請求の範囲第８項
    記載の方法。
13. （１３）有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を
    子宮内膜症を患うヒト患者に投与することからなる前記
    患者を治療する方法。
14. （１４）ホルモン分泌抑制量の特許請求の範囲第１項記
    載の化合物を癌の化学療法を受けているヒト患者に投与
    することからなる、前記患者における化学療法の有害作
    用を軽減する方法。
15. （１５）有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を
    性の動因の減退を必要とする男性に投与することからな
    る、前記男性のテストステロンレベルを低下させて性の
    動因を減退する方法。
16. （１６）有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を
    ヒト患者に投与することからなる、ヒト患者の早発思春
    期症を治療する方法。
17. （１７）有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を
    ヒト患者に投与することからなる、ヒト患者の良性前立
    腺増殖症を治療する方法。