JPS61501775A - 心臓障害の処置または予防用の医薬組成物および方法 - Google Patents
心臓障害の処置または予防用の医薬組成物および方法Info
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- JPS61501775A JPS61501775A JP60501518A JP50151885A JPS61501775A JP S61501775 A JPS61501775 A JP S61501775A JP 60501518 A JP60501518 A JP 60501518A JP 50151885 A JP50151885 A JP 50151885A JP S61501775 A JPS61501775 A JP S61501775A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
心臓障害の処置または予防用の医薬組成物および方法発明の背景
本発明は短時間作用性のβ−アドレナリン作作用凹所剤含有する医薬組成物に関
する。さらに特に、本発明はエステル含有β−遮断性医薬品が出荷および貯蔵中
における加水分解に対して安定化されている新規な組成物に関する。
従来、β−遮断剤研究において、比較的長期間にわたり心臓病患者に投与できる
安定な医薬品の開発に力が入れられていた。しかしながら、多くの場合に、心臓
発作、たとえば心不全の病中または心不全のすぐ後における心臓の動きを迅速に
減じるかまたは改善することが臨床的治療に望まれている。慣用のβ−遮断剤は
このような処置に使用できるが、それらの長い作用の持続が望ましくない01作
用を起すことができる。
近年、エステル官能基を含有する成る群の化合物がβ−アドレナリン作用遮断性
活性を有するごとが見い出された[エルハルト(Erhardt )他に対する
米国特許第4.387.103号、1983年6月7日参照〕。
これらの化合物は一般にインビボで短い作用持続性を有し、および前記の慣用の
β−遮断剤の欠点を有していない。しかしながら、これらの化合物中のエステル
基は静脈内注入溶液のような水性環境中で幾分不安定であることが見い出された
。この不安定性の実際上の作用として、これらの化合物を含有する慣用の組成物
が比較的短い貯蔵寿命を有すること、すなわち商業的分配および貯蔵を困難にす
ることがある。
従って、インビトロで安定であって、比較的長い貯蔵寿命を有する短時間作用性
β−遮断性医薬組成物に対する要求が残されている。
1豆立11
本発明に従い、ヒドロアルコール性溶液中に式(式中R1は1〜約6個の炭素原
子を有するアルキル、3〜約5個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜約5
(2)の炭素原子を有するアルケニル、3〜約5個の炭素原子を有するアルキニ
ル、アルキルが1〜約5個の炭素原子を有するアルキル カルボキシメチル、ア
リール部分が6〜約10個の炭素原子を有するアリール カルボキシメチル、6
〜約10個の炭素原子を有するアリール、またはアルキル部分が1〜約61[!
ifの炭素原子を有し、およびアリール部分が6〜約10個の炭素原子を有する
置換または非置換の単環状あるいは多環状芳香族環系を表わすアラルキルであり
:Aは1〜約5個の炭素原子を有するアルキレンまたは2〜約5個の炭素原子を
有するアルケニレンであり;Xは独立してアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、シアン、アミドまたはトリフルオ
ルメチルであり;nは1〜約4の整数であり:Rは1〜約5個の炭素原子を有す
るアルキル、プロパルギル、ジメチルプロパルギルまたは1〜約6個の炭素原子
を有するヒドロキシアルキルである)を有するβ−アドレナリン作用遮断性化合
物およびその医薬的に許容されうる塩約0,1〜約30重量%を含み、このとト
ロアルコール性澄液がさらに生理学的に許容されうる緩衝剤約0.05〜約2モ
ル;エタノール約5〜約60容量%;生理学的に許容されうる液体ポリヒトOキ
シ化合物約5〜約60重量%を含み、およびこのとトロアルコール性溶液が約4
.0〜約6.0のI)Hを有する、哺乳動物における心臓障害の処置または予防
用の医薬組成物がここに開示される。哺乳動物に本発明の組成物を非経腸投与す
ることを含むこのような哺乳動物における心臓障害の処置または予防方法がまた
開示される。
図面の簡単な説明
第1図:メチル3−(++−フェノキジブロバノールアミン)プロピオネートの
経過時間にわたる効力に対する各種pH水準の作用をグラフで示す図面である。
第2図:メチル3−(+)−フェノキシプロパノールアミン)プロピオネートの
55℃および各1pH水準における分解速度をグラフで示す図面である。
1里9」1L鉦■j
本発明により、比較的長い貯蔵寿命を有する安定な医薬組成物が式:
の短時間作用性、エステル含有β−遮断剤を使用して製造できることが見い出さ
れた。式中R1はメチル、エチル、プロピル、t−ブチル、イソペンチル、等の
ような1〜約6個の炭素原子を有するアルキル;シクロプロピル、シクロペンチ
ル、メチル シクロプロピル、等のような3〜約51の炭素原子を有するシクロ
アルキル:エチニル、プロペニル、2−メチル−2−ブテニル、等のような2〜
約5個の炭素原子を有するアルケニル:エチニル、プロピニル、3−メチル−1
−ブチニル等のような3〜約5個の炭素原子を有するアルキニル:メチルカルボ
キメチル、エチル カル率キシメチル、プロピルカルボキシメチル等のようなア
ルキルが1〜約5個の炭素原子を有するアルキル カルボキシメチル;フェニル
カルボキシメチル、ナフチル カルボキシメチル、等のようなアリール部分が6
〜約10個の炭素原子を有するアリール カルボキシメチル:フェニル、2−ト
リル、2−メトキシフェニル、ナフチル、等のような6〜約10個の炭素原子を
有するアリール二またはベンジル、フェネチル、1−ナフチルプロピル、3,4
−ジメトキシフェネチル、ナフチルエチル、等のようなアルキル部分が1〜約6
個の炭素原子を有しおよびアリール部分が6〜約10個の炭素原子を有する置換
または非置換の単環状または多環状芳香族環系であるアラルキルであることがで
きる。
Aはメチレン、エチレン、プロピレン、等のような約1〜約5個の炭素原子を有
するアルキレン;またはエテニレン、プロペニレン、イソブチレニレン、等のよ
うな2〜約5個の炭素原子を有するアルケニレンであることができる。
Xは独立して、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ等の
ようなアルコキシ、フェニルオキシ等のようなアリールオキシ、フェニルメチル
、p−メチルベンジルメチル等のようなアラルキル、シアン、アミドまたはトリ
フルオルメチルであることができ、モしてnは1〜約4の整数である。
Rはメチル、エチル、プロピル、t−ブチル、イソへメチル、等のような1〜約
5個の炭素原子を有するアルキル;プロパルギル;ジメチルプロパルギル:また
はとドロキシメチル、とドロキシエチル、2−ヒトOキシペンチル、等のような
1〜約6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルであることができる。
好ましい化合物において、R1はエチルまたはメチルであり、Aはエチレンであ
り、Xは水素であり、置にあり、および/または−Rは−W−B−で表わされ、
ここで−W−は1〜約10個の炭素原子を有するアルキレンであり、そして−B
は−NR2COR3、−NRC0NRR、−NR5o2R3,−NR25o2N
R3R4、−NR2GOOR5または−NHRであり、ここでR2、R3、R4
およびR5はBが−NR25O□R3または−NR2CooR3である場合にR
およびR5は水素でないことを除いて、それぞれ水素、アルキル、アルコキシア
ルキル、アルコキシアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリールまたはアラルキルであることができ、あるいはR3および
R4はNと一緒になって、5〜7員のへテロ環式基を形成しており、そしてR6
は非置換または1換ピリジニル、フェニル、ナフチルまたはインドリルである。
前記β−遮断性化合物は慣用の方法を使用して、光学的に活性なエナンチオマー
に分離できる。両方の配置とともに活性なβ−遮断剤であるが、l−異性体がそ
れらの右旋性相対物よりもさらに活性であることが見い出された。
本発明の一態様において、組成物は前記β−遮断性化合物の医薬的に許容されう
る塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩等の塩を含
有する。
本発明の組成物は前記β−遮断性化合物(またはその医薬的に許容されうる塩)
を約0.1〜約30@量%の濃度で含有するとトロアルコール性溶液よりなる。
溶液中のβ−遮断性化合物の濃度が約0.1%(重量)より低いと、一般に実用
的注入速度において効果的なβ−遮断性活性が得られず、他方溶液中のβ−遮断
剤の濃度が約30%(11より多くても、一般に追加の利益は得られない。特に
好ましい組成物における溶液中のβ−遮断性化合物の濃度は約1〜約30重量%
である。
ヒトOアルコール性溶液の一成分は、好ましくは約5〜約60容量%の濃度のエ
タノールである。エタノールは本発明によるβ−遮断性化合物の安定化に重要で
あることが見い出された。
とトロアルコール性溶液はまた、好ましくは約5〜約60容量%の濃度で、生理
学的に許容されうる液体ポリヒドロキシ化合物を含有する。生理学的に許容され
うる液体ポリヒドロキシ化合物は、これらに限定されないが、エチレン グリコ
ール、プロピレン グリコール、グリセロール等のような2個または3個以上の
隣接するヒドロキシ基を有する1〜約10個の炭素原子を有するアルキル;約2
00〜約600ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール;およびグリ
セリンを包含する。
好適な液体ポリヒドロキシ化合物は2個または3@以上の隣接するヒドロキシ基
を有する1〜約10個の炭素原子のアルキル、および約200〜約600ダルト
ンの分子量を有するポリエチレングリコールを包含する。グリセリンは、これを
含有する溶液が55℃で貯蔵すると脱色することが見い出されたことから、あま
り好ましくない。特に好適な液体ポリヒドロキシ化合物はプロピレングリコール
である。液体ポリヒドロキシ化合物はエタノールと相関して、本発明によるヒト
Oアルコール性溶液中のβ−遮断性化合物の有用な安定化性成分である。特に好
適な組成物では、エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の容量比は約1;1で
ある。
溶液中のβ−遮断性化合物の安定性は溶液のpHにより影響される。好ましい組
成物におけるとトロアルコール性溶液のI)Hは約4.0〜約6.0の範囲にあ
る。溶液のpHが約4.0より小さいか、または約6.0より大きいと、β−遮
断性化合物の分解が見られた。特に好ましい組成物では、pHは約4.6〜約5
.4の範囲にあり、最も好ましい組成物では、pt14.9〜約5.1の範囲に
ある。pHは約0.05〜約2モルの濃度の生理学的に許容されうる緩衝剤によ
り維持すると好ましい。好適な緩衝剤は酢酸ナトリウムおよび酢酸のような酢酸
塩緩衝剤;トリスヒドロキシメチルアミノメタン;リン酸ナトリウム(−塩基性
および二塩基性)ニリン酸;クエン酸ナトリウム:クエン酸;およびグリ、シン
、シスチン等のような両性化合物を包含する。酢酸塩緩衝剤が特に好適である。
β−遮断性化合物対緩衝剤のモル比は約3:1であると有利である。
本発明の医薬組成物に使用されるβ−遮断性化合物は驚くべきことに、本発明の
とトロアルコール性溶液により全く安定化される。代表的組成物は慣用の製剤中
の同一化合物が2〜3ケ月であるのに比較して、2o〜36ケ月間の貯蔵寿命を
示す。従って、これらの組成物は前記短時間作用性エステル含有β−遮断剤の商
業的流布および貯蔵を容易にする。
本発明の医薬組成物は好ましくは生理学的に許容されうる注入媒質に加えて、β
−アドレナリン作用の化合物の最終濃度を重量%で約50μg/M1/分にし、
かくして患者に非経腸投与される。
これらの組成物の投与の投与量および速度は一般に患者の要求および使用する特
定のβ−遮断性化合物により変わる。これらの投与量および投与速度は前記米r
5特許第4,387.103号に記載されている。
本発明を次側でさらに説明するが、これらの例は制限しようとするものではない
。
例エ
メチル−3−−フェノキシ ロバノール 々゛プロピオネート 解に するHの
5種の水性!11ti剤中のメチル−3−(p−フェノキジブロバノールアミン
)プロピオネート(時には、「医薬品」と言う)の55℃における分解の速度(
kinetics)を評価した。全ての緩衝剤溶液は注射用水、米国局方級(L
ISP)(脱イオン化した蒸留水)で製造した。5種の緩衝剤溶液、pH2,1
6,3,o5.4.08.5.63おJ:び7.44e、種々ノ量(7)0.1
Mクエン酸と0.2Mリン酸酸水素ナナトリウム溶液を組合せて製造した(表工
)。
各場合に、1001119/dの最終濃度を与える適量のメチル−3−(p−フ
ェノキジブロバノールアミン)プロピオネートを正確に量り、目盛付きフラスコ
に移した。
緩衝剤溶液を次いでフラスコに加え、内容物を医薬品が完全に旧解するまで撹拌
した。各溶液のpHを測定した、このデータを表工に示す。各緩衝された医薬品
溶液を5dフリント アンプルに充填した。アンプルは溶液3mにより部分的に
満たし、次いで密封した。各安定時間について少なくとも一本のアンプルが得ら
れるに充分なアンプルを作った。5種の全溶液の試料を55℃オーブンに入れた
。各安定時間で、各溶液め一本のアンプルを取り出した。溶液のDH1効力およ
び物理的外観を測定した。
医薬品の濃度は高速液体りOマドグラフィ(HPLC)法により画定した。溶液
の物理的外観は全安定時間において変化しないままであった。
得られた速度データを医薬品濃度の対数対経過時間としてグラフに描き入れた。
見掛は上の第1次速度定数(apparent first−order ra
te、constant)を1oo(C)−10にJ (Go)−2゜303k
t(式中Cは時ritにおける医薬品濃度であり、COは初期医薬品濃度であり
モしてkは見掛は上の第1次速度定数である)で定められた直線状回帰線の傾斜
から計算した。この方法はまた例■〜Vでも使用した。
55℃および各種pH1における医薬品の分解の速度は異なる安定時間における
医薬品の効力を追跡することにより追試した。全ての場合に効h、対経過時間の
対数は直線状グラフを生じた。これらのデータを第1図に示す。
見掛は上の第1次速度定数は直線状回帰線の傾斜から計算し、表■に示す。全て
の場合に、最後のデータ点に相当する試料が得られた場合に生じたDIの最大変
化をまた表■に示す。
医薬品に対する55℃におけるl)H値様相は第2図に示す。データ点をつなぐ
線は傾向を示すために書き入れただけであって、実際のデータを示すものではな
い。分解速度は試験した範囲(pH2,05〜7.14>において低pH値およ
び高1)H値の両方で増加する。これはこれらのありうる。この試験においてp
H5,37で見い出された最低速度はpH2,05で見い出された最高速度より
ほとんど64倍遅い。
j。
使用クエン酸塩−リン酸塩緩衝液のl
二基1性IJン酸ナト!Jウム0.06 1.00 2.4 3.09 4.8
37水和物(Na2HP04・7H20)の量(重量%)
クエン酸1水和物 2.08 1.69 1.30 0.89 0.21(83
06H507−)−120>(7)I(重1%)緩衝剤溶液の閣 2.16 3
.05 4.08 5.63 7.44医薬品の量(重量%) 10 10 1
0 10 10溶解医薬品を含有する 2.05 2.97 3.92 5.3
7 7.14緩衝剤溶液のn
人工
についての見掛は上の第1次速度定数
ユ l 旦 ま 互
DI 2.05 2.97 3.92 5.37 7.14に9日数 xlo
34.01 7.03 1.30 .0.53 4.8t 1/2 、日数 2
.04 9.87 53.16 130.40 14.44S 0.9991
G、9995 0.9G16 0.9375 0.9988ΔpF1b−0,0
4−0,22−0,0280,71−0,89叢」。
エタノールおよびクエン酸塩−リン酸塩 !11(DI4.0)を含有する1ま
たは2 ベヒクル中のメチル3−(−フェノキジブロバノールアミン)プロピオ
ネート(医薬 の
緩衝液中の10%(容量/容量)アルコール、緩衝液中30%(容量/容量)ア
ルコールおよびエタノール、usp中の医薬品の安定度を表■に示す。表■のデ
ータから、緩衝液にエタノール10%を配合すると医薬品の安定度が増大するこ
とを見ることができる。エタノール含有量が30%(容量/容量)に増加した場
合の安定化効果は全く劇的であり、この場合の分解速度はエタノールを含有しな
い緩!I溶液における速度のほとんど3分の1である。医薬品をエタノール、u
spだけで組成物生成した場合に、その安定度は緩衝液中30%エタノールベヒ
クルの場合よりも限界的に悪化した。これは安定化効果がベヒクル中の成るエタ
ノール濃度で最大になり、組成物中にエタノールをさらに加えることにより利益
が得られない以上のものであることを示唆している。ざらに、全てのエタノール
組成物において、HPLC追跡はこの医薬品のエチル エステルへのトランスエ
ステル化の証拠を示した。
リン酸塩−クエン酸塩緩衝剤(pH4,0)および/またはエタノール、uSp
を含有する
ベヒクル中の医薬品(100■/id)の分解に係る見掛は上の第1次速度定数
(55℃)
試験に費した
組 成 k×102日数−” t1/2.日数” r” l1lJ (日m)1
ル酸塩−クエン酸塩 1.304 53.2 0.9375 26緩衝剤(pH
4,0>
10容量/容量%エタノール、1.071 64.7 0゜9896 38as
p含有緩衝液
301量/容量%x9/−ル 0.411 168.7 0.9474 24U
SO含有11fy液
エタノール、usl) 0.516 134.4 0.9703 44a 直線
状回帰線の補正係数
宰 例I参照
■
クエン酸塩リン酸塩緩衝剤(0,16M、pH5,4およびプロピレン リコー
ル(PG)含 ベヒクル中のメチル3−CI)−フェノキシ ロバノール ミン
)プロビオネート(医薬0 の
医薬品の安定度を異なる量のクエン酸塩〜リン酸塩緩衝剤およびプロピレン グ
リコール(PG)を含有するベヒクルで試験した(表■)。これらの混合物のP
Gの割合は10%〜70%で変えた。PG濃度が増加すると、医薬品の安定度は
増加する。試験範囲内で、医薬品の安定度とベヒクル中のPG含有量との間には
直線状の関係がある。
表■はまた水中に50%(容量/容量)PGを含有するベヒクル中の医薬品の安
定度を示している。これをクエン酸塩−リン酸塩緩衝液中に50%容量/容量P
Gを含有するベヒクル中の医薬品安定度と比較すると、!ll副剤含有組成物中
半減期がほとんど2倍長いことを見ることができる。
水環に示すれているデータはPGが医薬品に対して有意の安定化効果を有するこ
とを示している。
表■
クエン酸塩−リン酸塩緩衝剤(0,16M、pH5,4)およびプロピレン グ
リコール(PG)含有ベヒクル中の医薬品(10oIIIy/M1)の分解に係
る見掛は上の第1次速度定数(55℃)試験に費した
組 成 k×102日数1= t1/2.日数傘raIIII間(日数)PG7
0%、緩衝剤30%V/V O,423161,20,9968135PG50
%、Wl’fJ剤50%V/V O,616112,60,9989135PG
30%、!l衝剤70%V/V O,76990,20,9997135PG1
0%、!!jil剤90%V/V O,94973,10,999252PG5
0%、水50%V/V 1.371 50.6 0.9903 18a 直線状
回帰線の補正係数
傘 例工参照
1皿
およびP G 00または Oビレ゛ 1コ一ル表V[I両液中(+)50%
(容量/容量)PEG200およびm両液中の50%(容量/容量)プロピレン
グリコール中の医薬品の安定度データを示している。見い出された最大安定度
はプロピレン グリコール(PG)を含有する組成物の場合であった。
クエン酸塩−リン酸塩緩衝剤(0,16M、pH5,4)およびPEG200ま
たはプロピレン グリコールのどちらかを含有するベヒクル中の医薬品(100
埒/d)の分解についての見掛は上の
第1次速度定数(55℃)
試験に費した
粗1j、 kxlo” 、 日数−” t172.日数” r” 時間(日数)
PEG200 50% 0.793 87.4 0.9796 44緩衝剤50
%V/V
プロピレン グリコール50%、0.616 112.6 0.9989 1あ
緩衝剤50%V/V
a 直線状回帰線の補正係数
串 例工参照
λヱ
エタノール、プロピレン グリコール(PG)およびクエン酸塩−リン酸塩緩衝
剤(0,16M。
1)115.4>または水を含有する1 2または3ベヒクル中のメチル3・・
−フェノキシ ロバノールアミン)プロピオ − ′ 。
医薬品の安定度を先ず2成分系で試験した、第1ベヒクルはPG70%(容量/
容量)およびエタノール30%(容量/容量)を含有し、他方第2はこれら2種
の50 : 50混合物であった。結果を表■に示す。5o:50混合物中の医
薬品の安定度が大きいことを見ることができる。
エタノール、プロピレン グリコール(PG)およびクエン酸塩−リン酸塩緩衝
剤(0,16M、 pH5,4)または水を含有する1、2または3成分系中の
医薬品(100IIg、4)の分解についての見掛は上の第1次速度定数(55
℃)
試験に費した
ffi 成 kX102.日数−” t1/□1日数$ −時間(日数)PG
70%、エタノール 0.118 586.7 0.8615 11930%V
/V
PG 50%、エタノール 0.050 1374.3 0.13014 56
50%V/V
PG 70%、エタノール 0.446 155.5 0.96&3 1192
0%、水で指定量にする
PG 70%、エタノール 8.226 3015.2 0.9808 119
20%、緩衝液で指定量にする
M衝剤(pH5,4) 0.531 130.4 0.9375 26串 例工
参照
酢酸ナトリウム緩衝剤(0,16M pt15.4エタノールおよび ロピレン
覗コール含有するベヒクル のメ ル − −フェノ ゝブOパノールアミン
プロピオ −ト ゛ の安定度
医薬品(100I1g/l11)の安定度をO,1M酢酸ナトリウム、10%エ
タノール、および10%プロピレングリコールを含有するベヒクル中で異なる経
過時間について各種貯蔵条件下に試験した。
安定度結果を表■および■に示す。データは分解速度が温度に依存することを示
している。実験中に物理的外観の変化は見られなかった。
表■
各種環境における経過時間にわたる医薬品の効力貯蔵 表示量の% 初期からの
55℃ 1/2 101.3 +0.61 89.3 −11.4
1−1/2 94.3 −6.4
2 90.7−10.0
40’CI 99.9 −0.8
3 99.8 −0.9
6 95.8 −4.9
15−30℃ 1 102.7 +2.03 101.5 +0.8
6 95.8 −4.9
1C−1/2 102.8 +2.1
傘 高強度照光キャビネット(600〜1200フイート/キヤンドル)
表■
各種環境における経過時間にわたる医薬品の物理的外観およびI)H
貯 蔵 初期からの
ya* <月数> JL m変化 外 観初期 5.0 − 清明で、かすかに
帯黄色の溶液55℃ 1/2 4.8 −0.2 清明で、かすかに帯黄色の溶
液1 4.8 −0.2 清明で、かすかに帯黄色の溶液1−1/2 4.8
−0.2 清明で、かすかに帯黄色の溶液2 4.7 −0.3 清明で、かす
かに帯黄色の溶液40”C14,9−0,1清明で、かすかに帯黄色の溶液3
4゜9−0.1 清明で、かすかに帯黄色の溶液6 4.7 −0.3 清明で
、かすかに帯黄色の溶液15−30℃ 15.00 清明で、かすかに帯黄色の
溶液3 4.9 −0.1 清明で、かすかに帯黄色の溶液6 4.9 −0.
1 清明で、かすかに帯黄色の溶液LC” 1/2 4.9 −0.1 2It
i明テ、かスカニ帯黄色ノ溶液市 高強度照光キャビネット(600〜1200
フイート/キヤンドル)
1M
酢酸ナトリ ム緩 エ ノール O゛
リコール ベヒ ル の ル − −
フェノキジブロバノールアミン ロビオ −(”品 に する
医薬品(100q/d)の安定度を0.1M酢酢酸上トリウム緩衝剤10%エタ
ノールおよび10%プロピレン グリコール含有ベヒクル中で各種貯蔵条件下に
異なる経過時間について試験した。
安定度結果を表■およびXに示す。データは分解速度が温度依存性であることを
示している。物理的外観の変化は実験中に見い出されなかった。
表■
各種環境における経過時間にわたる医薬品の効力環 境 貯蔵、月数 表示量の
初期からの55℃ 1/2 96.6 −2.6
1 90.0 −9.2
2 90.4 −8.8
40℃ 1 95.1 −4.1
3 94.2 −5.0
6 90.4 −8.8
15−30℃ 1 99.8 +0.65℃ 3 98.5 −0.7
6 98.8 −0.4
車 高強度照光キャビネット(600〜1200フイート/キヤンドル)
廖宰 東方拡散日光(eastern disuse sunlight)各種
環境における経過時間にわたる医薬品の物理的外観およびDH
貯蔵、 初期からの
55℃ 1/2 5゜1 0 清明で、かすかに帯黄色の溶液1 5.0 −0
.1 清明で、かすかに帯黄色の溶液2 5.0 −0.1 清明で、かすかに
帯黄色の溶液40℃ 1 5.1 0 清明で、かすかに帯黄色の溶液3 4.
9 −0.2 清明で、かすかに帯黄色の溶液6 4.9 −0.2 清明で、
かすかに帯黄色の溶液15−30℃ 1 5.1 0 清明で、かすかに帯黄色
の溶液3 4.9 −0.2 清明で、かすかに帯黄色の溶液6 5.1 0
清明で、かすかに帯黄色の溶液5℃ 3 5.0 −0.1 清明で、かすかに
帯黄色の溶液6 5.1 0 清明で、かすかに帯黄色の溶液LC” 1/2
5.3 +O02清明で、かすかに帯黄色の溶液N1 3 5.0 −0.1
?i!明で、かすかに帯黄色の溶液6 5.0 −0.1 清明で、かすかに帯
黄色の溶液率 高強度照光キャビネット(600〜1200フイート/キヤンド
ル)** 東方拡散日光
経過時間にわたるヒ゛ロ ルコール
Δ叉呈1
l100II1/ad!の最終濃度を得るに充分の量の上記化合物を酢酸塩緩衝
剤、エタノールおよびプロピレン グリコールを化合物対酢酸塩のモル比が3=
1であり、エタノール対プロピレン グリコールの容量比が1:1であり、およ
びpHが5.0であるように含有するベヒクルに溶解する。溶液を51dフリン
ト アンプルに充填する(アンプル一本当り溶液3d)、アンプルを密封し、4
0℃オープン中に6ケ月間入れる。化合物はこの組成物中で安定である。
λス
経過時間にわたるピロアルコール
列えヱ1
100a!J/dの最終濃度を得るに充分な量の上記化合物を酢酸塩緩衝剤、エ
タノールおよびプロピレングリコールを物質対酢酸塩M暫剤のモル比が3:1で
あり、エタノール対プロピレン グリコールの容量比が1:1であり、およびp
Hが5.0であるように含有するベヒクルに溶解する。溶液を5dフリント ガ
ラス アンプルに充填する(アンプル一本当り3IIIiり、ファンルを密封し
、40℃オーブン中に6ケ月間入れる。化合物はこの組成物中で安定である。
しOG%効力
国際調査報告
l崗−一−^−一−m、pσ〜’t+s85100492
Claims (49)
- 1.ヒドロアルコール性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R1は1〜約6個の炭素原子を有するアルキル、3〜約5個の炭素原子を 有するシクロアルキル、2〜約5個の炭素原子を有するアルケニル、3〜約5個 の炭素原子を有するアルキニル、アルキルが1〜約5個の炭素原子を有するアル キルカルボキシメチル、アリール部分が6〜約10個の炭素原子を有するアリー ルカルボキシメチル、6〜約10個の炭素原子を有するアリール、またはアルキ ル部分が1〜約6個の炭素原子を有し、およびアリール部分が6〜約10個の炭 素原子を有する置換または非置換の単環状あるいは多環状芳香族環系を表わすア ラルキルであり;Aは約1〜約5個の炭素原子を有するアルキレンまたは2〜約 5個の炭素原子を有するアルケニレンであり;Xは独立してアミノ、水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、シアノ、アミド またはトリフルオルメチルであり;nは1〜約4の整数であり;Rは1〜約5個 の炭素原子を有するアルキル、プロパルギル、ジメチルプロパルギルまたは1〜 約6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである)を有するβ−アドレナリ ン作用遮断性化合物あるいはその医薬的に許容されうる塩約0.1〜約30重量 %を含み、さらにこのヒドロアルコール性溶液が生理学的に許容されうる緩衝剤 約0.05〜約2モル;エタノール約5〜約60容量%;および生理学的に許容 されうる液体ポリヒドロキシ化合物約5〜約60容量%を含み;このヒドロアル コール性溶液が約4.0〜約6.0のPHを有する非経腸投与用の医薬組成物。
- 2.緩衝剤が酢酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、トリスヒドロ キシメチルアミノメタンまたは両性化合物である請求の範囲1の組成物。
- 3.ポリヒドロキシ化合物が2個または3個以上の隣接するヒドロキシ基を有す る炭素原子1〜約10個のアルキルであるか、または約200〜約600ダルト ンの分子量を有するポリエチレングリコールである請求の範囲1の組成物。
- 4.ポリヒドロキシ化合物が2個または3個以上の隣接するヒドロキシ基を有す る炭素原子1〜約10個のアルキルであるか、または約200〜約600ダルト ンの分子量を有するポリエチレングリコールである請求の範囲2の組成物。
- 5.β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量が約1〜約30重量%である請求 の範囲4の組成物。
- 6.エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の容量比が約1:1である請求の範 囲4の組成物。
- 7.β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約3:1である請 求の範囲4の組成物。
- 8.pHが約4.6〜約5.4である請求の範囲4の組成物
- 9.緩衝剤が酢酸塩である請求の範囲4の組成物。
- 10.ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコール、グリセロールまたは約2 00〜約600ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである請求の 範囲4の組成物。
- 11.ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールである請求の範囲4の組成 物。
- 12.ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールである請求の範囲9の組成 物。
- 13.β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約3:1である 請求の範囲6の組成物。
- 14.緩衝剤が酢酸塩であり、およびpHが約4.6〜約5.4である請求の範 囲10の組成物。
- 15.緩衝剤が酢酸塩であり、およびpHが約4.6〜約5.4である請求の範 囲13の組成物。
- 16.β−アドレナリン作用遮断性化合物が式▲数式、化学式、表等があります ▼ (式中R1は1〜約5個の炭素原子を有するアルキルであり;Aはエチレンまた はメチレンであり;Xは独立してアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコ キシ、アリールオキシ、アラルキル、シアノ、アミドまたはトリフルオルメチル であり;nは1〜4の整数であり;Rは1〜約6個の炭素原子を有するアルキル 、プロパルギル、ジメチルプロパルギルまたは1〜約6個の炭素原子を有するヒ ドロキシアルキルである)を有するか;またはその医薬的に許容されうる塩であ り、ここでエタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の容量比が約1:1である請 求の範囲4の組成物。
- 17.β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約3:1である 請求の範囲11の組成物。
- 18.β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約3:1である 請求の範囲12の組成物。
- 19.緩衝剤が酢酸塩であり、およびPHが約4.6〜約5.4である請求の範 囲13の組成物。
- 20.β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量が約1〜約30重量%であり: 緩衝剤が酢酸塩であつて、β−アドレナリン作用遮断性の化合物3部対酢酸塩緩 衝剤1部のモル比で存在し;液体ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコール であり;およびpHが約4.9〜約5.1である請求の範囲11の組成物。
- 21.β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量が約1〜約30重量%であり; 緩衝剤が酢酸塩であつて、β−アドレナリン作用遮断性の化合物3部に対し酢酸 塩緩衝剤1部のモル比で存在し;液体ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコ ールであり;およびpHが約4.9〜約5.1である請求の範囲12の組成物。
- 22.水性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R1はエチルまたはメチルであり;Rは1〜約6個の炭素原子を有するア ルキルである)を有するβ−アドレナリン作用遮断性の化合物またはその医薬的 に許容されうる塩約10〜約25重量%を含み、水性溶液がさらに酢酸ナトリウ ム緩衝剤をβ−アドレナリン作用遮断性の化合物3部に対して酢酸塩緩衝剤1部 のモル比でおよびエタノール1部およびプロピレングリコール1部を含有する安 定化成分約10〜約90容量%を含み、および約4.6〜約5.4のpHを有す る非経腸投与用の医薬組成物。
- 23.ヒドロアルコール性溶液中に、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R1は1〜約6個の炭素原子を有するアルキル、3〜約5個の炭素原子を 有するシクロアルキル、2〜約5個の炭素原子を有するアルケニル、3〜約5個 の炭素原子を有するアルキニル、アルキルが1〜約5個の炭素原子を有するアル キルカルボキシメチル、アリール部分が6〜約10個の炭素原子を有するアリー ルカルボキシメチル、6〜約10個の炭素原子を有するアリール、またはアルキ ル部分が1〜約6個の炭素原子を有し、およびアリール部分が6〜約10個の炭 素原子を有する置換または非置換の単環状あるいは多環状芳香族環を表わすアラ ルキルであり;Aは約1〜約5個の炭素原子を有するアルキレンまたは2〜約5 個の炭素原子を有するアルケニレンであり;Xは独立して、アミノ、水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、シアノ、アミド またはトリフルオルメチルであり;nは1〜約4の整数であり;Wは1〜約10 個の炭素原子を有するアルキレンであり;そしてBは−NR2COR3、−NR 2CONR3R4、−NR2SO2R3、−NR2SO2R3R4、−NR2C OOR5または−NHR6であり、ここでR2、R3、R4、およびR5はBが −NR2SO2R3または−NR2COOR5である場合に、R3およびR5が 水素でないことを除いて、それぞれ、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ア ルコキシアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ ロアリールまたはアラルキルであることができ、あるいはR3およびR4はNと −緒になつて5〜7員のヘテロ環式基を形成することができ、そしてR6は非置 換または置換ピリジニル、フエニル、ナフチル、またはインドリルである)を有 するβ−アドレナリン作用遮断性化合物またはその医薬的に許容されうる塩約0 .1〜約30重量%を含み、このヒドロアルコール性溶液はさらに生理学的に許 容されうる緩衝剤約0.05〜約2モル;エタノール約5〜約50容量%;生理 学的に許容されうる液体ポリヒドロキシ化合物約5〜約70容量%を含み;この ヒドロアルコール性溶液は約4.0〜約6.0のpHを有する、非経腸投与用医 薬組成物。
- 24.緩衝剤が酢酸塩、トリヒドロキシメチルアミノメタンまたは両性化合物で ある請求の範囲23の組成物。
- 25.液体ポリヒドロキシ化合物が2個または3個以上の隣接するヒドロキシ基 を有する1〜約10個の炭素原子を有するアルキルであるか、または約200〜 約600ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである請求の範囲2 3の組成物。
- 26.液体ポリヒドロキシ化合物が2個または3個以上の隣接するヒドロキシ基 を有する1〜約10個の炭素原子を有するアルキルであるか、または約200〜 約600ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである請求の範囲2 4の組成物。
- 27.β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量が約1〜約30%である請求の 範囲26の組成物。
- 28.エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の容量比が約1:1である請求の 範囲26の組成物。
- 29.β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約3:1である 請求の範囲26の組成物。
- 30.pHが約4.6〜約5.4である請求の範囲26の組成物。
- 31.緩衝剤が酢酸塩である請求の範囲26の組成物。
- 32.ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコール、グリセロール、または約 200〜約600ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである請求 の範囲26の組成物。
- 33.ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールである請求の範囲26の組 成物。
- 34.ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールである請求の範囲31の組 成物。
- 35.β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約3:1である 請求の範囲28の組成物。
- 36.緩衝剤が酢酸塩であり、およびpHが約4.6〜約5.4である請求の範 囲32の組成物。
- 37.緩衝剤が酢酸塩であり、およびpHが約4.6〜約5.4である請求の範 囲35の組成物。
- 38.β−アドレナリン作用遮断性化合物が式▲数式、化学式、表等があります ▼ (式中R1は1〜約5個の炭素原子を有するアルキルであり;Aはエチレンまた はメチレンであり;Xは独立して、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アル コキシ、アリールオキシ、アラルキル、シアノ、アミド、またはトリフルオルメ チルであり;nは1〜4の整数であり;Wは1〜約10個の炭素原子を有するア ルキレンであり;そしてBは−NR2COR3、−NR2CONR3R4、−N R2SO2R3、−NR2SO2NR3R4、NR2COOR5または−NHR 6であり、ここでR2、R3、R4およびR5はBが−NR2SO2R3または −NR2COOR5である場合にR3およびR5が水素でないことを除いて、そ れぞれヒドロキシ、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、シク ロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラル キルであることができ、またはR3およびR4はNと一緒になつて5〜7員のヘ テロ環式基を形成することもでき、そしてR6は非置換または置換ピリジニル、 フエニル、ナフチルまたはインドリルである)を有するかまたは医薬的に許容さ れうる塩であり、エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の容量比が約1:1で ある請求の範囲26の組成物。
- 39.β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約3:1である 請求の範囲33の組成物。
- 40.β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約3:1である 請求の範囲34の組成物。
- 41.緩衝剤が酢酸塩であり、およびpHが約4.6〜約5,4である請求の範 囲35の組成物。
- 42.β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量が約10〜約30重量%であり ;緩衝剤が酢酸塩であつて、β−アドレナリン作用遮断性の化合物3部対酢酸塩 緩衝剤1部のモル比で存在し;液体ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコー ルであり;そしてpHが約4.9〜約5.1である請求の範囲33の組成物。
- 43.β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量が約10〜約30重量%であり :緩衝剤が酢酸塩であつて、β−アドレナリン作用遮断性の化合物3部対酢酸塩 緩衝剤1部のモル比で存在し;液体ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコー ルであり;そしてpHが約4.9〜約5.1である請求の範囲34の組成物。
- 44.水性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R1はエチルまたはメチルであり;Wは1〜約10個の炭素原子を有する アルキレンであり;そしてBは−NR2COR3、−NR2CONR3R4、− NR2SO2R3、−NR2SO2NR3R4、NR2COOR5または−NH R6であり、ここでR2、R3、R4およびR5はBが−NR2SO2R3また は−NR2COOR5である場合にR3およびR5は水素でないことを除いて、 それぞれ水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、シクロア ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキル であることができ、またはR3およびR4はNと一緒になつて5〜7員のヘテロ 環式基を形成でき、そしてR6は非置換または置換ピリジニル、フエニル、ナフ チルまたはインドリルである)を有するβ−アドレンリン作用遮断性化合物また はその医薬的に許容されうる塩約1〜約30重量%を含み;この水性溶液がさら に酢酸ナトリウム緩衝剤をβ−アドレナリン作用遮断性化合物3部対酢酸塩緩衝 剤1部のモル比で;およびエタノール1部およびプロピレングリコール1部を含 む安定化成分約10〜約90容量%を含有し、および約4.6〜約5.4のpH を有する、非経腸投与用の医薬組成物。
- 45.水性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するβ−アドレナリン作用遮断性化合物またはその医薬的に許容されうる塩 を約1〜約30重量%含有し、この水性溶液がさらに酢酸ナトリウム緩衝剤をβ −アドレナリン作用遮断性化合物3部対酢酸塩緩衝剤1部のモル比でおよびエタ ール1部およびプロピレングリコール1部を含む安定化成分を約10〜約90容 量%含有しおよび約4.6〜約5.4のpHを有する非経腸投与用の医薬組成物 。
- 46.β−アドレナリン作用遮断性化合物がl−異性体である請求の範囲第1項 の組成物。
- 47.β−アドレナリン作用遮断性化合物がl−異性体である請求の範囲第22 項の組成物。
- 48.β−アドレナリン作用遮断性化合物がl−異性体である請求の範囲第44 項の組成物。
- 49.β−アドレナリン作用遮断性化合物がl−異性体である請求の範囲第45 項の組成物。
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