JPS6147166B2

JPS6147166B2 -

Info

Publication number: JPS6147166B2
Application number: JP18563480A
Authority: JP
Inventors: Shozo Kato
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 1980-12-29
Filing date: 1980-12-29
Publication date: 1986-10-17
Also published as: JPS57111320A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な化合物であるクロロエチルアミ
ノプロピルポリシルセスキオキサン（以下
CEAPPSOと略記する場合もある）の製造方法を
提供するものである。従来ポリシルセスキオキサンの一部は式Ｏ₁.₅
SiR（但しＲは１価の有機基を表わす）で示され
るシルセスキオキサンを繰返し単位とした高分子
物質として知られている。また該高分子物質はモ
デル的には下記式で示される一般に梯子状又は篭状の骨格構造を有
する重合体化合物であることが知られていて、撥
水処理剤、潤滑剤、触媒、有機珪素化合物の合成
中間体等として広く利用されている。また最近、有機珪素化合物の生理活性及び薬理
活性に関する研究も行なわれ、既に２〜３の報告
が行なわれて注目を集めている。本発明者は各種のポリシルセスキオキサンを合
成し、それらの生理活性につき種々研究を行なつ
て来た。その結果新規なポリシルセスキオキサン
であるCEAPPSOが優れた生理活性、殊に制癌活
性を有することを見出し、更にその製造方法を研
究し、本発明を完成するに至つた。即ち、本発明は、式、（CH₃CH₂O）₃SiCH₂CH₂CH₂NHCH₂CH₂Clで示さ
れる３−（β−クロロエチルアミノ）プロピルト
リエトキシシランを加水分解することを特徴とす
るで示される構造単位からなるクロロエチルアミノ
プロピルポリシルセスキオキサンの製造方法であ
る。本発明で得られるCEAPPSOは前記一般式で示
される構造単位を有するものであればよい。該
CEAPPSOは前記したようにSi−Ｏ−Si結合を介
して得られるオリゴマー又はポリマーである。該
CEAPPSOを得る代表的な方法は後述するが一般
には例えば３−（β−クロロエチルアミノ）プロ
ピルトリエトキシシランを加水分解することによ
つて得ることが出来る。該加水分解は通常温和な
条件で行うことが出来るので、一般に原料のシラ
ン化合物中の珪素原子に直結した有機基即ち−
CH₂CH₂CH₂NHCH₂CH₂Cl基は加水分解を行つた
後にも不変のままCEAPPSOに残存する。従つて
本発明に於けるCEAPPSOの化学構造は原料とし
て用いるシラン化合物の化学構造によく対応する
ものであり、原料となるシラン化合物の構造を確
認、同定しておけば、CEAPPSOの化学構造を固
定するのは極めて容易である。しかしながら該
CEAPPSOの化学構造の決定は一般に化学分析、
機器分析によつて正確に同定することが出来る。
即ち該CEAPPSOについて元素分析ならびに赤外
吸収スペクトル測定を行なうことにより、最も確
実に実施することができる。すなわち原料のシラ
ン化合物を加水分解して合成した試料
（CEAPPSO）につき、元素分析を行なうことに
よつて、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Cl、BrSiの元素の重量％
を求め、さらに認知された各元素の重量％の和を
100から減じることにより、酸素元素の重量％を
算出し、該試料であるCEAPPSOの組成式を決定
することができる。さらに該試料について臭化カ
リウム錠剤法により赤外吸収スペクトルを測定
し、該CEAPPSO分子内に存在する特徴的な化学
結合および官能基の種類を確認することができ
る。例えば添付図面第１図に赤外吸収スペクトル
を示す。該第１図に示した如く、赤外吸収スペク
トルの3380cm^-1にNH結合に基づく吸収、2950cm
^-1にCH₂基のCH結合に基づく吸収、1270〜960cm
^-1にSi−Ｏ結合に基づく強く幅広い吸収を観察す
ることができる。以上に記述した特性吸収の他
1680〜600cm^-1に現われる大小種々の吸収群によ
つてCEAPPSOの構造を充分同定することが出来
る。またCEAPPSOの特徴的な性状を例示すると
次の通りである。すなわち該CEAPPSOは無定形
の白色固体であり、水および一般の有機溶媒には
ほとんどあるいは全く溶けない。分子内にアミノ
基が存在するため、酸性溶液には、その酸性強度
によつて程度の差はあるが、幾分可溶である。
又、室温においては充分安定ではあるが、150℃
以上の高温においては熱分解する傾向にある。な
お原料であるシラン化合物に対する加水分解の条
件が穏やかである程、得られるポリシルセスキオ
キサンの分子量は小さくなる傾向が見られる。本発明に於けるCEAPPSOの製造方法は３−
（β−クロロエチルアミノ）プロピルトリエトキ
シシランを加水分解し、縮合させる方法が好適で
ある。即ち３−（β−クロロエチルアミノ）プロ
ピルトリエトキシシランを加水分解し、縮合させ
る方法は一般に該加水分解を−20℃〜120℃好ま
しくは０℃〜80℃で１〜40時間実施することによ
つて好適に遂行される。上記加水分解条件が比較
的温やかである場合、例えば水又は水と有機溶媒
の混合物中に、原料のシラン化合物を添加し、室
温程度で撹拌放置する場合は原料の珪素原子に直
結した有機基は原料の加水分解後に於いても不変
でそのままCEAPPSOに残存する。前記
CEAPPSOの分子量は前記した如く三次元篭状又
は梯子状であるため正確に測定することが難しい
が例えば原料であるシラン化合物を加水分解して
得られるポリシルセスキオキサンは４〜12量体で
あることが知られている（例えば熊田、大河原共
著「有機珪素化学」271〜280頁）ので、本発明で
得られるCEAPPSOもこの程度のものと考えられ
る。該CEAPPSOの製造法において原料となる３−
（β−クロロエチルアミノ）プロピルトリエトキ
シシランも本発明のCEAPPSOと同様にそれ自体
新規な化合物である。該３−（β−クロロエチル
アミノ）プロピルトリエトキシシランは（CH₃CH₂O）₃SiCH₂CH₂CH₂NHCH₂CH₂Cl (1) の式で示される化合物で、その製造方法は例え
ば、３−アミノプロピルトリエトキシシランと１
−クロロ−２−ブロモエタンあるいは１−クロロ
−２−ヨードエタンとを反応させる方法、３−ヨ
ードプロピルトリエトキシシランとβ−クロロエ
チルアミノとを反応させる方法等が挙げられる。
一般の条件下においては上記反応によつて得られ
る生成物は該３−（β−クロロエチルアミノ）プ
ロピルトリエトキシシランの鉱酸塩であり、該鉱
酸塩、例えば３−アミノプロピルトリエトキシシ
ランと１−クロロ−２−ブロモエタンとの反応で
得られる３−（β−クロロエチルアミノ）プロピ
ルトリエトキシシランの臭化水素酸塩は本発明の
制癌剤CEAPPSOの原料として、何ら差し支えな
く、そのまま使用することができる。本発明の原
料として最も一般的に用いられる３−（β−クロ
ロエチルアミノ）プロピルトリエトキシシランの
臭化水素酸塩は低融点の無色あるいは淡褐色結晶
状固体であるが、通常室温においては一部融解し
てジエリ一状を呈する。室温以上に加熱すれば、
加熱の度合に応じて流動性が増加するが、ごくわ
ずかながら熱分解して褐色に変化する傾向にあ
る。該シラン化合物も前記CEAPPSOの同定と同
様な手段、例えば下記(イ)〜(ハ)のような手段でその
構造を確認することが出来る。 (イ) 赤外吸収スペクトルを測定することにより、
3380cm^-1に特徴的な吸収を示すことからNH基
の存在、2950〜2850cm^-1に強い吸収を示すこと
からCH結合の存在を知ることができる。 (ロ) 元素分析によつてＣ、Ｈ、Ｎ、Si及びCl、
Br等のハロゲン元素の各重量％を求め、さら
に認知された各元素の重量％の和を100から減
じることにより、酸素元素の重量％を算出する
ことが出来、従つて該生成物の組成式を決定す
ることができる。 (ハ) ¹³C−核磁気共鳴スペクトルを測定すること
によつて該化合物中の炭素原子の個数、炭素鎖
の配列様式、炭素原子の結合様式を知ることが
出来る。すなわち、測定したスペクトルには化
学シフト値（δ、ppm）19.7、59.7、9.6、
22.4、52.1（重復）、43.8の合計６種のピークを
示し、その化学シフトの値および強度から後述
する実施例に示した如く、３個のエチル基、珪
素原子に直結した１個の炭素原子、NH基に隣
接した２個の炭素原子、塩素原子に直結した１
個の炭素原子およびCH₂基に挾まれた１個の炭
素原子の存在を確認することが出来る。本発明で得られるCEAPPSOは、他のポリシル
セスキオキサンに比べて著しく生理活性にすぐれ
ていて、特に制癌活性にすぐれた効果を発揮す
る。例えばマウスにおけるエールリツヒ腹水癌お
よびマウスにおけるP388白血病に対して極めて
強力な制癌効果を発揮する。また本発明で得られ
るCEAPPSOは著しく毒性も低い。これらの効果
から本発明のCEAPPSOは各種癌の予防、治療ま
たは処理の目的に好適に使用することが出来る。本発明で得られるCEAPPSOを制癌剤として使
用する場合の使用形態は公知の如何なる形態でも
使用することが出来る。該使用形態の代表的なも
のを例示すると、経口、非経口（例えば筋注、静
注、皮下、腹腔内、直腸内）または局所投与のい
ずれによつても患者に投与することができる。そ
の際の有効成分であるCEAPPSOの有効投与量
は、投与すべき患者の年令、体重、症状の軽重、
癌の種類等に応じて異なるが、一般には、800〜
１mg／Kg／日、好ましくは500〜10mg／Kg／日と
することができる。該１日の投与量は１日１回の
み又は１日数回（３〜５回）に分けて投与するこ
とができる。また、上記の投与量は単なる指針で
あり、処置を行なう医師の判断により、上記範囲
を越えて投与することも可能であることはいうま
でもない。上記有効成分の投与に当つて、CEAPPSOは、
希望とする投与方法（経口、非経口又は局所）に
応じて、種々の剤形に製剤することができる。例えば、経口投与に際しては、錠剤、丸薬、糖
衣錠、散薬包、顆粒、シロツプ、カプセル剤等の
剤形に製剤することができ、また、非経口投与に
際しては、溶液又は懸濁液、坐薬等の剤形に製剤
することができ、さらに局所投与に際しては、軟
膏、硬膏、クリーム等の剤形に製剤することがで
きる。これら製剤中における有効成分の濃度は特に制
限されるものではなく、剤形に応じて広範に変え
ることができるが、一般には、0.05〜90重量％、
好ましくは１〜60重量％程度の濃度とすることが
できる。上記製剤に使用しうる賦形剤としては当該分野
で常用されているものはいずれも使用可能であ
り、固体形態の製剤に対しては、例えば、乳糖、
しよ糖、でん粉、グリシン、結晶セルロース、マ
ンニツト、ステアリン酸マグネシウム、流動パラ
フイン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
が挙げられ、また、液体形態の製剤に対しては、
例えば生理食塩水、界面活性剤液、ぶどう糖液、
アルコール、エステル類、等が挙げられる。かかる製剤の具体例を示せば次のとおりであ
る。製剤例１注射剤 CEAPPSOの所定量を含有するようにバイアル
に無菌的に分配し、密封して水分およびバクテリ
アを除去する。使用前にリドカイン0.5％を含む
生理食塩水の所定量を添加して注射剤とすればよ
い。製剤例２カプセル剤ステアリン酸マグネシウム0.6重量部に乳糖4.5
重量部を加えて撹拌混合することにより均一と
し、さらに乳糖５重量部と結晶セルロース10重量
部を加えて混合する。この混合物に予め微粉末化
した前記CEAPPSO20重量部を加えて、再度混合
することにより調製粉末を得る。この粉末をカプ
セル充填機を用いゼラチンカプセルに充填するこ
とによりカプセル剤を製造すればよい。製剤例３軟こう剤ステアリルアルコール10重量部、流動パラフイ
ン20重量部およびワセリン160重量部を30℃に加
温溶解した後、コレステロール0.5重量部ならび
に予め微粉末化した前記CEAPPSO10重量部をよ
く撹拌しながら加え、さらによく撹拌を行なつた
後、室温に放置し、適当な硬さにして軟こう剤を
得るとよい。製剤例４錠剤 CEAPPSO25重量部とマンニツト20重量部を良
く混合粉砕した後、でんぷん糊として馬鈴署でん
ぷん4.7重量部を加えて粒状化する。この粒子を
60メツシユふるいを通し、乾燥して所定の重量と
し16メツシユふるいにかける。次に、この粒子を
ステアリン酸マグネシウム0.3重量部と混合し
て、なめらかにし、通常の方法により錠剤成型機
により圧縮して適当な大きさの錠剤とすればよ
い。本発明を更に具体的に説明するため以下参考例
及び実施例を挙げて説明するが本発明はこれらの
参考例及び実施例に限定されるものではない。参考例１３−（β−クロロエチルアミノ）プロピルトリ
エトキシシラン・臭化水素酸塩の製造。蒸留精製した３−アミノプロピルトリエトキシ
シラン（10.65ｇ、48.11ｍmole）を無水エーテル
（20ml）に溶かした後、１−ブロモ−２−クロロ
エタン（29.70ｇ、207.7ｍmole）を加えた。室温
で一夜撹拌した後８時間撹拌下に加熱還流した。
反応中に生成した極く少量の白色沈澱を過する
ことによつて除き、液を乾固した。残渣として
淡黄褐色の粘稠固体12.67ｇを得た。このものを
数日放置したところ大部分が結晶となつた。その
赤外吸収スペクトルを測定したところ、3380cm^-1
にNH結合に基づく吸収、2950〜2850cm^-1に強い
CH結合に基づく吸収を示した。その元素分析値
はH7.64％、C34.17％、N4.79％、Cl10.68％であ
つて、C₁₁H₂₇NO₃ClBrSi（364.71）の組成式に対
する計算値であるH7.46％、C36.22％、N3.84
％、Cl9.72％に一致した。さらにテトラメチルシ
ラン基準でその¹³C一核磁気共鳴スペクトルを測
定したところ、エトキシ基中の２個の炭素に基づ
く２個のピークの他に、ほぼ強度の等しい５個の
メチレン基炭素に基づくピークを示し、その化学
シフト（δ、ppm）の解析結果は次の通りであ
つた。上記の結果から、生成物が３−（β−クロロエ
チルアミノ）プロピルトリエトキシシラン・臭化
水素酸塩であることが明らかとなつた。実施例１３−（β−クロロエチルアミノ）プロピルポリ
シルセスキオキサンの製造参考例１で得た３−（β−クロロエチルアミ
ノ）プロピルトリエトキシシラン（21.16ｇ）に
蒸留水（40ml）およびメタノール（30ml）を加え
るとしばらくして穏やかに発熱した。反応混合物
を一夜室温で撹拌したところゲル状固体が生成し
た。揮発成分を減圧留去した後、残渣を油浴約80
゜〜100℃で長時間真空乾燥することにより淡褐
色固体を得た。その赤外吸収スペクトルを測定し
たところ、3380cm^-1にNH結合に基づく吸収、
3000〜2800cm^-1に強いCH結合に基づく吸収、
1280〜960cm^-1に強く幅広いSi−Ｏ結合に基づく
吸収を示した。その元素分析値はH6.99％、
C32.27％、N9.00％、Cl18.94％であつて３−（β
−クロロエチルアミノ）プロピルポリシルセスキ
オキサンの組成式C₅H₁₁NO₁.₅₅ClSi（172.70）に
対する計算値H6.42％、C34.77％、N8.11％、
Cl20.53％に一致した。上記の結果から、生成物が３−（β−クロロエ
チルアミノ）プロピルポリシルセスキオキサンで
あることが明らかとなつた。実施例２実施例１で得た３−（β−クロロエチルアミ
ノ）プロピルポリシルセスキオキサンを界面活性
剤ツイーン80を含む生理食塩水に加えて規定量の
試料を含む２種類の懸濁液（5012mg/Kg、および
3162mg/Kg）を作成した。この試料溶液を用いた
体重20ｇ前後のCDF₁系マウス雄６匹および雌２
匹の腹腔内に注射投与して20日間試験を行ない、
急性毒性値（LD₅₀）をリツチフイールドとウイル
コクソンの方法により求めたところ、平均生存日
数はいずれの場合にも20日以上であり、LD₅₀は
5012mg/Kg以上であることを確認した。実施例３実施例１で得た３−（β−クロロエチルアミ
ノ）プロピルポリシルセスキオキサンを界面活性
剤ツイーン80を含む生理食塩水に加えて規定量の
試料を含む懸濁液を作成した。該試料液を、エー
ルリツヒ癌細胞数５×10⁶個を有するスイスマウ
ス（雄）６匹の腹腔内に0.5mlづつ９日間連続注
射投与した。60日間にわたる延命効果の結果か
ら、平均生存日数（MST）を求め、対照群（30
匹）の平均生存日数と比較することによりＴ／Ｃ
％を電算機を用いて正確に算出した。その結果を
表１に示した。

【表】実施例４実施例１で得た３−（β−クロロエチルアミ
ノ）プロピルポリシルセスキオキサンを界面活性
剤ツイーン80を含む生理食塩水に加えて規定量の
試料を含む懸濁液を作成した。試験料液を、
P388リンパ白血病癌細胞数10⁶個を有するCDF₁
系マウス（雄）６匹の腹腔内に0.5mlづつ９日間
連続注射投与した。30日間にわたる延命効果の結
果から、平均生存日数（MST）を求め、対照群
（30匹）の平均生存日数と比較することにより
Ｔ／Ｃ％を実施例３と同様にして算出した。その
結果は表２に示した。

【表】【図面の簡単な説明】

添付図面第１図はクロロエチルアミノプロピル
ポリシルセスキオキサンの赤外吸収スペクトルを
示す図面である。

Claims

【特許請求の範囲】１式、（CH₃CH₂O）₃SiCH₂CH₂CH₂NHCH₂HC₂Clで
示される３−（β−クロロエチルアミノ）プロピ
ルトリエトキシシランを加水分解することを特徴
とするで示される構造単位からなるクロロエチルアミノ
プロピルポリシルセスキオキサンの製造方法。