JPS61501775A

JPS61501775A - 心臓障害の処置または予防用の医薬組成物および方法

Info

Publication number: JPS61501775A
Application number: JP60501518A
Authority: JP
Inventors: エスコバー，オーガステイン; ワゲンクネクト　デイエトマー　エム; マリツク，アーマツド　ワシーム
Original assignee: ザ　デュポン　マーク　ファーマソウテイカル　カンパニー
Priority date: 1984-04-09
Filing date: 1985-03-25
Publication date: 1986-08-21
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: AU575153B2; IT8547927A0; EP0179808A1; AU4150785A; CA1242395A; DE3584560D1; EP0179808B1; WO1985004580A1; EP0179808A4; ZA852316B; IT1184271B; JPH0720861B2; US5017609A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】心臓障害の処置または予防用の医薬組成物および方法発明の背景本発明は短時間作用性のβ−アドレナリン作作用凹所剤含有する医薬組成物に関する。さらに特に、本発明はエステル含有β−遮断性医薬品が出荷および貯蔵中における加水分解に対して安定化されている新規な組成物に関する。

従来、β−遮断剤研究において、比較的長期間にわたり心臓病患者に投与できる安定な医薬品の開発に力が入れられていた。しかしながら、多くの場合に、心臓発作、たとえば心不全の病中または心不全のすぐ後における心臓の動きを迅速に減じるかまたは改善することが臨床的治療に望まれている。慣用のβ−遮断剤はこのような処置に使用できるが、それらの長い作用の持続が望ましくない０１作用を起すことができる。

近年、エステル官能基を含有する成る群の化合物がβ−アドレナリン作用遮断性活性を有するごとが見い出された［エルハルト（Ｅｒｈａｒｄｔ　）他に対する米国特許第４．３８７．１０３号、１９８３年６月７日参照〕。

これらの化合物は一般にインビボで短い作用持続性を有し、および前記の慣用の β−遮断剤の欠点を有していない。しかしながら、これらの化合物中のエステル基は静脈内注入溶液のような水性環境中で幾分不安定であることが見い出された。この不安定性の実際上の作用として、これらの化合物を含有する慣用の組成物が比較的短い貯蔵寿命を有すること、すなわち商業的分配および貯蔵を困難にすることがある。

従って、インビトロで安定であって、比較的長い貯蔵寿命を有する短時間作用性 β−遮断性医薬組成物に対する要求が残されている。

１豆立１１本発明に従い、ヒドロアルコール性溶液中に式（式中Ｒ１は１〜約６個の炭素原子を有するアルキル、３〜約５個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜約５（２）の炭素原子を有するアルケニル、３〜約５個の炭素原子を有するアルキニル、アルキルが１〜約５個の炭素原子を有するアルキル　カルボキシメチル、アリール部分が６〜約１０個の炭素原子を有するアリール　カルボキシメチル、６〜約１０個の炭素原子を有するアリール、またはアルキル部分が１〜約６１［！ｉｆの炭素原子を有し、およびアリール部分が６〜約１０個の炭素原子を有する置換または非置換の単環状あるいは多環状芳香族環系を表わすアラルキルであり：Ａは１〜約５個の炭素原子を有するアルキレンまたは２〜約５個の炭素原子を有するアルケニレンであり；Ｘは独立してアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、シアン、アミドまたはトリフルオルメチルであり；ｎは１〜約４の整数であり：Ｒは１〜約５個の炭素原子を有するアルキル、プロパルギル、ジメチルプロパルギルまたは１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである）を有するβ−アドレナリン作用遮断性化合物およびその医薬的に許容されうる塩約０，１〜約３０重量％を含み、このとトロアルコール性澄液がさらに生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モル；エタノール約５〜約６０容量％；生理学的に許容されうる液体ポリヒトＯキシ化合物約５〜約６０重量％を含み、およびこのとトロアルコール性溶液が約４．０〜約６．０のＩ）Ｈを有する、哺乳動物における心臓障害の処置または予防用の医薬組成物がここに開示される。哺乳動物に本発明の組成物を非経腸投与することを含むこのような哺乳動物における心臓障害の処置または予防方法がまた開示される。

図面の簡単な説明第１図：メチル３−（＋＋−フェノキジブロバノールアミン）プロピオネートの経過時間にわたる効力に対する各種ｐＨ水準の作用をグラフで示す図面である。

第２図：メチル３−（＋）−フェノキシプロパノールアミン）プロピオネートの５５℃および各１ｐＨ水準における分解速度をグラフで示す図面である。

１里９」１Ｌ鉦■ｊ本発明により、比較的長い貯蔵寿命を有する安定な医薬組成物が式：の短時間作用性、エステル含有β−遮断剤を使用して製造できることが見い出された。式中Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、イソペンチル、等のような１〜約６個の炭素原子を有するアルキル；シクロプロピル、シクロペンチル、メチル　シクロプロピル、等のような３〜約５１の炭素原子を有するシクロアルキル：エチニル、プロペニル、２−メチル−２−ブテニル、等のような２〜約５個の炭素原子を有するアルケニル：エチニル、プロピニル、３−メチル−１ −ブチニル等のような３〜約５個の炭素原子を有するアルキニル：メチルカルボキメチル、エチル　カル率キシメチル、プロピルカルボキシメチル等のようなアルキルが１〜約５個の炭素原子を有するアルキル　カルボキシメチル；フェニルカルボキシメチル、ナフチル　カルボキシメチル、等のようなアリール部分が６〜約１０個の炭素原子を有するアリール　カルボキシメチル：フェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、ナフチル、等のような６〜約１０個の炭素原子を有するアリール二またはベンジル、フェネチル、１−ナフチルプロピル、３，４ −ジメトキシフェネチル、ナフチルエチル、等のようなアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を有しおよびアリール部分が６〜約１０個の炭素原子を有する置換または非置換の単環状または多環状芳香族環系であるアラルキルであることができる。

Ａはメチレン、エチレン、プロピレン、等のような約１〜約５個の炭素原子を有するアルキレン；またはエテニレン、プロペニレン、イソブチレニレン、等のような２〜約５個の炭素原子を有するアルケニレンであることができる。

Ｘは独立して、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ等のようなアルコキシ、フェニルオキシ等のようなアリールオキシ、フェニルメチル、ｐ−メチルベンジルメチル等のようなアラルキル、シアン、アミドまたはトリフルオルメチルであることができ、モしてｎは１〜約４の整数である。

Ｒはメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、イソへメチル、等のような１〜約５個の炭素原子を有するアルキル；プロパルギル；ジメチルプロパルギル：またはとドロキシメチル、とドロキシエチル、２−ヒトＯキシペンチル、等のような１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルであることができる。

好ましい化合物において、Ｒ１はエチルまたはメチルであり、Ａはエチレンであり、Ｘは水素であり、置にあり、および／または−Ｒは−Ｗ−Ｂ−で表わされ、ここで−Ｗ−は１〜約１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、そして−Ｂは−ＮＲ２ＣＯＲ３、−ＮＲＣ０ＮＲＲ、−ＮＲ５ｏ２Ｒ３，−ＮＲ２５ｏ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２ＧＯＯＲ５または−ＮＨＲであり、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＢが−ＮＲ２５Ｏ□Ｒ３または−ＮＲ２ＣｏｏＲ３である場合にＲおよびＲ５は水素でないことを除いて、それぞれ水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであることができ、あるいはＲ３およびＲ４はＮと一緒になって、５〜７員のへテロ環式基を形成しており、そしてＲ６は非置換または１換ピリジニル、フェニル、ナフチルまたはインドリルである。

前記β−遮断性化合物は慣用の方法を使用して、光学的に活性なエナンチオマーに分離できる。両方の配置とともに活性なβ−遮断剤であるが、ｌ−異性体がそれらの右旋性相対物よりもさらに活性であることが見い出された。

本発明の一態様において、組成物は前記β−遮断性化合物の医薬的に許容されうる塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩等の塩を含有する。

本発明の組成物は前記β−遮断性化合物（またはその医薬的に許容されうる塩）を約０．１〜約３０＠量％の濃度で含有するとトロアルコール性溶液よりなる。

溶液中のβ−遮断性化合物の濃度が約０．１％（重量）より低いと、一般に実用的注入速度において効果的なβ−遮断性活性が得られず、他方溶液中のβ−遮断剤の濃度が約３０％（１１より多くても、一般に追加の利益は得られない。特に好ましい組成物における溶液中のβ−遮断性化合物の濃度は約１〜約３０重量％である。

ヒトＯアルコール性溶液の一成分は、好ましくは約５〜約６０容量％の濃度のエタノールである。エタノールは本発明によるβ−遮断性化合物の安定化に重要であることが見い出された。

とトロアルコール性溶液はまた、好ましくは約５〜約６０容量％の濃度で、生理学的に許容されうる液体ポリヒドロキシ化合物を含有する。生理学的に許容されうる液体ポリヒドロキシ化合物は、これらに限定されないが、エチレン　グリコール、プロピレン　グリコール、グリセロール等のような２個または３個以上の隣接するヒドロキシ基を有する１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル；約２００〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール；およびグリセリンを包含する。

好適な液体ポリヒドロキシ化合物は２個または３＠以上の隣接するヒドロキシ基を有する１〜約１０個の炭素原子のアルキル、および約２００〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールを包含する。グリセリンは、これを含有する溶液が５５℃で貯蔵すると脱色することが見い出されたことから、あまり好ましくない。特に好適な液体ポリヒドロキシ化合物はプロピレングリコールである。液体ポリヒドロキシ化合物はエタノールと相関して、本発明によるヒトＯアルコール性溶液中のβ−遮断性化合物の有用な安定化性成分である。特に好適な組成物では、エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の容量比は約１；１である。

溶液中のβ−遮断性化合物の安定性は溶液のｐＨにより影響される。好ましい組成物におけるとトロアルコール性溶液のＩ）Ｈは約４．０〜約６．０の範囲にある。溶液のｐＨが約４．０より小さいか、または約６．０より大きいと、β−遮断性化合物の分解が見られた。特に好ましい組成物では、ｐＨは約４．６〜約５．４の範囲にあり、最も好ましい組成物では、ｐｔ１４．９〜約５．１の範囲にある。ｐＨは約０．０５〜約２モルの濃度の生理学的に許容されうる緩衝剤により維持すると好ましい。好適な緩衝剤は酢酸ナトリウムおよび酢酸のような酢酸塩緩衝剤；トリスヒドロキシメチルアミノメタン；リン酸ナトリウム（−塩基性および二塩基性）ニリン酸；クエン酸ナトリウム：クエン酸；およびグリ、シン、シスチン等のような両性化合物を包含する。酢酸塩緩衝剤が特に好適である。

β−遮断性化合物対緩衝剤のモル比は約３：１であると有利である。

本発明の医薬組成物に使用されるβ−遮断性化合物は驚くべきことに、本発明のとトロアルコール性溶液により全く安定化される。代表的組成物は慣用の製剤中の同一化合物が２〜３ケ月であるのに比較して、２ｏ〜３６ケ月間の貯蔵寿命を示す。従って、これらの組成物は前記短時間作用性エステル含有β−遮断剤の商業的流布および貯蔵を容易にする。

本発明の医薬組成物は好ましくは生理学的に許容されうる注入媒質に加えて、β −アドレナリン作用の化合物の最終濃度を重量％で約５０μｇ／Ｍ１／分にし、かくして患者に非経腸投与される。

これらの組成物の投与の投与量および速度は一般に患者の要求および使用する特定のβ−遮断性化合物により変わる。これらの投与量および投与速度は前記米ｒ５特許第４，３８７．１０３号に記載されている。

本発明を次側でさらに説明するが、これらの例は制限しようとするものではない。

例エメチル−３−−フェノキシ　ロバノール　々゛プロピオネート　解に　するＨの５種の水性！１１ｔｉ剤中のメチル−３−（ｐ−フェノキジブロバノールアミン）プロピオネート（時には、「医薬品」と言う）の５５℃における分解の速度（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を評価した。全ての緩衝剤溶液は注射用水、米国局方級（ＬＩＳＰ）（脱イオン化した蒸留水）で製造した。５種の緩衝剤溶液、ｐＨ２，１６，３，ｏ５．４．０８．５．６３おＪ：び７．４４ｅ、種々ノ量（７）０．１Ｍクエン酸と０．２Ｍリン酸酸水素ナナトリウム溶液を組合せて製造した（表工）。

各場合に、１００１１１９／ｄの最終濃度を与える適量のメチル−３−（ｐ−フェノキジブロバノールアミン）プロピオネートを正確に量り、目盛付きフラスコに移した。

緩衝剤溶液を次いでフラスコに加え、内容物を医薬品が完全に旧解するまで撹拌した。各溶液のｐＨを測定した、このデータを表工に示す。各緩衝された医薬品溶液を５ｄフリント　アンプルに充填した。アンプルは溶液３ｍにより部分的に満たし、次いで密封した。各安定時間について少なくとも一本のアンプルが得られるに充分なアンプルを作った。５種の全溶液の試料を５５℃オーブンに入れた。各安定時間で、各溶液め一本のアンプルを取り出した。溶液のＤＨ１効力および物理的外観を測定した。

医薬品の濃度は高速液体りＯマドグラフィ（ＨＰＬＣ）法により画定した。溶液の物理的外観は全安定時間において変化しないままであった。

得られた速度データを医薬品濃度の対数対経過時間としてグラフに描き入れた。

見掛は上の第１次速度定数（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｆｉｒｓｔ−ｏｒｄｅｒ　ｒａｔｅ、ｃｏｎｓｔａｎｔ）を１ｏｏ（Ｃ）−１０にＪ　（Ｇｏ）−２゜３０３ｋｔ（式中Ｃは時ｒｉｔにおける医薬品濃度であり、ＣＯは初期医薬品濃度でありモしてｋは見掛は上の第１次速度定数である）で定められた直線状回帰線の傾斜から計算した。この方法はまた例■〜Ｖでも使用した。

５５℃および各種ｐＨ１における医薬品の分解の速度は異なる安定時間における医薬品の効力を追跡することにより追試した。全ての場合に効ｈ、対経過時間の対数は直線状グラフを生じた。これらのデータを第１図に示す。

見掛は上の第１次速度定数は直線状回帰線の傾斜から計算し、表■に示す。全ての場合に、最後のデータ点に相当する試料が得られた場合に生じたＤＩの最大変化をまた表■に示す。

医薬品に対する５５℃におけるｌ）Ｈ値様相は第２図に示す。データ点をつなぐ線は傾向を示すために書き入れただけであって、実際のデータを示すものではない。分解速度は試験した範囲（ｐＨ２，０５〜７．１４＞において低ｐＨ値および高１）Ｈ値の両方で増加する。これはこれらのありうる。この試験においてｐＨ５，３７で見い出された最低速度はｐＨ２，０５で見い出された最高速度よりほとんど６４倍遅い。

ｊ。

使用クエン酸塩−リン酸塩緩衝液のｌ二基１性ＩＪン酸ナト！Ｊウム０．０６　１．００　２．４　３．０９　４．８３７水和物（Ｎａ２ＨＰ０４・７Ｈ２０）の量（重量％）クエン酸１水和物　２．０８　１．６９　１．３０　０．８９　０．２１（８３０６Ｈ５０７−）−１２０＞（７）Ｉ（重１％）緩衝剤溶液の閣　２．１６　３．０５　４．０８　５．６３　７．４４医薬品の量（重量％）　１０　１０　１０　１０　１０溶解医薬品を含有する　２．０５　２．９７　３．９２　５．３７　７．１４緩衝剤溶液のｎ人工についての見掛は上の第１次速度定数ユ　ｌ　旦　ま　互ＤＩ　２．０５　２．９７　３．９２　５．３７　７．１４に９日数　ｘｌｏ　３４．０１　７．０３　１．３０　．０．５３　４．８ｔ　１／２　、日数　２．０４　９．８７　５３．１６　１３０．４０　１４．４４Ｓ　０．９９９１　Ｇ、９９９５　０．９Ｇ１６　０．９３７５　０．９９８８ΔｐＦ１ｂ−０，０４−０，２２−０，０２８０，７１−０，８９叢」。

エタノールおよびクエン酸塩−リン酸塩　！１１（ＤＩ４．０）を含有する１または２　ベヒクル中のメチル３−（−フェノキジブロバノールアミン）プロピオネート（医薬　の緩衝液中の１０％（容量／容量）アルコール、緩衝液中３０％（容量／容量）アルコールおよびエタノール、ｕｓｐ中の医薬品の安定度を表■に示す。表■のデータから、緩衝液にエタノール１０％を配合すると医薬品の安定度が増大することを見ることができる。エタノール含有量が３０％（容量／容量）に増加した場合の安定化効果は全く劇的であり、この場合の分解速度はエタノールを含有しない緩！Ｉ溶液における速度のほとんど３分の１である。医薬品をエタノール、ｕｓｐだけで組成物生成した場合に、その安定度は緩衝液中３０％エタノールベヒクルの場合よりも限界的に悪化した。これは安定化効果がベヒクル中の成るエタノール濃度で最大になり、組成物中にエタノールをさらに加えることにより利益が得られない以上のものであることを示唆している。ざらに、全てのエタノール組成物において、ＨＰＬＣ追跡はこの医薬品のエチル　エステルへのトランスエステル化の証拠を示した。

リン酸塩−クエン酸塩緩衝剤（ｐＨ４，０）および／またはエタノール、ｕＳｐを含有するベヒクル中の医薬品（１００■／ｉｄ）の分解に係る見掛は上の第１次速度定数（５５℃）試験に費した組　成　ｋ×１０２日数−”　ｔ１／２．日数”　ｒ”　ｌ１ｌＪ　（日ｍ）１ル酸塩−クエン酸塩　１．３０４　５３．２　０．９３７５　２６緩衝剤（ｐＨ４，０＞１０容量／容量％エタノール、１．０７１　６４．７　０゜９８９６　３８ａｓｐ含有緩衝液３０１量／容量％ｘ９／−ル　０．４１１　１６８．７　０．９４７４　２４ＵＳＯ含有１１ｆｙ液エタノール、ｕｓｌ）　０．５１６　１３４．４　０．９７０３　４４ａ　直線状回帰線の補正係数宰　例Ｉ参照 ■ クエン酸塩リン酸塩緩衝剤（０，１６Ｍ、ｐＨ５，４およびプロピレン　リコール（ＰＧ）含　ベヒクル中のメチル３−ＣＩ）−フェノキシ　ロバノール　ミン）プロビオネート（医薬０　の医薬品の安定度を異なる量のクエン酸塩〜リン酸塩緩衝剤およびプロピレン　グリコール（ＰＧ）を含有するベヒクルで試験した（表■）。これらの混合物のＰＧの割合は１０％〜７０％で変えた。ＰＧ濃度が増加すると、医薬品の安定度は増加する。試験範囲内で、医薬品の安定度とベヒクル中のＰＧ含有量との間には直線状の関係がある。

表■はまた水中に５０％（容量／容量）ＰＧを含有するベヒクル中の医薬品の安定度を示している。これをクエン酸塩−リン酸塩緩衝液中に５０％容量／容量ＰＧを含有するベヒクル中の医薬品安定度と比較すると、！ｌｌ副剤含有組成物中半減期がほとんど２倍長いことを見ることができる。

水環に示すれているデータはＰＧが医薬品に対して有意の安定化効果を有することを示している。

表■ クエン酸塩−リン酸塩緩衝剤（０，１６Ｍ、ｐＨ５，４）およびプロピレン　グリコール（ＰＧ）含有ベヒクル中の医薬品（１０ｏＩＩＩｙ／Ｍ１）の分解に係る見掛は上の第１次速度定数（５５℃）試験に費した組　成　ｋ×１０２日数１＝　ｔ１／２．日数傘ｒａＩＩＩＩ間（日数）ＰＧ７０％、緩衝剤３０％Ｖ／Ｖ　Ｏ，４２３１６１，２０，９９６８１３５ＰＧ５０％、Ｗｌ’ｆＪ剤５０％Ｖ／Ｖ　Ｏ，６１６１１２，６０，９９８９１３５ＰＧ３０％、！ｌ衝剤７０％Ｖ／Ｖ　Ｏ，７６９９０，２０，９９９７１３５ＰＧ１０％、！！ｊｉｌ剤９０％Ｖ／Ｖ　Ｏ，９４９７３，１０，９９９２５２ＰＧ５０％、水５０％Ｖ／Ｖ　１．３７１　５０．６　０．９９０３　１８ａ　直線状回帰線の補正係数傘　例工参照１皿およびＰ　Ｇ　００または　Ｏビレ゛　１コ一ル表Ｖ［Ｉ両液中（＋）５０％　（容量／容量）ＰＥＧ２００およびｍ両液中の５０％（容量／容量）プロピレン　グリコール中の医薬品の安定度データを示している。見い出された最大安定度はプロピレン　グリコール（ＰＧ）を含有する組成物の場合であった。

クエン酸塩−リン酸塩緩衝剤（０，１６Ｍ、ｐＨ５，４）およびＰＥＧ２００またはプロピレン　グリコールのどちらかを含有するベヒクル中の医薬品（１００埒／ｄ）の分解についての見掛は上の第１次速度定数（５５℃）試験に費した粗１ｊ、　ｋｘｌｏ”　、　日数−”　ｔ１７２．日数”　ｒ”　時間（日数）ＰＥＧ２００　５０％　０．７９３　８７．４　０．９７９６　４４緩衝剤５０％Ｖ／Ｖプロピレン　グリコール５０％、０．６１６　１１２．６　０．９９８９　１あ緩衝剤５０％Ｖ／Ｖａ　直線状回帰線の補正係数串　例工参照 λヱエタノール、プロピレン　グリコール（ＰＧ）およびクエン酸塩−リン酸塩緩衝剤（０，１６Ｍ。

１）１１５．４＞または水を含有する１　２または３ベヒクル中のメチル３・・　−フェノキシ　ロバノールアミン）プロピオ　−　′　。

医薬品の安定度を先ず２成分系で試験した、第１ベヒクルはＰＧ７０％（容量／容量）およびエタノール３０％（容量／容量）を含有し、他方第２はこれら２種の５０　：　５０混合物であった。結果を表■に示す。５ｏ：５０混合物中の医薬品の安定度が大きいことを見ることができる。

エタノール、プロピレン　グリコール（ＰＧ）およびクエン酸塩−リン酸塩緩衝剤（０，１６Ｍ、　ｐＨ５，４）または水を含有する１、２または３成分系中の医薬品（１００ＩＩｇ、４）の分解についての見掛は上の第１次速度定数（５５ ℃）試験に費したｆｆｉ　成　ｋＸ１０２．日数−”　ｔ１／□１日数＄　−時間（日数）ＰＧ　７０％、エタノール　０．１１８　５８６．７　０．８６１５　１１９３０％Ｖ／ＶＰＧ　５０％、エタノール　０．０５０　１３７４．３　０．１３０１４　５６５０％Ｖ／ＶＰＧ　７０％、エタノール　０．４４６　１５５．５　０．９６＆３　１１９２０％、水で指定量にするＰＧ　７０％、エタノール　８．２２６　３０１５．２　０．９８０８　１１９２０％、緩衝液で指定量にするＭ衝剤（ｐＨ５，４）　０．５３１　１３０．４　０．９３７５　２６串　例工参照酢酸ナトリウム緩衝剤（０，１６Ｍ　ｐｔ１５．４エタノールおよび　ロピレン　覗コール含有するベヒクル　のメ　ル　−　−フェノ　ゝブＯパノールアミン　プロピオ　−ト　゛　の安定度医薬品（１００Ｉ１ｇ／ｌ１１）の安定度をＯ，１Ｍ酢酸ナトリウム、１０％エタノール、および１０％プロピレングリコールを含有するベヒクル中で異なる経過時間について各種貯蔵条件下に試験した。

安定度結果を表■および■に示す。データは分解速度が温度に依存することを示している。実験中に物理的外観の変化は見られなかった。

表■ 各種環境における経過時間にわたる医薬品の効力貯蔵　表示量の％　初期からの５５℃　１／２　１０１．３　＋０．６１　８９．３　−１１．４１−１／２　９４．３　−６．４２　９０．７−１０．０４０’ＣＩ　９９．９　−０．８３　９９．８　−０．９６　９５．８　−４．９１５−３０℃　１　１０２．７　＋２．０３　１０１．５　＋０．８６　９５．８　−４．９１Ｃ−１／２　１０２．８　＋２．１傘　高強度照光キャビネット（６００〜１２００フイート／キヤンドル）表■ 各種環境における経過時間にわたる医薬品の物理的外観およびＩ）Ｈ貯　蔵　初期からのｙａ＊　＜月数＞　ＪＬ　ｍ変化　外　観初期　５．０　−　清明で、かすかに帯黄色の溶液５５℃　１／２　４．８　−０．２　清明で、かすかに帯黄色の溶液１　４．８　−０．２　清明で、かすかに帯黄色の溶液１−１／２　４．８　 −０．２　清明で、かすかに帯黄色の溶液２　４．７　−０．３　清明で、かすかに帯黄色の溶液４０”Ｃ１４，９−０，１清明で、かすかに帯黄色の溶液３　４゜９−０．１　清明で、かすかに帯黄色の溶液６　４．７　−０．３　清明で、かすかに帯黄色の溶液１５−３０℃　１５．００　清明で、かすかに帯黄色の溶液３　４．９　−０．１　清明で、かすかに帯黄色の溶液６　４．９　−０．１　清明で、かすかに帯黄色の溶液ＬＣ”　１／２　４．９　−０．１　２Ｉｔｉ明テ、かスカニ帯黄色ノ溶液市　高強度照光キャビネット（６００〜１２００フイート／キヤンドル）１Ｍ酢酸ナトリ　ム緩　エ　ノール　Ｏ゛リコール　ベヒ　ル　の　ル　−　− フェノキジブロバノールアミン　ロビオ　−（”品　に　する医薬品（１００ｑ／ｄ）の安定度を０．１Ｍ酢酢酸上トリウム緩衝剤１０％エタノールおよび１０％プロピレン　グリコール含有ベヒクル中で各種貯蔵条件下に異なる経過時間について試験した。

安定度結果を表■およびＸに示す。データは分解速度が温度依存性であることを示している。物理的外観の変化は実験中に見い出されなかった。

表■ 各種環境における経過時間にわたる医薬品の効力環　境　貯蔵、月数　表示量の　初期からの５５℃　１／２　９６．６　−２．６１　９０．０　−９．２２　９０．４　−８．８４０℃　１　９５．１　−４．１３　９４．２　−５．０６　９０．４　−８．８１５−３０℃　１　９９．８　＋０．６５℃　３　９８．５　−０．７６　９８．８　−０．４車　高強度照光キャビネット（６００〜１２００フイート／キヤンドル）廖宰　東方拡散日光（ｅａｓｔｅｒｎ　ｄｉｓｕｓｅ　ｓｕｎｌｉｇｈｔ）各種環境における経過時間にわたる医薬品の物理的外観およびＤＨ貯蔵、　初期からの５５℃　１／２　５゜１　０　清明で、かすかに帯黄色の溶液１　５．０　−０．１　清明で、かすかに帯黄色の溶液２　５．０　−０．１　清明で、かすかに帯黄色の溶液４０℃　１　５．１　０　清明で、かすかに帯黄色の溶液３　４．９　−０．２　清明で、かすかに帯黄色の溶液６　４．９　−０．２　清明で、かすかに帯黄色の溶液１５−３０℃　１　５．１　０　清明で、かすかに帯黄色の溶液３　４．９　−０．２　清明で、かすかに帯黄色の溶液６　５．１　０　清明で、かすかに帯黄色の溶液５℃　３　５．０　−０．１　清明で、かすかに帯黄色の溶液６　５．１　０　清明で、かすかに帯黄色の溶液ＬＣ”　１／２　５．３　＋Ｏ０２清明で、かすかに帯黄色の溶液Ｎ１　３　５．０　−０．１　？ｉ！明で、かすかに帯黄色の溶液６　５．０　−０．１　清明で、かすかに帯黄色の溶液率　高強度照光キャビネット（６００〜１２００フイート／キヤンドル）＊＊　東方拡散日光経過時間にわたるヒ゛ロ　ルコール Δ叉呈１ｌ１００ＩＩ１／ａｄ！の最終濃度を得るに充分の量の上記化合物を酢酸塩緩衝剤、エタノールおよびプロピレン　グリコールを化合物対酢酸塩のモル比が３＝１であり、エタノール対プロピレン　グリコールの容量比が１：１であり、およびｐＨが５．０であるように含有するベヒクルに溶解する。溶液を５１ｄフリント　アンプルに充填する（アンプル一本当り溶液３ｄ）、アンプルを密封し、４０℃オープン中に６ケ月間入れる。化合物はこの組成物中で安定である。

λス経過時間にわたるピロアルコール列えヱ１１００ａ！Ｊ／ｄの最終濃度を得るに充分な量の上記化合物を酢酸塩緩衝剤、エタノールおよびプロピレングリコールを物質対酢酸塩Ｍ暫剤のモル比が３：１であり、エタノール対プロピレン　グリコールの容量比が１：１であり、およびｐＨが５．０であるように含有するベヒクルに溶解する。溶液を５ｄフリント　ガラス　アンプルに充填する（アンプル一本当り３ＩＩＩｉり、ファンルを密封し、４０℃オーブン中に６ケ月間入れる。化合物はこの組成物中で安定である。

しＯＧ％効力国際調査報告ｌ崗−一−＾−一−ｍ、ｐσ〜’ｔ＋ｓ８５１００４９２

Claims

【特許請求の範囲】

１．ヒドロアルコール性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１は１〜約６個の炭素原子を有するアルキル、３〜約５個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜約５個の炭素原子を有するアルケニル、３〜約５個の炭素原子を有するアルキニル、アルキルが１〜約５個の炭素原子を有するアルキルカルボキシメチル、アリール部分が６〜約１０個の炭素原子を有するアリールカルボキシメチル、６〜約１０個の炭素原子を有するアリール、またはアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を有し、およびアリール部分が６〜約１０個の炭素原子を有する置換または非置換の単環状あるいは多環状芳香族環系を表わすアラルキルであり；Ａは約１〜約５個の炭素原子を有するアルキレンまたは２〜約５個の炭素原子を有するアルケニレンであり；Ｘは独立してアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、シアノ、アミドまたはトリフルオルメチルであり；ｎは１〜約４の整数であり；Ｒは１〜約５個の炭素原子を有するアルキル、プロパルギル、ジメチルプロパルギルまたは１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである）を有するβ−アドレナリン作用遮断性化合物あるいはその医薬的に許容されうる塩約０．１〜約３０重量％を含み、さらにこのヒドロアルコール性溶液が生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モル；エタノール約５〜約６０容量％；および生理学的に許容されうる液体ポリヒドロキシ化合物約５〜約６０容量％を含み；このヒドロアルコール性溶液が約４．０〜約６．０のＰＨを有する非経腸投与用の医薬組成物。
２．緩衝剤が酢酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、トリスヒドロキシメチルアミノメタンまたは両性化合物である請求の範囲１の組成物。
３．ポリヒドロキシ化合物が２個または３個以上の隣接するヒドロキシ基を有する炭素原子１〜約１０個のアルキルであるか、または約２００〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである請求の範囲１の組成物。
４．ポリヒドロキシ化合物が２個または３個以上の隣接するヒドロキシ基を有する炭素原子１〜約１０個のアルキルであるか、または約２００〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである請求の範囲２の組成物。
５．β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量が約１〜約３０重量％である請求の範囲４の組成物。
６．エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の容量比が約１：１である請求の範囲４の組成物。
７．β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約３：１である請求の範囲４の組成物。
８．ｐＨが約４．６〜約５．４である請求の範囲４の組成物
９．緩衝剤が酢酸塩である請求の範囲４の組成物。
１０．ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコール、グリセロールまたは約２００〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである請求の範囲４の組成物。
１１．ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールである請求の範囲４の組成物。
１２．ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールである請求の範囲９の組成物。
１３．β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約３：１である請求の範囲６の組成物。
１４．緩衝剤が酢酸塩であり、およびｐＨが約４．６〜約５．４である請求の範囲１０の組成物。
１５．緩衝剤が酢酸塩であり、およびｐＨが約４．６〜約５．４である請求の範囲１３の組成物。
１６．β−アドレナリン作用遮断性化合物が式▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中Ｒ１は１〜約５個の炭素原子を有するアルキルであり；Ａはエチレンまたはメチレンであり；Ｘは独立してアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、シアノ、アミドまたはトリフルオルメチルであり；ｎは１〜４の整数であり；Ｒは１〜約６個の炭素原子を有するアルキル、プロパルギル、ジメチルプロパルギルまたは１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである）を有するか；またはその医薬的に許容されうる塩であり、ここでエタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の容量比が約１：１である請求の範囲４の組成物。
１７．β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約３：１である請求の範囲１１の組成物。
１８．β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約３：１である請求の範囲１２の組成物。
１９．緩衝剤が酢酸塩であり、およびＰＨが約４．６〜約５．４である請求の範囲１３の組成物。
２０．β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量が約１〜約３０重量％であり：緩衝剤が酢酸塩であつて、β−アドレナリン作用遮断性の化合物３部対酢酸塩緩衝剤１部のモル比で存在し；液体ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールであり；およびｐＨが約４．９〜約５．１である請求の範囲１１の組成物。
２１．β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量が約１〜約３０重量％であり；緩衝剤が酢酸塩であつて、β−アドレナリン作用遮断性の化合物３部に対し酢酸塩緩衝剤１部のモル比で存在し；液体ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールであり；およびｐＨが約４．９〜約５．１である請求の範囲１２の組成物。
２２．水性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１はエチルまたはメチルであり；Ｒは１〜約６個の炭素原子を有するアルキルである）を有するβ−アドレナリン作用遮断性の化合物またはその医薬的に許容されうる塩約１０〜約２５重量％を含み、水性溶液がさらに酢酸ナトリウム緩衝剤をβ−アドレナリン作用遮断性の化合物３部に対して酢酸塩緩衝剤１部のモル比でおよびエタノール１部およびプロピレングリコール１部を含有する安定化成分約１０〜約９０容量％を含み、および約４．６〜約５．４のｐＨを有する非経腸投与用の医薬組成物。
２３．ヒドロアルコール性溶液中に、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１は１〜約６個の炭素原子を有するアルキル、３〜約５個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜約５個の炭素原子を有するアルケニル、３〜約５個の炭素原子を有するアルキニル、アルキルが１〜約５個の炭素原子を有するアルキルカルボキシメチル、アリール部分が６〜約１０個の炭素原子を有するアリールカルボキシメチル、６〜約１０個の炭素原子を有するアリール、またはアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を有し、およびアリール部分が６〜約１０個の炭素原子を有する置換または非置換の単環状あるいは多環状芳香族環を表わすアラルキルであり；Ａは約１〜約５個の炭素原子を有するアルキレンまたは２〜約５個の炭素原子を有するアルケニレンであり；Ｘは独立して、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、シアノ、アミドまたはトリフルオルメチルであり；ｎは１〜約４の整数であり；Ｗは１〜約１０個の炭素原子を有するアルキレンであり；そしてＢは−ＮＲ２ＣＯＲ３、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３Ｒ４、−ＮＲ２ＣＯＯＲ５または−ＮＨＲ６であり、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はＢが −ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３または−ＮＲ２ＣＯＯＲ５である場合に、Ｒ３およびＲ５が水素でないことを除いて、それぞれ、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであることができ、あるいはＲ３およびＲ４はＮと −緒になつて５〜７員のヘテロ環式基を形成することができ、そしてＲ６は非置換または置換ピリジニル、フエニル、ナフチル、またはインドリルである）を有するβ−アドレナリン作用遮断性化合物またはその医薬的に許容されうる塩約０．１〜約３０重量％を含み、このヒドロアルコール性溶液はさらに生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モル；エタノール約５〜約５０容量％；生理学的に許容されうる液体ポリヒドロキシ化合物約５〜約７０容量％を含み；このヒドロアルコール性溶液は約４．０〜約６．０のｐＨを有する、非経腸投与用医薬組成物。
２４．緩衝剤が酢酸塩、トリヒドロキシメチルアミノメタンまたは両性化合物である請求の範囲２３の組成物。
２５．液体ポリヒドロキシ化合物が２個または３個以上の隣接するヒドロキシ基を有する１〜約１０個の炭素原子を有するアルキルであるか、または約２００〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである請求の範囲２３の組成物。
２６．液体ポリヒドロキシ化合物が２個または３個以上の隣接するヒドロキシ基を有する１〜約１０個の炭素原子を有するアルキルであるか、または約２００〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである請求の範囲２４の組成物。
２７．β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量が約１〜約３０％である請求の範囲２６の組成物。
２８．エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の容量比が約１：１である請求の範囲２６の組成物。
２９．β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約３：１である請求の範囲２６の組成物。
３０．ｐＨが約４．６〜約５．４である請求の範囲２６の組成物。
３１．緩衝剤が酢酸塩である請求の範囲２６の組成物。
３２．ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコール、グリセロール、または約２００〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである請求の範囲２６の組成物。
３３．ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールである請求の範囲２６の組成物。
３４．ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールである請求の範囲３１の組成物。
３５．β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約３：１である請求の範囲２８の組成物。
３６．緩衝剤が酢酸塩であり、およびｐＨが約４．６〜約５．４である請求の範囲３２の組成物。
３７．緩衝剤が酢酸塩であり、およびｐＨが約４．６〜約５．４である請求の範囲３５の組成物。
３８．β−アドレナリン作用遮断性化合物が式▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中Ｒ１は１〜約５個の炭素原子を有するアルキルであり；Ａはエチレンまたはメチレンであり；Ｘは独立して、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、シアノ、アミド、またはトリフルオルメチルであり；ｎは１〜４の整数であり；Ｗは１〜約１０個の炭素原子を有するアルキレンであり；そしてＢは−ＮＲ２ＣＯＲ３、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ２ＣＯＯＲ５または−ＮＨＲ６であり、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＢが−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３または −ＮＲ２ＣＯＯＲ５である場合にＲ３およびＲ５が水素でないことを除いて、それぞれヒドロキシ、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであることができ、またはＲ３およびＲ４はＮと一緒になつて５〜７員のヘテロ環式基を形成することもでき、そしてＲ６は非置換または置換ピリジニル、フエニル、ナフチルまたはインドリルである）を有するかまたは医薬的に許容されうる塩であり、エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の容量比が約１：１である請求の範囲２６の組成物。
３９．β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約３：１である請求の範囲３３の組成物。
４０．β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩衝剤のモル比が約３：１である請求の範囲３４の組成物。
４１．緩衝剤が酢酸塩であり、およびｐＨが約４．６〜約５，４である請求の範囲３５の組成物。
４２．β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量が約１０〜約３０重量％であり；緩衝剤が酢酸塩であつて、β−アドレナリン作用遮断性の化合物３部対酢酸塩緩衝剤１部のモル比で存在し；液体ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールであり；そしてｐＨが約４．９〜約５．１である請求の範囲３３の組成物。
４３．β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量が約１０〜約３０重量％であり：緩衝剤が酢酸塩であつて、β−アドレナリン作用遮断性の化合物３部対酢酸塩緩衝剤１部のモル比で存在し；液体ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールであり；そしてｐＨが約４．９〜約５．１である請求の範囲３４の組成物。
４４．水性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１はエチルまたはメチルであり；Ｗは１〜約１０個の炭素原子を有するアルキレンであり；そしてＢは−ＮＲ２ＣＯＲ３、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３Ｒ４、− ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ２ＣＯＯＲ５または−ＮＨＲ６であり、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＢが−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３または−ＮＲ２ＣＯＯＲ５である場合にＲ３およびＲ５は水素でないことを除いて、それぞれ水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであることができ、またはＲ３およびＲ４はＮと一緒になつて５〜７員のヘテロ環式基を形成でき、そしてＲ６は非置換または置換ピリジニル、フエニル、ナフチルまたはインドリルである）を有するβ−アドレンリン作用遮断性化合物またはその医薬的に許容されうる塩約１〜約３０重量％を含み；この水性溶液がさらに酢酸ナトリウム緩衝剤をβ−アドレナリン作用遮断性化合物３部対酢酸塩緩衝剤１部のモル比で；およびエタノール１部およびプロピレングリコール１部を含む安定化成分約１０〜約９０容量％を含有し、および約４．６〜約５．４のｐＨを有する、非経腸投与用の医薬組成物。
４５．水性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するβ−アドレナリン作用遮断性化合物またはその医薬的に許容されうる塩を約１〜約３０重量％含有し、この水性溶液がさらに酢酸ナトリウム緩衝剤をβ −アドレナリン作用遮断性化合物３部対酢酸塩緩衝剤１部のモル比でおよびエタール１部およびプロピレングリコール１部を含む安定化成分を約１０〜約９０容量％含有しおよび約４．６〜約５．４のｐＨを有する非経腸投与用の医薬組成物。
４６．β−アドレナリン作用遮断性化合物がｌ−異性体である請求の範囲第１項の組成物。
４７．β−アドレナリン作用遮断性化合物がｌ−異性体である請求の範囲第２２項の組成物。
４８．β−アドレナリン作用遮断性化合物がｌ−異性体である請求の範囲第４４項の組成物。
４９．β−アドレナリン作用遮断性化合物がｌ−異性体である請求の範囲第４５項の組成物。