JPS61502606A - エピポドフイロトキシンキノングルコシド誘導体、その製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エビホトフィロトキシンキノングルコシド誘導体、その製法及び用途 技術分野 本発明は新規エビボドフイロトキシングルゴッド誘導体、これらの新規誘導体の 製法及びこれらの新規誘導体の治療用途に向けられたものである。より詳細には 、本発明は実質的な水溶性を有するエピポドフィロトキシングルコシド類の酸化 誘導体に向けられたものである。この実質的な水溶性は、これらの新規化合物の 投与の容易性、及び従来技術に公知の前駆体グリコシド類について用いられた溶 媒投与系に伴った有害な臨床上の副作用の除去の両者においてその有効性を大き く増大させるものである。

背景技術 ポドフィロトキシンは下記構造式（Ｉ）を有する。

それはアメリカボドフイラム・ベルタタムＬ。

（ムｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｏａｏｐｈｙｌｌｕｍ　ｐｅｌｔａｔｕｍ　Ｌ、）の根 及び根茎から単離される天然化合物である。この化合物並びにその他のいくつか の構造的に密接に関連したリグナン類及びリグナングリコシド類は有糸分裂の強 力かつ特異的抑制を行うことが知られている。Ｉ、Ｗ。

カブラン（工＋　ｗ、Ｋａｐｌａｎ）、　二、　＋、オルリーンズ・メディカル ・サージヤリ−・ジャーナル（ＮｅｗＯｒｌｅａｎｓ　Ｍａｄ、８ｕｒｇ、Ｊ、 ９４：３８８　（１９４２）］；ビー・ジェー・サリバン及びエッチ・ジエー・ ウエックスラー（Ｂ、　Ｊ、　８ｕｌｌｉｖａｎ　ａｎｄ　Ｈ，、Ｔ。

Ｗｅｃｈｓｌｅｒ　）、サイｘ７ｘ　（５ｃｉｅｎｃｅ、１０５　：　４３３（ １９４７）　：］　；エム・ジー・ケリー等（Ｍ、　Ｇ、　Ｋｅｌ１７ｅｔａｌ ）、ジャーナル・オプ・ナシ璽ナル・キャンプ”−”　’ｆ　７スｆイｆｈ’） 　）　（（Ｊ、Ｍａｔ、　０ａｎｃｅｒ工ｎｓｔ、）　、　１４　：　９６７　 （１９５４）　）。しかしながら、これらの腫瘍−損傷剤の全身適用を含む臨床 的試みは、これらの各種化合物の非特異的毒性の為に不充分であることが判明し ている。

ポドフィロトキシン分子の系統的な化学的修飾は、腸内でよく吸収され抗−有糸 分裂活性と非特異的毒性の間の好ましい比を有するいくつかの治療的に有用な半 合成製剤に導いた。ケラー−ジュスレン（Ｗｅｌｌｏｒ−Ｊｕｓｌ＠ｎ　）　、 ジャーナル・オプ・メディシナル・ケミストリー（、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍ ｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

（１９７１）　Ｍｏｌ　１４．　Ｎｏ、１０．、　ｐｐ、　９３６−９４０１参 照。特に興味深いのは、次の構造式を有する４１　−デメチルエピポドフィロト キシングルコシド訴導体である。

（式中Ｒ１は水素であり％Ｒ２はアルキル：アルケニル；シクロアルキル；２− ７！Ｊル；２−１−エニル；アリール；アラルキル；及びアラルケニル基であり 、ここ罠芳香族環は任意に好ましくは一個以上のヒドロキシ基、アルキル基、ア ルコキシ基、ニトロ基あるいハハロゲンで宜換されていてもよい。Ｒ，及びＲ， はまた各々アルキル基であってもよく、あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合し た炭素原子と共に５乃至６個の炭素原子を有する飽和脂環式環を形成し工もよい 。これらの化合物及びそれらの製法はワルトブルグ等（Ｗａｒｔ’ｂｕｒｇ　ａ ｔ　ａユ、）への米国特許３，４０８．４４１号明細書及びケラー−ジェスレン 等（Ｋｅｐｌｅｒ　−Ｊｕｓｌｅｎ　ａｔ　ａｌ、）への米国特許３，５２４， ８４４号明細書に開示されている。ケラー−ジュスレン等（Ｋｏｌｌｅｒ−Ｊｕ ｓｌｅｎ　ａｔ　ａｌ、）への米国特許３，５２４゜８４４号明細書に開示され ているごとく、一般式（ｎ）を有する化合物は次の一般式（ｍ）の４′−デメチ ルエピボ゛ドフイロトキシンーベーター〇−グルコシド：を下記一般式（ＩＶ　 ）を有する化合物（Ｒ１及びＲ２は上記と同様である。）と反応させることによ り製造される。あるいは又、化合物（ｆｆｌ）を酸、適当にはルイス酸又はスル ホン攬触媒の存在下において、その低級アセタール或いはケタールと反応させて もよい。この反応は通常水分の不存在下において行われ、好ましくは、例えば、 窒素雰囲気を与えろことにより酸素の不存在下において行われる。適当なルイス 酸触媒としては無水塩化亜鉛が挙げられろ。適当なスルホン酸触媒としてはｐ− ）ルエンスルホン酸が挙ケられる。ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、 環状エチレンアセタール或いは対応するケタール類を一般式（ＩＶ）の化合物の アセタール或いはケタールとして用いる。この縮合からより高い収率を得ろ為に は。

生成する反応水或いは生成する低級アルコールを真空中で低温において共沸蒸溜 により除去するのが好ましく、或いは反応水が生成する場合には、水−結合特性 も有する触媒を用いるのが好ましい。

上記化合物の中で、一般式に（ＩＩ）対応する二つの化合物が特に興味深く且つ 、広範に開発されている。

エトポシドはＲ１が水素であり、Ｒ：がメチルである一般式（ＩＩ）に対応する 。テニポシドはＲ１が水素であすＲ２が２−チェニルＣＱ）である一般式に対応 する。

これらの二つの化合物に関する研究は、アイ・ジャルディン（工、　Ｊａｒｄｉ ｎｓ　）により「天然産物モデルに基づく抗ガン剤」（ムｎｔｉａａｎｃｅｒ　 Ａｇｅｎｔｓ　Ｂａ５ｓｅｄＯｎ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｍｏｄｅ ｌｇ、）（メディシナル・ケミストリー（Ｍｅ＋１ｉｃｉｔ＋ａｌ　Ｃｈｅｍｌ ｓｔｒｙ、）Ｖｏｌ。

１６　（１９８０）　、　ｐｐ、　３１９−３５１１におい℃広範囲に記述され ている。そこに開示されているごとく、テニボシト及びエトポシドは共にエール リッヒ腹水側り肉腫３７及び１８０、ウォーカ一層内膝、！ウス上衣芽朧および 各種ネズミ白血病ならびにＬ−１２１０に於いて活性であることが判明している 。加えて、両化合物はホジキン病及び非−ホジキンリンパ朧特に小網−細胞肉腫 に於いて有効である。テニボシドは脳腫瘍及び膀胱癌に於いて一定の抗腫瘍活性 を示すのに対し、エトポシドは急性非リンパ細胞白血病、小網−細胞肺癌及びお そらくは卵巣癌及び甲状腺癌に於いて活性である。しかしながら、これらの二つ の化合物の抗癌剤としての著しい重要性にもかかわらず、これらの薬品の臨床的 有用性はそれらが実用的目的の為に水溶性でないという事実により相当に減少さ れ℃いる。この水溶性の欠乏はそれらが有機溶媒の混合物に配合されるべきこと な要求し、これらの溶媒自体深刻な臨床的副作用を示す。

このように、抗癌治療に使用する為に改良された水溶性な有する新しい、薬理学 的に有用なエピポドフィロトキシングルコシド誘導体に対する必要性が継続して 存在している。水溶性キノン誘導体の発見は、従来技術のエピポドフィロトキシ ングルコシド誘導体の投与に於いて以前使用されていた有機溶媒の結果である望 ましくない副作用を避ける臨床的抗癌治療を可能にする。

発明の開示 ポドフィロトキシンが有糸分裂−抑制特性を有することが発見されたのは約四十 年前である。ポドフィロトキシンの非−特異的毒性は分子の化学的修飾に導き、 各種の癌に対して治療用途を示したグルコシド誘導体を製造した。しかしながら それらグルコシド誘導体は、それらの抗癌有効性にもかかわらず、これらの化合 物が比較的水不溶性であり、これら化合物が水溶液としての投与を可能にするに 充分な溶解度を有しないので完全に満足出来るものとはなっていない。従来技術 のエピポドフィロトキシンのグルコシド誘導体の注射可能な溶液を調製する為に 可溶化するために使用される有機溶媒は望ましくない生理学的副作用を創り出す 。

従つ℃、本発明者は、エピポドフィロトキシンの従来技術のグルコシド誘導体を 可溶化するために使用された溶媒の望ましくない副作用を避ける努力に於いて、 従来技術の化合物の誘導体であり且つ水溶性であることにより更に特徴ずけられ るＶ［規化合物ン発明した。

本発明の化合物は下記一般式（Ｖ）’Ｓ’有する新規化合物群である。

（式中町は水素であり、Ｒ２はアルキル基；アルケニル基；フクロアルキル基； ２−フリル基；２−チェニル基；アリール基；アラルキル基；及びアラルケニル 基であり、ここに芳香族環は任意に好ましくは一個以上のヒドロキシ基、アルキ ル基、アルコキシ基、ニトロ基或いはハロゲンで置換されていてもよい。Ｒ１、 Ｒ２はまた各々アルキル基であってもよく、或いはＲ１及びＲ２はそれらが結合 した炭素原子と共に５乃至６個の炭素原子を有する飽和脂環式環を形成してもよ いｔ本発明のエピポドフィロトキシンキノングルコシド化合物は下記構造式（Ｖ ）を有する。

上記一般式に於いて、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ１は分岐及びＭ鎖低級アルキＡ −類（即ち１乃至８個の炭素原子を有する）、２乃至８個の炭素原子を有する分 岐及び直鎖アルケニル類；５乃至６員環のシクロアルキル；２−フリル：２−チ ェニル；及び芳香族環がハロゲン化物、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ キシ、ニトロ、アミン、アルキル基が１乃至４個の炭素数を含むフェニルアルキ ル、及びアルケニル基が２乃至４個の炭素数を含むフェニルアルケニルよりなる １以上の基によりモノ−或いはジー置換されていてもよいアリール、アラルキル 、或いはアラルケニルでよい、加えてＲ，、Ｒ，は低級アルキル基であるか或い はＲ１及びＲ２はそれらが結合している炭素原子とともに５乃至６個の炭素原子 を有する飽和脂環式環であってもよい。

好ましい化合物はＲ１が水素でありＲ２がメチルである化合物（エトポシド誘導 体）或いはＲ１が水素でありＲ，が　ζ膓である化合物（テニポクド誘導体）で ある。

本発明の化合物は酸化剤を適当な４１−デメチルエピポドフィロトキシン−ベー ターＤ−グルコシド諺導体と反応させろことにより合成されろ。これらの誘導体 は上記一般式（ＩＩ）を有するものである。これらの化合物及びそれらの製法は ケラー−ジェスレン等（Ｋｅｌｌｅｒ−Ｊｕｓｌｅｎ　ｅｔ　ａユ、）への米国 特許３，５２４゜８４４号明細書に記載されている。

酸化剤の代表的なものとしては、過ヨウ素酸及びその塩類、四酢酸鉛、酸素、ニ トロンジスルホン酸カリウム、硝酸、亜硝酸、塩化第二鉄、及びクロム酸並びに 陽極酸化があげられる。

一般的に、グルコシド詞導体各当量あたり０．７　乃至７．０当量の酸化剤が用 いられる。好ましい酸化剤の範囲は１．０−６．０当量であり、１．０−４．０ 幽量が最も好ましい範囲である。

反応は懸濁液中或いは適当な溶媒或いは水性溶媒溶液中に於いて行われる。好ま しい溶液はジオキサン水溶液である。

典型的な反応温度は０−８０℃の範囲であり０−５０℃が好ましい温度範囲であ る。

適当な反応時間は１分乃至８時間の範囲である。

反応完了時に、目的生成物は反応液から適当な溶媒を用い℃抽出により単離され ろが、塩化メチレン或いはクロロホルムが好ましい溶媒である。この生成物は更 に任涜の適当なｆｆＷ方法により精製してもよく、クロマトグラフィー或いは結 晶化が好ましい精製方法である。

本発明の化合物はそれらの対応する前駆体化合物と比べ℃驚（べき高い水溶性を 示す。例えば、エトポシドは０．１乃至Ｑ、２ｍｇ／ｍｌの範囲の水溶性を有す るのに対しテニボシドは０．０２乃至Ｑ、Ｑ３ｍｇ／ｍｌ　の範囲の水溶性を有 する。これに比べてＲＸが水素でありＲ１がメチルであるエトポシドの酸化誘導 体は３．８乃至５ｍｇ／ｍユの範囲の水溶性を有し、又Ｒ１が水素でありＲ２が チェニルである化合物のテニボシドの誘導体は０．２乃至Ｑ、４ｍｇ／ｍｌの範 囲の水溶性を有する。

加えて、本発明の化合物及び水溶液は適当な薬学的担体と組み合わせてｖ！４製 されてもよい。

本発明の化合物は非経口的、即ち皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鞘内、或いは 輸血により投与することが出来る。

われている治療Ｏ種類、治療の頻度及び所望の効果の性質に応じ℃異なる。一般 的に、活性成分化合物の毎日の投与振は約０，０５乃至１０００ｍｇ／ｋｇ／ｖ ｔである。活性化合物の好ましい投与量は毎日二回約０．１−２００ｍｇ／ｋｇ ／ｗｔの範囲である。

上記の如く、典型的には活性化合物は水溶液として投与されろ。しかしながら、 化合物を他の生理学的に許容可能な和体中罠於いて投与することも本発明の範囲 内のものである。そのような組成物において、活性成分は通常組成物の全ｉｋＫ 基づいて少なくとも０．０３重Ｍ　バーセントの量で常に存在し、９０重量パー セント以下である。適当な生理学的に許容可能な担体としては塩水、デキストロ ース溶液、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ポリエチ レングリコール、ベンジルアルコール、エチルアルコール、ポリオキシエチレン （２０）ソルビタンモノオレエート、及びポリオキシエチル化ひまし油などがあ げられる。

本発明のエビボドフィロトキレ鼻ノングルコシド誘導体は従来技術の前駆体化合 物と類似の抗癌特性を存する。そのままでこれらの化合物は特にエールリッヒ腹 水腫瘍、肉腫３７及び１８０、ウォーカー癌肉腫。

上衣芽顧、ネズミ白血病、Ｌ−１２１０，ホジキンス病、非−ホジキンスリンパ 腫、脳腫瘍、膀胱癌、非−リンパ細胞白血病、小網細胞肺癌、卵巣癌及び甲状腺 癌に対して有効である。

以上一般的に本発明を説明したが以下に特別の具体例により理解を容易ならしめ ろが、これらの具体例は例示を目的とするのみであり本発明を更に限定するもの ではない。

１．５ｇの乾燥４′−デメチルエピポドフィロトキシン−ベータークーグルコシ ドを３０ｍユのニトロメタン中に＠濁させ、５ｍｌのアセトアルデヒド−ジメチ ルアセタール及Ｕ　１５０　ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加した。この混 合物を窒素雰囲気内及び水分の不存在下に於いて室温で１時間撹拌した。この後 、最初の懸濁液は透明溶液となり薄層クロマトグラム（シリカゲルプレート、溶 出液：クロロフォルム＋６バーセントのメタノール）に於いて何等の出発物簀も 検出することか出来なかった。仕上げは４００　ｔｎｌのクロロホルムで希釈し 、各々２５ｍ１の水で三口撮盪排出゛させて行った。乾燥有機相を蒸発により濃 縮した後に得られた粗製物倶を引き続き１００ｇのシリカゲル１Ｍｏｒｃｋ　’ 　（粒径０８０５乃至０．２　ｍｍ）でクロマトグラフし、６バーセントのメタ ノールを含有するクロロホルムを溶出液として連続的に使用した。薄層クロマト グラフィーにより均一である４′−デメチルエピポドフィロトキシン−ベーター ツーエチリデン−グルコシドが得られた。メタノールから再結晶後、２３６−２ ５１℃の融点、〔αげ−−１１０，５°　（Ｃ−クロロホルム中０．５８８　） を有する無色の結晶が得られた。

ＬＯｍｌの純粋チオ７エンー２−アルデヒド及び０．２５ｇの無水塩化亜鉛を０ ．５ｇの乾燥４′−デメチルエピポドフィロトキシン−ベータークーグルコシド に務加し、混合物を機械上で水分の不存在化に於いｉ２０℃で振盪したところ、 透明な溶液が徐々に得られた。縮合の過程は上記のごとく薄層クロマトグラフィ ーによりチェックした。３乃至４時間の反応時間後、浴液をクロロホルムで希釈 し、水で振盪排出した。クロロホルム相を更に少量の水で洗浄し次いで硫酸ナト リウム上で乾燥し蒸発濃縮した。

過剰のチオフェン−２−アルデヒドを得られた残渣を少量のアセトンに溶解して 除去し、ペンタンを添加して再結晶を行った。

アセトン／ペンタンからの再沈澱を縮合半放物がフレーク状で得られるまで繰り 返し行った。更に、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーすることによ り精製を行った。薄層クロマトグラフィーにより均一である画分な合わせ、無水 アルコールから結晶を得た。純粋４′−デメチルエピポドフィロトキシン−ベー ターＤ−テニリデンーグルコシドは２４２乃至２４６℃の融点（最終残渣は２５ ５℃まで）を有し、クロロホルム／メタノール（９対１）中に於いて〔α〕Ｗ− −１０７°の光学旋光度を有する。

磁気的に撹拌されたジオキサン（５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ　）中のエトポシド （２９５ｍＱ、０．５Ｑ　Ｅ１１！＋１０１、）の溶液に０．５　Ｍ　のメタ過 ヨウ素酸ナトリウムの水溶液（３，０ｍｌ、１．５０ｍｍｏ１．）を一度に添加 した。反応を暗所で１０±５℃で行った。４０分後、反応液をａ酸アンモニウム で飽和させ、塩化メチレン（５Ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わされた抽出液を水 で洗浄しく３ｘ２ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固させ、 粗生成物（２８１ｍｇ、９８．１％）を赤色、非晶質粉末として得た。この生成 物を塩化メチレン−エーテル、アセトン−エーテル−ヘキサン或いはメタノール から再結晶させて分析試料を得た。

融点２４１乃至２４３℃（分＃）。ＴＬＣ（シリカゲル）　：　Ｒｆ　Ｏ，３２ （エーテル−アセトン３対１）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　Ｊｌ、３９（ｄ、Ｊ−５１１ｚ、３Ｈ，ｇ−８）、２． ５６（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ，ｇ”−０Ｒ）、２．８０　（ｂｒ、　ａ、　ｉｎ。

ｇ”−０Ｈ）、２．７−３．８　（ｍ、７１１１、ｎ−２、Ｈ−３、ｇ　−６ａ ｘ）、３．８５　Ｃ８，３１，０ＣＲ３）、４．１３　（ｍ、１１１１ｇ−６ｅ ｑ）、４．２３　（ｔ％Ｊｓ、ｘｌ−７”、　Ｊｌｌ、１１”−９ｍｇ％　ＩＨ ％　”−１１）、４．４０　（＋１．ＪＩＸ”１１．−ｓ９　Ｈｇ、　ＩＨ，Ｈ −１１’）、４．５６　（ｄ、Ｊｍ５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−１）、４．６０（１， Ｊ−９Ｈｇ。

ＩＨ％ｇ−１）、４．７４（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、１ａ、ｇ−７）、４．８４（ｄ、 Ｊｍ３Ｈｚ、ＩＨ％Ｈ−４”）、５．１５　ＣＢ、ＩＨ，Ｈ−６’）、ａ、ｏｏ （ｓ、２１．０ＣＨ２０）、６．４５（ｓ、１ｌｌｌ、■−２１）。

６．５２　ＣＢ、ＩＨ，Ｈ−８）％６．７６　（８，ＩＨ，Ｈ−５）ｉ　工Ｒ（ ＫＢｒ）ｖ（ｃｍ−’　）　３４６０　（ｍｓブロード）、２９００（Ｗ、ブロ ード）、１７７０（１１）、１６９０　（Ｗ）、１６６０（８）、１６２５（ｍ ）、１５６０　（ｍ）％　１４８５（８）。

元素分析：　理論値（０ｚｓＴｋｓＯ１ｓとして）：（５７２，５）　Ｃ！、　 ５８゜７４ｉＨ，４，９３゜実測値：　０．５８．５６；Ｈ，５，１１゜ジオキ サン（０，５０ｍ１　）及び水（０，５０ＩＩＩ１　）中のテニボシドの溶液（ １５，１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏ１゜６　）をメタ遇ヨウ素酸ナトリウムの０． ５Ｍ水溶液（０，１４ｍ１．０．０７ｍｍｏ１．）で暗所に於いて１５±１０℃ で３時間処理した。この溶液を硫酸アンモニウムで飽和させ、塩化メチレン（４ ｘ１．５ｍ１）で抽出した。抽出液を水で洗浄しく　３Ｘ０．３＋！１１）、硫 酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。粗生成物が赤色、非晶質固 体（１１，４ｍｇ、７７．６％）として得られた。この生成物をアセトン−エー テル−ペンタン或いは塩化メチレン−エーテル−ヘキサンから再結晶して分析試 料を得た。融点２３０乃至２３３℃（分ｐｓ２１０℃で黄変） ＴＬＯ（シリカゲル）Ｒｆｏ、４５（エーテル−アセトン３：１）；工ｕ（ｘｎ ｒ）ｖ（ａｍ−”）３４６０（ｍ、ブロード）、２９００（”ｓブロード）、１ ７７０（Ｉり、１６９５（１，１６６５（８）、１６３０　（ＩＩＩ）、１５６ ０　（！１１）、１５０５（ｍ）、１４８５（８）。

元素分析：　理論値（０ｚｔＦｉ２ｓＯｔｓ８として）（６４０，５）　０，５ ８．１３；Ｈ，４，４１；８．５．０１゜実測値：　０，５７．７９；Ｈ，４， ５４；８．４．８８゜例　５ 例３のエトポシド誘導体について１０６個の細胞の腹腔内接種物を有するＢＤＦ １マウスにおけるネズミ白血病Ｌ１２１０に対して毎日四回上日間に亘り２８０ ｍｇ／ｋｇ／週にて試験を行った。２０７％の増大寿命（工ＬＥＩ）が観察され 六匹の動物のうち一匹は治癒したＯ 例　６ 例３のエトポシド誘導体について１０“個の細胞の腹腔内接種物を有するＢＤＦ １雌マウスにおけるネズミ白血病Ｌ１２１０に対して４２０　ｍｇ／ｋｇ／！に て毎日二回七日間に亘って試験を行った。２０７％の工Ｌ８が観察され、六匹の 治療されたＢＤ１Ｆｌ雌マウスのうち四匹が治癒した。

以上本発明を充分に説明したが、ここに示される本発明の精神及び範凹から離れ ることなく多くの変更及び修正を行うことがでさることは当業者には明らかであ ろう。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．下記構造式を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアルキル基；アルケニル基；シクロアルキル基 ；２−フリル基；２−チエニル基；アリール基、アラルキル基、あるいはアラル ケニル基であり、ここに芳香族環はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、 ハロゲン、アミン、あるいはニトロ基で置換されていてもよく；あるいはＲ１及 びＲ２は各々アルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合した炭素原 子とともに飽和脂環式環である）。
2. ２．Ｒ１が水素でありＲ２がメチル及び２−チエニルよりなる群から選ばれる、 請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が水素でありＲ２がメチルである、請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．Ｒ１が水素でありＲ２が２−チエニルである、請求の範囲第１項記載の化合 物。
5. ５．下記構造式を有する化合物を製造する方法において： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項に於けるのと同義である）、下記構造式 を有する化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１及びＲ２は上記と同義）を酸化剤と反応させることを特徴とする方法 。
6. ６．酸化剤が過ヨウ素酸、過ヨウ素酸の塩類、四酢酸鉛、酸素、ニトロソジスル ホン酸カリウム、硝酸、亜硝酸、塩化第二鉄、クロム酸及び陽極酸化よりなる群 から選ばれる請求の範囲第５項記載の方法。
7. ７．有効量の請求の範囲第１項記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含んで なる抗腫瘍組成物。
8. ８．薬学的に許容可能な担体が水である、請求の範囲第７項記載の抗腫瘍組成物 。
9. ９．動物に於けるガン細胞の成長を抑制する方法に於いて、該動物に有効量の請 求の範囲第１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。