JPS6144842A - 遅反応性アナフイラキシ−物資の阻害剤 - Google Patents
遅反応性アナフイラキシ−物資の阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は遅反応性アナフィラキシ−物質の阻害剤として
特に有用な新規化合物、それらを含む組成物、それらの
製造方法ならびに上記化合物および組成物の使用方法に
関する。
特に有用な新規化合物、それらを含む組成物、それらの
製造方法ならびに上記化合物および組成物の使用方法に
関する。
それ故に、本発明に次の構造式Ａで表わされる化合物お
よびそれらの薬学的に受容できる塩を提供する。
よびそれらの薬学的に受容できる塩を提供する。
−Ｒ２
Ｔ−Ｉ４−Ｃ−Ｒ、Ａ
ｚ １− Ｒ３
（式中、Ｔは炭素原子数７〜１５の直鎖または分枝鎖ア
ルキル基でおって、１〜３個の隣接しない二重結合また
は三重結合を含んでいてもよい：Ｕは一〇Ｈ２ＣＨｚ−
１−ＣＨ，ＣＨ−または−ＣミＣ−である； Ｖは炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキレンで
あるか、あるいは直接結合である；２およびＺｌは両刀
がＷ−Ｘであるか、または両刀がＹであるか、あるいは
一方がＷ−ｘでらつて他方がＹである〔ここでＷは０ま
たはＳ １０） ｍであり、ｍは０，１または２である
〕； 又は炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖の２価炭化
水素基であって、１〜３個の隣接しない二重結合または
三重結合を含んでいてもよく、また基−１！ＪＨＲ’
（ここでＲ１は水素、炭素原子数１〜６のアルキル、Ｃ
０ＣＦａ、Ｃｏ（ＣＨ２） ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃｏ２）
１または５０２Ｒｂ（ここでＨｂは炭素原子数１〜６の
アルキルまたはＣＦ’３ である）である〕で置換さ
れていてもよい； Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なって、水素、０Ｈ２
０Ｒ’ ［ここでＲｅは水素、炭素原子数１〜６のアシ
ル基、テトラヒＰロー２Ｈ−ピランー２−イルまたはＣ
ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ０□Ｈである］、ＣＨＯ１２−テトラ
ゾリル、ＣＯＲ”（ここでＲ（１はヒドロキシ、炭素原
子数１〜６のアルコキシ、０ＣＲ２０Ｇ（０）Ｃ（ＣＨ
３） ３またはＮＨＲθ （ここでＲｏは水素、炭素原
子数１〜６のアルキルまたはＣＨ２Ｃ０２Ｈである）で
ある〕または５Ｏ３Ｈである。ただしＲ２およびＲ３の
少なくとも一方は２−テトラゾリルまたはカルボキシル
でめる； Ｙは炭素原子数１〜１２の直鎖または分枝鎖アルキレン
であって、１〜３個の隣接しない二重結合または三重結
合を含んでいてもよい、ただしＹが１個だけ存在する場
合にＹは基０Ｒ０（Ｒｏは先に定義した通シである）で
置換されていてもよい：および 、 Ｒは水素であるか、またはＺおよびＺ が両方ともＷ−
ｘでろるときＲは炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖
アルキルでろることができ、また２およびｚｌが両方と
もｔであるときＲｉヒドロキシルまたはフッ素であるか
、あるいはＺおよび共通に結合した炭素原子と一緒にな
ってＣ−Ｚ二重結合またはシクロプロパン環を形成する
こともできる） ２価の炭化水素基Ｘは例えばベンゼン環のような芳香族
部分金倉んでいてもよく、例えば基−ＣＨｚ−（ｐ−Ｃ
ｅＨ４）−でありうる。しかしながら、Ｘは直鎖または
分枝鎖のアルキレン基であることが好ましい。
ルキル基でおって、１〜３個の隣接しない二重結合また
は三重結合を含んでいてもよい：Ｕは一〇Ｈ２ＣＨｚ−
１−ＣＨ，ＣＨ−または−ＣミＣ−である； Ｖは炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキレンで
あるか、あるいは直接結合である；２およびＺｌは両刀
がＷ−Ｘであるか、または両刀がＹであるか、あるいは
一方がＷ−ｘでらつて他方がＹである〔ここでＷは０ま
たはＳ １０） ｍであり、ｍは０，１または２である
〕； 又は炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖の２価炭化
水素基であって、１〜３個の隣接しない二重結合または
三重結合を含んでいてもよく、また基−１！ＪＨＲ’
（ここでＲ１は水素、炭素原子数１〜６のアルキル、Ｃ
０ＣＦａ、Ｃｏ（ＣＨ２） ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃｏ２）
１または５０２Ｒｂ（ここでＨｂは炭素原子数１〜６の
アルキルまたはＣＦ’３ である）である〕で置換さ
れていてもよい； Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なって、水素、０Ｈ２
０Ｒ’ ［ここでＲｅは水素、炭素原子数１〜６のアシ
ル基、テトラヒＰロー２Ｈ−ピランー２−イルまたはＣ
ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ０□Ｈである］、ＣＨＯ１２−テトラ
ゾリル、ＣＯＲ”（ここでＲ（１はヒドロキシ、炭素原
子数１〜６のアルコキシ、０ＣＲ２０Ｇ（０）Ｃ（ＣＨ
３） ３またはＮＨＲθ （ここでＲｏは水素、炭素原
子数１〜６のアルキルまたはＣＨ２Ｃ０２Ｈである）で
ある〕または５Ｏ３Ｈである。ただしＲ２およびＲ３の
少なくとも一方は２−テトラゾリルまたはカルボキシル
でめる； Ｙは炭素原子数１〜１２の直鎖または分枝鎖アルキレン
であって、１〜３個の隣接しない二重結合または三重結
合を含んでいてもよい、ただしＹが１個だけ存在する場
合にＹは基０Ｒ０（Ｒｏは先に定義した通シである）で
置換されていてもよい：および 、 Ｒは水素であるか、またはＺおよびＺ が両方ともＷ−
ｘでろるときＲは炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖
アルキルでろることができ、また２およびｚｌが両方と
もｔであるときＲｉヒドロキシルまたはフッ素であるか
、あるいはＺおよび共通に結合した炭素原子と一緒にな
ってＣ−Ｚ二重結合またはシクロプロパン環を形成する
こともできる） ２価の炭化水素基Ｘは例えばベンゼン環のような芳香族
部分金倉んでいてもよく、例えば基−ＣＨｚ−（ｐ−Ｃ
ｅＨ４）−でありうる。しかしながら、Ｘは直鎖または
分枝鎖のアルキレン基であることが好ましい。
Ｒが２および共通に結合した炭素原子と一緒になってシ
クロプロパン環を形成する場合、Ｒそれ自体はシクロプ
ロパン環の未置換メチレン基を形成する。
クロプロパン環を形成する場合、Ｒそれ自体はシクロプ
ロパン環の未置換メチレン基を形成する。
薬学的に受容できる塩は分子中に存在する塩基性または
酸性官能基に応じて酸または塩基を用いて生成される。
酸性官能基に応じて酸または塩基を用いて生成される。
塩基性官能基の例としてはＲａが水素、炭素原子数１〜
６のアルキルまたはＣｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＦ２）Ｃ
ｏ２Ｈであるときの−Ｎ皿ａが挙げられる。
６のアルキルまたはＣｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＦ２）Ｃ
ｏ２Ｈであるときの−Ｎ皿ａが挙げられる。
酸性官能基ノ例とＬテＵＲ’ カｃｏ（ＣＨ２）ｚｃＨ
（ＮＦ２）Ｃｏ２Ｈ’ｔりＵＳＯｚＲｂテｈ ルト”ｓ
Ｏ−ＮＨＲａ、 Ｒ２オＬびＲ３の少なくとも−１が
５ＯａＬ ２−テトツゾリル、ＣＨ２０ＲＣ（ここで
ＲＣはＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ□Ｈでおる）またはＣＯＲ
” （ここでＲ（ｌはヒドロキシまたはｆｉＮＲｏ（Ｒ
ｏはＣＨ２Ｃ０２Ｈ）である〕でちるときのＲ２および
／ｌｆｃはＲ３が挙げられる。
（ＮＦ２）Ｃｏ２Ｈ’ｔりＵＳＯｚＲｂテｈ ルト”ｓ
Ｏ−ＮＨＲａ、 Ｒ２オＬびＲ３の少なくとも−１が
５ＯａＬ ２−テトツゾリル、ＣＨ２０ＲＣ（ここで
ＲＣはＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ□Ｈでおる）またはＣＯＲ
” （ここでＲ（ｌはヒドロキシまたはｆｉＮＲｏ（Ｒ
ｏはＣＨ２Ｃ０２Ｈ）である〕でちるときのＲ２および
／ｌｆｃはＲ３が挙げられる。
酸ｉ用いて薬学的に受容できる塩を生成する場合、その
酸は例えば塩酸、硫酸、燐酸、クエン酸、酢酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、蓚酸、マロン酸１．
サリチル酸、アスコルビン酸、マレイン酸またはフマル
酸であル得る。塩基を用いて生成された薬学的に受容で
きる塩は、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム
およびカルシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ
土類金属、またはアンモニアもしくはジェタノールアミ
ンやＨ−メチルグルカミンのような置換アミン類を陽イ
オンとして含み得る。
酸は例えば塩酸、硫酸、燐酸、クエン酸、酢酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、蓚酸、マロン酸１．
サリチル酸、アスコルビン酸、マレイン酸またはフマル
酸であル得る。塩基を用いて生成された薬学的に受容で
きる塩は、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム
およびカルシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ
土類金属、またはアンモニアもしくはジェタノールアミ
ンやＨ−メチルグルカミンのような置換アミン類を陽イ
オンとして含み得る。
弐Ａに包含される好適な化合物群は次の式Ｉ、■および
１によって表わされる： 式■の化合物： Ｗ−、Ｘ−Ｒ２ Ｔ−Ｕ−Ｖ−Ｃ−Ｒ” Ｉ−Ｘ−Ｒ３ （式中Ｔ、 Ｕ、 Ｖ、Ｗ、 Ｒ２オ！ヒＲ３Ｕ先に定
Ｍした通りでおる；各Ｘは炭素原子数２〜１２の直鎖ま
たは分枝鎖アルキレンであって、１〜１３個の隣接しな
い二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また基
−ＮＨＲ恒ここでＲａは先に定義した通シである）で置
換されていてもよい；およびＲ１は水素または炭素原子
数１〜６０直鎖または分枝鎖アルキルである〕； 式■の化合物ニ −Ｘ−Ｒ２ Ｔ−０４−０４Ｉｆ −Ｒ３ （式中’Ｌ”、 Ｕ、 Ｖ、Ｗ、 Ｘ、 Ｙ、 Ｒ２オ
ｊヒＲ３Ｕ先に定義した通ルでおる）；および 代置の化合物ニ −Ｒ２ Ｔ−Ｕ−Ｖ−Ｃ−Ｒ’ Ｉ−Ｒ３ Ｃ式中Ｔ、 Ｕ、 Ｖ、 Ｙ、 Ｒ２オ！ヒＲ３ｔ’！
先に定１ｍした通シである；Ｒ４は水素、フッ素または
ヒドロキシルであるか、あるいは１個の基Ｙおよび共通
に結合した炭素原子と一緒になってＣ−Ｙ二重結合また
はシクロプロパン環を形成することかできる）：ならび
に式Ｉ、■および薯の化合物の薬学的に受容できる塩類
。
１によって表わされる： 式■の化合物： Ｗ−、Ｘ−Ｒ２ Ｔ−Ｕ−Ｖ−Ｃ−Ｒ” Ｉ−Ｘ−Ｒ３ （式中Ｔ、 Ｕ、 Ｖ、Ｗ、 Ｒ２オ！ヒＲ３Ｕ先に定
Ｍした通りでおる；各Ｘは炭素原子数２〜１２の直鎖ま
たは分枝鎖アルキレンであって、１〜１３個の隣接しな
い二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また基
−ＮＨＲ恒ここでＲａは先に定義した通シである）で置
換されていてもよい；およびＲ１は水素または炭素原子
数１〜６０直鎖または分枝鎖アルキルである〕； 式■の化合物ニ −Ｘ−Ｒ２ Ｔ−０４−０４Ｉｆ −Ｒ３ （式中’Ｌ”、 Ｕ、 Ｖ、Ｗ、 Ｘ、 Ｙ、 Ｒ２オ
ｊヒＲ３Ｕ先に定義した通ルでおる）；および 代置の化合物ニ −Ｒ２ Ｔ−Ｕ−Ｖ−Ｃ−Ｒ’ Ｉ−Ｒ３ Ｃ式中Ｔ、 Ｕ、 Ｖ、 Ｙ、 Ｒ２オ！ヒＲ３ｔ’！
先に定１ｍした通シである；Ｒ４は水素、フッ素または
ヒドロキシルであるか、あるいは１個の基Ｙおよび共通
に結合した炭素原子と一緒になってＣ−Ｙ二重結合また
はシクロプロパン環を形成することかできる）：ならび
に式Ｉ、■および薯の化合物の薬学的に受容できる塩類
。
式Ｉ、■および■の好適化合物には、Ｔが炭素原子数７
〜１５の直鎖アルキルであり；Ｕが−ＣミＣ−であり；
ｖが直接結合であり；ＲおよびＲがＣ０２Ｅ１である化
合物ならびにそれらの化合物と塩基との薬学的に受容で
きる塩が含まｒれる。
〜１５の直鎖アルキルであり；Ｕが−ＣミＣ−であり；
ｖが直接結合であり；ＲおよびＲがＣ０２Ｅ１である化
合物ならびにそれらの化合物と塩基との薬学的に受容で
きる塩が含まｒれる。
さらに、式Ｉにおいては各ＷがＯまたはＳであり；各Ｘ
が炭素原子数２〜８（好ましくは２〜６）の直鎖または
分枝鎖アルキレンであり；Ｒ１が水素である。
が炭素原子数２〜８（好ましくは２〜６）の直鎖または
分枝鎖アルキレンであり；Ｒ１が水素である。
式■においてはＷが０またはＳであり；ＸおよびＹが炭
素原子数２〜８（好ましくは２〜６）の直鎖または分枝
鎖アルキレンである。
素原子数２〜８（好ましくは２〜６）の直鎖または分枝
鎖アルキレンである。
式■においては各Ｙが炭素原子数２〜８（好ましくは２
〜６）の直鎖または分枝鎖アルキレンでちシ；Ｒ４が水
素またはヒｒロキシルであるか、あるいは１個の基Ｙお
よび共通に結合した炭素原子と一緒になって二重結合を
形成する。
〜６）の直鎖または分枝鎖アルキレンでちシ；Ｒ４が水
素またはヒｒロキシルであるか、あるいは１個の基Ｙお
よび共通に結合した炭素原子と一緒になって二重結合を
形成する。
式Ｉ、■またはＩの化合物の２つの特に好適な群は置換
基Ｔ−Ｕ−’Ｉ−が一緒になって１−テトラデシニル基
、 すなわちｎ−Ｃｌ２Ｈ２５ＣミＣ−を形成し：かつ
／また置換基Ｒ２およびＲ３が同一かまた蝶異なってＣ
ＯＲ” （ここでＲ１は先に定義した通シである）であ
る。
基Ｔ−Ｕ−’Ｉ−が一緒になって１−テトラデシニル基
、 すなわちｎ−Ｃｌ２Ｈ２５ＣミＣ−を形成し：かつ
／また置換基Ｒ２およびＲ３が同一かまた蝶異なってＣ
ＯＲ” （ここでＲ１は先に定義した通シである）であ
る。
特に好適に本発明化合物には以下の化合物類が含まれる
ニ ブタン酸； ビスー： （ト）−へキサン酸、４４’−（（２−ペンタデシニリ
デン）ビス（オキシ）〕〕ビスー ；ト）−６−（カルボキシエチルチオ）−７−ニイコシ
ン＠；（ト）−６−（カルボキシプロピルチオ）−７−
ニイコシン酸；（ト）および（→−６−（カルボキシイ
ンチルチオ）−７−ニイコシン酸； （ト）−６−（カルボキシペンチルオキシ）７−ニイコ
シン酸；（ト）−６−［２−（Ｎ−トリフルオルアセト
アミｔａ）−エチルチオ］−７−ニイコシン酸； （至）−６−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−オキ
ソプロピルチオ）−７−ニイコシン酸、ニカリウム塩；
（至）−６−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−３−トリ
フルオルアセチルアミノ−プロピルチオ）−７−ニイコ
シン酸：６−ヒドロキシ−６−（１−テトラデシニル）
−１１１−ウンデカンニ酸； ６−（１−テトラデシニル）−１，１１−ウンデカンニ
酸：６−（１−テトラデシニル）−先１１−ウンデク−
５（均一および−ｆＺ）エンニ酸； ６−ヒトロキシー６−（テトラデシル）−１，１１−ウ
ンデカンニ酸； ２−ブチン＠、４４’−（（２−ペンタデシニリデン）
ビス（オキシ）〕−ビス； オキソペンチルオキシ）−２−ペンタデシニルオキシ〕
。
ニ ブタン酸； ビスー： （ト）−へキサン酸、４４’−（（２−ペンタデシニリ
デン）ビス（オキシ）〕〕ビスー ；ト）−６−（カルボキシエチルチオ）−７−ニイコシ
ン＠；（ト）−６−（カルボキシプロピルチオ）−７−
ニイコシン酸；（ト）および（→−６−（カルボキシイ
ンチルチオ）−７−ニイコシン酸； （ト）−６−（カルボキシペンチルオキシ）７−ニイコ
シン酸；（ト）−６−［２−（Ｎ−トリフルオルアセト
アミｔａ）−エチルチオ］−７−ニイコシン酸； （至）−６−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−オキ
ソプロピルチオ）−７−ニイコシン酸、ニカリウム塩；
（至）−６−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−３−トリ
フルオルアセチルアミノ−プロピルチオ）−７−ニイコ
シン酸：６−ヒドロキシ−６−（１−テトラデシニル）
−１１１−ウンデカンニ酸； ６−（１−テトラデシニル）−１，１１−ウンデカンニ
酸：６−（１−テトラデシニル）−先１１−ウンデク−
５（均一および−ｆＺ）エンニ酸； ６−ヒトロキシー６−（テトラデシル）−１，１１−ウ
ンデカンニ酸； ２−ブチン＠、４４’−（（２−ペンタデシニリデン）
ビス（オキシ）〕−ビス； オキソペンチルオキシ）−２−ペンタデシニルオキシ〕
。
本発明はさらに式Ａの化合物またはその薬学的に受容で
きる塩を薬学的に受容できる担体と共に含有してなる医
薬組成物を提供する。
きる塩を薬学的に受容できる担体と共に含有してなる医
薬組成物を提供する。
本発明はさらに上記医薬組成物または有効量の弐Ａの化
合物もしくはその薬学的に受容できる塩全咄乳動物に投
与することからなる。
合物もしくはその薬学的に受容できる塩全咄乳動物に投
与することからなる。
＋１） 哺乳動物のアレルギー反応または乾癖の治療
方法： １８１ 哺乳動物の炎症の治療方法；または［１ｔｌ
） ＠乳動物の心臓発作に起因する心筋梗塞の症状の
軽減方法；を提供する。
方法： １８１ 哺乳動物の炎症の治療方法；または［１ｔｌ
） ＠乳動物の心臓発作に起因する心筋梗塞の症状の
軽減方法；を提供する。
弐Ａの化合物は標準方法によって製造できる。
今や代表的な製造方法について述べる。
式！で表わされる本発明化合物およびそれらの薬学的に
受容できる塩は、式ＸまたはＸＡの化合物を弐■の化合
物と反応させることによシ製造され、 ’ｒ−ｕ−ｖ−ｃＲ”（ｏＲ”）２Ｔ−Ｕ−ｖ−０）Ｒ
” ＨｖｌｌＸＲ２Ｘ ＸＡ
ＸＩ上記各式中Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ” おｊびＲ
”は先に定義した通シであり、Ｒ“は適宜なエーテル化
基、例えばアルキル基、好ましくはエチル基である。こ
の反応は反応中に遊離する水またはアルコールＲ“ＯＨ
２それが生成されるにつれて連続的に除去する条件下に
行うことが有利である。この連続除去はベンゼンやトル
エンなどの溶媒を使用する共沸蒸留によって達成できる
。反応は触媒として酸（例えばｐ−）ルエンスルホン酸
）を用いるときに最もよく進行する。２当量またはそれ
以上の反応剤Ｘ１ｔ−使用する場合は、”−Ｗ−Ｘ−Ｒ
２および−Ｗ−Ｘ−Ｒ３が同一である式Ｉの化合物が製
造されるであろう。−Ｗ−Ｘ−Ｒ２および−Ｗ−ｘ−Ｒ
３が異なる式１の化合物を望む場合には、この反応を２
つの別々の工程で行い、各工程で所望の反応剤Ｘを１当
量使用する。
受容できる塩は、式ＸまたはＸＡの化合物を弐■の化合
物と反応させることによシ製造され、 ’ｒ−ｕ−ｖ−ｃＲ”（ｏＲ”）２Ｔ−Ｕ−ｖ−０）Ｒ
” ＨｖｌｌＸＲ２Ｘ ＸＡ
ＸＩ上記各式中Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ” おｊびＲ
”は先に定義した通シであり、Ｒ“は適宜なエーテル化
基、例えばアルキル基、好ましくはエチル基である。こ
の反応は反応中に遊離する水またはアルコールＲ“ＯＨ
２それが生成されるにつれて連続的に除去する条件下に
行うことが有利である。この連続除去はベンゼンやトル
エンなどの溶媒を使用する共沸蒸留によって達成できる
。反応は触媒として酸（例えばｐ−）ルエンスルホン酸
）を用いるときに最もよく進行する。２当量またはそれ
以上の反応剤Ｘ１ｔ−使用する場合は、”−Ｗ−Ｘ−Ｒ
２および−Ｗ−Ｘ−Ｒ３が同一である式Ｉの化合物が製
造されるであろう。−Ｗ−Ｘ−Ｒ２および−Ｗ−ｘ−Ｒ
３が異なる式１の化合物を望む場合には、この反応を２
つの別々の工程で行い、各工程で所望の反応剤Ｘを１当
量使用する。
一方のＷが硫黄である式Ｉの化合物は、各Ｗが酸素であ
る式■の化合物をＷが硫黄である弐刀の化合物１当量と
反応させてＷ−Ｘ−Ｒ２またはＷ−Ｘ−Ｒ３のいずれか
を置換することによって製造できる。この方法にとって
は、出発化合物ＩのＷ−Ｘ−ＲＱ およびＷ−Ｘ−Ｒ
３が理想的には同一である方がよい。三フッ化ホウ素の
ような酸触媒を用いることによってこの方法を有利に実
施できる。
る式■の化合物をＷが硫黄である弐刀の化合物１当量と
反応させてＷ−Ｘ−Ｒ２またはＷ−Ｘ−Ｒ３のいずれか
を置換することによって製造できる。この方法にとって
は、出発化合物ＩのＷ−Ｘ−ＲＱ およびＷ−Ｘ−Ｒ
３が理想的には同一である方がよい。三フッ化ホウ素の
ような酸触媒を用いることによってこの方法を有利に実
施できる。
少なくとも一方のＷが硫黄でらる式Ｉの化合物は、既知
方法で酸化して対応するスルホキシドまたはスルホンへ
転化しうる。
方法で酸化して対応するスルホキシドまたはスルホンへ
転化しうる。
式■の化合物は式■′：
Ｔ−Ｕ−Ｖ−ＣＨ（ＯＨ）ＹＲ３Ｘ１１（式中Ｔ、Ｕ、
Ｖ、ＹおよびＲ３は先に定義した通シである）で表わさ
れる化合物から製造される。
Ｖ、ＹおよびＲ３は先に定義した通シである）で表わさ
れる化合物から製造される。
Ｗが硫黄である式■の化合物は、最初に化合物■のヒド
ロキシル基を容易に置換できる基、例えハ炭化水素スル
ホン酸エステル（例えばメタンスルホン酸エステル、Ｘ
Ｉ） Ｔ−Ｕ−４−ＣＨ（０８０□ＣＨ３）ＹＲ３ＸＩまたは
対応するブロムもしくは活性燐置換基へ転化することに
よって製造される。
ロキシル基を容易に置換できる基、例えハ炭化水素スル
ホン酸エステル（例えばメタンスルホン酸エステル、Ｘ
Ｉ） Ｔ−Ｕ−４−ＣＨ（０８０□ＣＨ３）ＹＲ３ＸＩまたは
対応するブロムもしくは活性燐置換基へ転化することに
よって製造される。
■のＸｌｌへの転化は標準条件で■を塩化メタンスルホ
ニルで処理することによシ実施される。その後化合物■
と式Ｘ■： Ｈ８−Ｘ−Ｒ２ＸＩＶ の化合物とを既知条件を用いて処理すると、Ｗが硫黄で
ある式■の化合物が得、られる。所望によシ、その後こ
の化合物は既知方法で対応するスルホキシドまたはスル
ホンへと硫黄原子を酸化することができる。
ニルで処理することによシ実施される。その後化合物■
と式Ｘ■： Ｈ８−Ｘ−Ｒ２ＸＩＶ の化合物とを既知条件を用いて処理すると、Ｗが硫黄で
ある式■の化合物が得、られる。所望によシ、その後こ
の化合物は既知方法で対応するスルホキシドまたはスル
ホンへと硫黄原子を酸化することができる。
Ｗが酸素である式■の化合物は式Ｘｖ：ＨＣＬＸ−Ｒ２
ＸＶ の化合物ケ用いることによシ同様の方法で化合物Ｘ、［
から製造される。別法として、化合物■はヒト８０キシ
ル酸素原子上へ直接アルキル化することによりＷが酸素
である化合物■へ転化しうる。こうして、例えば■（無
水溶媒中）（ヲ水素化す） ＩＪウムのような塩基で処
理して式Ｘ■： Ｔ−Ｕ−Ｖ−ＣＨ（ＯＮａ）ＹＲ３ＸＶＩの対応するア
ルコールのナトリウム基音生成する。
ＸＶ の化合物ケ用いることによシ同様の方法で化合物Ｘ、［
から製造される。別法として、化合物■はヒト８０キシ
ル酸素原子上へ直接アルキル化することによりＷが酸素
である化合物■へ転化しうる。こうして、例えば■（無
水溶媒中）（ヲ水素化す） ＩＪウムのような塩基で処
理して式Ｘ■： Ｔ−Ｕ−Ｖ−ＣＨ（ＯＮａ）ＹＲ３ＸＶＩの対応するア
ルコールのナトリウム基音生成する。
次に、この塩をハロゲン化物Ｈａｌ−Ｘ−Ｒ２（ココで
Ｈａｌはハロゲン原子、例えば臭素または好適にはヨウ
素である）で処理することによルＷが酸素である式■の
化合物を製造できる。
Ｈａｌはハロゲン原子、例えば臭素または好適にはヨウ
素である）で処理することによルＷが酸素である式■の
化合物を製造できる。
弐Ｉの化合物は式ＸＷ：
Ｔ−Ｕ−４−ＨＸＶＩＩ
の化合物から誘導される陰イオン、すなわち式：
％式％
（式中Ｍ＋はリチウム陽イオンのような金属陽イオン１
当量、またはＢｒＭｇ＋のような複合金属陽イオン１当
量である）の化合物を式ＸＩＸ：Ｒ２−Ｙ−Ｃｏ−Ｙ−
Ｒ３ＸＩＸ のカルボニル化合物と既知方法で反応させることにより
製造される。この反応はＲ４がヒドロキシル基である式
■の化合物を生成するだろう。所望によシ、その後この
第三アルコール官能基を既知方法で他のＲ４置換基へ転
化できる。例えば、第三アルコールを三フッ化ジエチル
アミノ硫黄で処理するとＲ４がフッ素である対応化合物
が生成されるだろう。第三アルコールを脱水すると、Ｒ
４および１個の基Ｙが一緒になって二重結合を形成する
化合物が生成されるだろう。この二重結合化合物は還元
してＲ４が水素である化合物を生成することができ、ま
たメチレンカルベンと反応させて対応するシクロプロピ
ル化合物、すなわちＲ４が１個の基Ｙおよび共通に結合
した炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成す
る。弐Ｉの化合物を生成することができる。
当量、またはＢｒＭｇ＋のような複合金属陽イオン１当
量である）の化合物を式ＸＩＸ：Ｒ２−Ｙ−Ｃｏ−Ｙ−
Ｒ３ＸＩＸ のカルボニル化合物と既知方法で反応させることにより
製造される。この反応はＲ４がヒドロキシル基である式
■の化合物を生成するだろう。所望によシ、その後この
第三アルコール官能基を既知方法で他のＲ４置換基へ転
化できる。例えば、第三アルコールを三フッ化ジエチル
アミノ硫黄で処理するとＲ４がフッ素である対応化合物
が生成されるだろう。第三アルコールを脱水すると、Ｒ
４および１個の基Ｙが一緒になって二重結合を形成する
化合物が生成されるだろう。この二重結合化合物は還元
してＲ４が水素である化合物を生成することができ、ま
たメチレンカルベンと反応させて対応するシクロプロピ
ル化合物、すなわちＲ４が１個の基Ｙおよび共通に結合
した炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成す
る。弐Ｉの化合物を生成することができる。
上記反応において、ある種の置換基は望ましくない副反
応を避けるためには保護しなければならない。従って、
特にＲ２およびＲ３置換基は当技術分野で認められる方
法、例えばエーテル化によって保護される。さらに、式
Ａの化合物の基Ｒ２およびＲ３は必要に応じて既知方法
で修飾される。
応を避けるためには保護しなければならない。従って、
特にＲ２およびＲ３置換基は当技術分野で認められる方
法、例えばエーテル化によって保護される。さらに、式
Ａの化合物の基Ｒ２およびＲ３は必要に応じて既知方法
で修飾される。
従って、例えばＲ２またはＲ３がＣＨ２０Ｈである化合
物は酸化によってＲ２またはＲ３がＣ０２Ｈである化合
物に、あるいはアシル化によってＲまたｎＲ３がＣＨ２
０ＣＯＣＨ３でおる化合物に転化できる。
物は酸化によってＲ２またはＲ３がＣ０２Ｈである化合
物に、あるいはアシル化によってＲまたｎＲ３がＣＨ２
０ＣＯＣＨ３でおる化合物に転化できる。
次に反応式を示して、不飽和の部位が複数存在する場合
の選択反応の実施方法を例示する。この種の他の反応順
序は当技術分野で既知である。
の選択反応の実施方法を例示する。この種の他の反応順
序は当技術分野で既知である。
↓ （Ｒ′−民ア轡′−＼Ｃ０ＯＲ）Ｒ′
↓ −Ｒ２０
二重結合の還元
ニー、
ＴＨＰ Ｏ””ゴ””；’ Ｃ０ＯＲ
ｈ■
Ｒ／
（ＣａＢ６）３Ｐ＝ＣＨ，デ
ｏｕｃ−Ｆ＝ｆｃｏｏＲ
Ｒ’
ＩＣじつ２゜
！ＭｃｏｏＲ＃Ｏａ
一
上記反応式においてＴＨＰ は２−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラニル基を意味する。二重結合は当業者に知られ
た炭素−炭素結合形成反応および試薬類を適宜選択する
ことにより部位特異的に包含または排除され得る。
Ｈ−ピラニル基を意味する。二重結合は当業者に知られ
た炭素−炭素結合形成反応および試薬類を適宜選択する
ことにより部位特異的に包含または排除され得る。
上記出発物質は既知化合物であるわ、るるいは当技術分
野で知られた方法によシ既知化合物から製造可能である
。
野で知られた方法によシ既知化合物から製造可能である
。
従って、化せ物Ｘはアセタールまたはケタールであって
、よく知られた方法により対応アルデヒドまたはケトン
から製造できる。別法として、豆のような化合物を既知
方法でオルト蟻酸エチルのようなオルトエステルと反応
させてアセタールＷを製造することができる。
、よく知られた方法により対応アルデヒドまたはケトン
から製造できる。別法として、豆のような化合物を既知
方法でオルト蟻酸エチルのようなオルトエステルと反応
させてアセタールＷを製造することができる。
Ｃｌ２Ｂ２５ＣミＣＨ＋ＨＣ（ＯＥｔ）３ Ｃ□２
Ｈ２５Ｃ＝ＣＣＨ（ＯＥｔ）２ＸＸ
ＸＭ 式■の化合物は第三アルコールであって、例えばＸＸ［
ｌのようなグリニヤール試薬とＸＸＩのようなアルデヒ
ド９との反応によって製造される。
Ｈ２５Ｃ＝ＣＣＨ（ＯＥｔ）２ＸＸ
ＸＭ 式■の化合物は第三アルコールであって、例えばＸＸ［
ｌのようなグリニヤール試薬とＸＸＩのようなアルデヒ
ド９との反応によって製造される。
Ｔ−Ｕ −Ｖ −ＭｇＢｒ ０ＣＨＹＲ３Ｘ
ＸＩ［ＸＸＩ リチウム試薬（例えばＸＸＩＶ）のよりな■と同等の既
知反応剤も利用できる。
ＸＩ［ＸＸＩ リチウム試薬（例えばＸＸＩＶ）のよりな■と同等の既
知反応剤も利用できる。
Ｃｌ２Ｈ２５Ｃ＝ＣＬｉ ＸＸＰｉ本発明化
合物と無機または有機塩基との塩は例えば水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、アンモニアおよびアミンとの
反応によって製造される。これらの塩は反対に希塩酸の
ような酸で処理することによシそれらの個々の酸へ転化
しうる。
合物と無機または有機塩基との塩は例えば水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、アンモニアおよびアミンとの
反応によって製造される。これらの塩は反対に希塩酸の
ような酸で処理することによシそれらの個々の酸へ転化
しうる。
酸およびそれらの塩は溶解性などのある種の物理的性質
を異にするが、その他の点では本発明の目的に対して同
等である。
を異にするが、その他の点では本発明の目的に対して同
等である。
本発明化合物と有機または無機酸との塩は、遊離塩基を
十分量の酸と接触させて慣用方法で塩を生成させること
によシ製造できる。塩を水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、アンモニアおよび重炭酸す） ＩＪウムの希薄水溶
液のような塩基で処理することにより遊離塩基を生成す
ることもできる。
十分量の酸と接触させて慣用方法で塩を生成させること
によシ製造できる。塩を水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、アンモニアおよび重炭酸す） ＩＪウムの希薄水溶
液のような塩基で処理することにより遊離塩基を生成す
ることもできる。
遊離塩基は溶解性などのある種の物理的性質の点でそれ
らの個々の塩と幾分相違するがその他の点では本発明の
目的に対して同等でおる。
らの個々の塩と幾分相違するがその他の点では本発明の
目的に対して同等でおる。
本発明化合物は非溶媒和物ならびに水和物を含む溶媒和
物として存在しうる。一般に、水やエタノールのような
薬学的に受容できる溶媒との溶媒和物は本発明の目的に
対して非溶媒和物と同等である。
物として存在しうる。一般に、水やエタノールのような
薬学的に受容できる溶媒との溶媒和物は本発明の目的に
対して非溶媒和物と同等である。
ある種の本発明化合物は異性体として存在しうる。本発
明は純粋な形および混合物（ラセミ混合物を含む）形の
異性体を全て包含する。
明は純粋な形および混合物（ラセミ混合物を含む）形の
異性体を全て包含する。
本発明化合物はアレルギーに起因する疾患および乾癖の
治療に使用できるが、アレルギーによる慢性の閉塞性肺
疾患の治療に使用するのが好適である。本明細書で用い
る慢性の閉塞性肺疾患とは、喘息や気管支炎のように肺
への空気の通路が閉塞されるかまたは縮小される疾患を
さす。
治療に使用できるが、アレルギーによる慢性の閉塞性肺
疾患の治療に使用するのが好適である。本明細書で用い
る慢性の閉塞性肺疾患とは、喘息や気管支炎のように肺
への空気の通路が閉塞されるかまたは縮小される疾患を
さす。
本発明化合物の抗アレルギー作用は、肺平滑筋のロイコ
トリエン−０４誘導収縮の化合物による阻止を測定する
試験によって確認できる。ロイコトリエン−０４はアナ
フィラキシ−の遅反応性物質（ＳＲ８−Ａ） の−成
分である。例えば、ヘキサン酸、６６’ −（（２−ペ
ンタデシニリデン）ビス（オキシ）〕ビス−はこの種の
インビトロ試験法において１０−５モル の濃度で肺平
滑筋のロイコトリエン−Ｃ４誘導収縮を阻止することが
見出された。また、この化合物はインビボ試験において
０、５■／ｋｌ？の気管内用量または１０ｍ９／ｋＮの
静脈内用量でモルモットのロイコトリエン−Ｃ４９４気
管支痙牽ヲ阻止することが見出された。
トリエン−０４誘導収縮の化合物による阻止を測定する
試験によって確認できる。ロイコトリエン−０４はアナ
フィラキシ−の遅反応性物質（ＳＲ８−Ａ） の−成
分である。例えば、ヘキサン酸、６６’ −（（２−ペ
ンタデシニリデン）ビス（オキシ）〕ビス−はこの種の
インビトロ試験法において１０−５モル の濃度で肺平
滑筋のロイコトリエン−Ｃ４誘導収縮を阻止することが
見出された。また、この化合物はインビボ試験において
０、５■／ｋｌ？の気管内用量または１０ｍ９／ｋＮの
静脈内用量でモルモットのロイコトリエン−Ｃ４９４気
管支痙牽ヲ阻止することが見出された。
モルモットヲ殺して肺を摘出し、気管、気管支および大
きな血管を取）除く。肺葉下部から肺の実質組織の細片
を調製する。仁の細片を酸素化タイロート” （Ｔｙｒ
ｏｄｅｅ）溶液１０ｄｆｆｉ含む加温した器官浴の中に
つるす。等天性張力（ｉｅｏｍｅｔｒｉｃｔｅｎｓｉｏ
ｎ） を測定する。試験化合物の存在下または不存在
下に１Ｏ−８モルのロイコトリエン−Ｃ４に対する収縮
反応をおこさせ、そして試験化合物によって生じる阻止
百分重金計算する。
きな血管を取）除く。肺葉下部から肺の実質組織の細片
を調製する。仁の細片を酸素化タイロート” （Ｔｙｒ
ｏｄｅｅ）溶液１０ｄｆｆｉ含む加温した器官浴の中に
つるす。等天性張力（ｉｅｏｍｅｔｒｉｃｔｅｎｓｉｏ
ｎ） を測定する。試験化合物の存在下または不存在
下に１Ｏ−８モルのロイコトリエン−Ｃ４に対する収縮
反応をおこさせ、そして試験化合物によって生じる阻止
百分重金計算する。
絶食させた族モルモットをシアルウレタン（ｄｉａｌｕ
ｒｅｔｈａｎｅ ；ジアリルバルビッール酸０．１ Ｆ
／−、エチル尿素０．４ ＃ ／−およびカルバミン
酸エチル０．４１１１ａｔを含有する溶液０．９−／ゆ
）の腹腔内注射で麻酔し、そしてＨ，Ｋｏｎｚｅｔｔお
よびＲＩＩＲｏｓｅｌｅｒのＮａｕｙｎ−８ｃｈｍｅｉ
ｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ。
ｒｅｔｈａｎｅ ；ジアリルバルビッール酸０．１ Ｆ
／−、エチル尿素０．４ ＃ ／−およびカルバミン
酸エチル０．４１１１ａｔを含有する溶液０．９−／ゆ
）の腹腔内注射で麻酔し、そしてＨ，Ｋｏｎｚｅｔｔお
よびＲＩＩＲｏｓｅｌｅｒのＮａｕｙｎ−８ｃｈｍｅｉ
ｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ。
Ｅｘｐ、 Ｐａｔｈ、 Ｐｈａｒｍａｋｏｌ、、 １９
５ ： ７１〜７４ 。
５ ： ７１〜７４ 。
１９４０からの変法にょシ気管内圧測定の準備をする。
等張塩溶液０．１−に分散したロイコ） ＩＪ工ｙ−０
４Ｑ、３μｇを気管内投与することによって気管支痙彎
（気管内圧の増加により測定）を誘発させる。ロイコト
リエン−０４投与の１０分前に静脈内に、あるいはその
５分前に気管内に試験化合物を投与する。ロイコトリエ
ン−０４に対する気管支痙りａｔ測定し、試験化合物に
よる阻止百分率を計算する。
４Ｑ、３μｇを気管内投与することによって気管支痙彎
（気管内圧の増加により測定）を誘発させる。ロイコト
リエン−０４投与の１０分前に静脈内に、あるいはその
５分前に気管内に試験化合物を投与する。ロイコトリエ
ン−０４に対する気管支痙りａｔ測定し、試験化合物に
よる阻止百分率を計算する。
本発明化合物を経口投与する場合、それらは約１０〜５
００η／に９（体重）の用量で有効であ）；非経口的に
、例えば静脈内に投与する場合は約０．１〜１０ｒｎｇ
／に１７（体重）の用量で有効であり：吸入（エアゾー
ルまたはネピュライザー）によって投与する場合は１回
の吸入あたシ約０．１〜５■の用量で有効であり、４時
間ごとに１〜４回の吸入を行う。
００η／に９（体重）の用量で有効であ）；非経口的に
、例えば静脈内に投与する場合は約０．１〜１０ｒｎｇ
／に１７（体重）の用量で有効であり：吸入（エアゾー
ルまたはネピュライザー）によって投与する場合は１回
の吸入あたシ約０．１〜５■の用量で有効であり、４時
間ごとに１〜４回の吸入を行う。
本発明化合物はこの他に炎症の治療にも役立つ。
本発明化合物の抗炎症剤としての用途は、体重が２００
〜２５０．！７の雄ルイス２ット〔チャールス・リバー
ブリーディング研死所（Ｃｈａｒｍθｓ ＲｉｖｅｒＢ
ｒｅｅｄｉｎｇＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手〕
を用いて以下に説明するような逆受動アルチュス反応Ｌ
ＲＰＡＲ）シノビテス法（Ｒｅｖｅｒｓｅｄ Ｐａ５
ｓｉｖｅ ＡｒｔｈｕｓＲｅａｃｔｉｏｎ ５ｙｎｏｖ
ｉｔｉｓ ｒ、ｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって示される。
〜２５０．！７の雄ルイス２ット〔チャールス・リバー
ブリーディング研死所（Ｃｈａｒｍθｓ ＲｉｖｅｒＢ
ｒｅｅｄｉｎｇＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手〕
を用いて以下に説明するような逆受動アルチュス反応Ｌ
ＲＰＡＲ）シノビテス法（Ｒｅｖｅｒｓｅｄ Ｐａ５
ｓｉｖｅ ＡｒｔｈｕｓＲｅａｃｔｉｏｎ ５ｙｎｏｖ
ｉｔｉｓ ｒ、ｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって示される。
本化合物の効力は標準としてインドメタシン金用いて決
定する。試験結果に基づくと、約４時間ごとの分割用量
において約１０〜５００■／ユ／日の範囲の経口用量が
妥当である。
定する。試験結果に基づくと、約４時間ごとの分割用量
において約１０〜５００■／ユ／日の範囲の経口用量が
妥当である。
ＲＰＡＲシノビチス法
ルイスラットに薬剤またはプラシーボを経口投与し、そ
の１時間後に発熱性物質不合生理食塩水０．２ＣＣ中の
ウシ血清７Ａ／シミｙ（ｂｓＡ） ２．２８１１ｖを静
脈内投与し、続いて一方の膝関節に発熱性物質不合生理
食塩水０．０３ＣＣ中のウサギ抗−ＢＳＡ抗体０．５４
＋９る関節内投与する。他方の膝には発熱性物質不合生
理食塩水０．０３ＣＣを注射する。注射はすべて動物に
軽くエーテル麻酔をかけて行う。
の１時間後に発熱性物質不合生理食塩水０．２ＣＣ中の
ウシ血清７Ａ／シミｙ（ｂｓＡ） ２．２８１１ｖを静
脈内投与し、続いて一方の膝関節に発熱性物質不合生理
食塩水０．０３ＣＣ中のウサギ抗−ＢＳＡ抗体０．５４
＋９る関節内投与する。他方の膝には発熱性物質不合生
理食塩水０．０３ＣＣを注射する。注射はすべて動物に
軽くエーテル麻酔をかけて行う。
３時間後ラットに再び薬剤またはプラシーボを経口投与
する。全ての薬剤用量は分割して投与する。
する。全ての薬剤用量は分割して投与する。
すなわち、用量の竹は障害誘発前に投与し、そして残り
の捧は障害誘発後に投与する。
の捧は障害誘発後に投与する。
次の朝（障害誘発後約１７時間）、ラットを殺して両方
の膝関節を露出させる。膝蓋下の網目状組織と共に付随
する溝膜を切シ取って重さをはかる。抗体を注射した膝
の重さと生理食塩水を注射した膝の重さとの差は各動物
に対する炎症反応（デルタ関節滑液の重さ）を示すと考
えられる。
の膝関節を露出させる。膝蓋下の網目状組織と共に付随
する溝膜を切シ取って重さをはかる。抗体を注射した膝
の重さと生理食塩水を注射した膝の重さとの差は各動物
に対する炎症反応（デルタ関節滑液の重さ）を示すと考
えられる。
障害対照ラットと薬剤処理ラットとの間のデルタ関節滑
液の重さの差に統計的有意性があるかどうかを分散分析
によって評価する。相対的効力は回帰直線分析で決定す
る。
液の重さの差に統計的有意性があるかどうかを分散分析
によって評価する。相対的効力は回帰直線分析で決定す
る。
本発明化合物から医薬組成物を製造する際の薬学的に受
容できる不活性担体は固体または液体であり得る。固体
製剤には粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシ
ュ剤および廃剤が含まれる。
容できる不活性担体は固体または液体であり得る。固体
製剤には粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシ
ュ剤および廃剤が含まれる。
固体担体は希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化
剤、結合剤または錠剤用崩壊剤としても作用しうる１種
またはそれ以上の物質であり得、それはまたカプセル対
人材料であり得る。粉剤の場合の担体は微細な固体でお
って、これは微細な活性化合物と混合される。錠剤の場
合には、活性化合物と必要な結合特性全盲する担体とを
混合して所望の形状および寸法に圧縮する。粉剤および
錠剤は約５〜７０％の活性成分を含有するのが好ましい
。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリ
ン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワッ
クス、カカオ脂などである。′製剤１という用語は活性
化合物と担体としてのカプセル対人材料との配合を含み
、活性化合物（他の担体を含んでいてもよい）が担体に
よって包囲されかつそれと会合しているカプセルを提供
する。同様にカシュ剤も包含される。錠剤、粉剤、カシ
ュ剤およびカプセル剤は経口投与に適する固体の投与形
体として器いることができる。
剤、結合剤または錠剤用崩壊剤としても作用しうる１種
またはそれ以上の物質であり得、それはまたカプセル対
人材料であり得る。粉剤の場合の担体は微細な固体でお
って、これは微細な活性化合物と混合される。錠剤の場
合には、活性化合物と必要な結合特性全盲する担体とを
混合して所望の形状および寸法に圧縮する。粉剤および
錠剤は約５〜７０％の活性成分を含有するのが好ましい
。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリ
ン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワッ
クス、カカオ脂などである。′製剤１という用語は活性
化合物と担体としてのカプセル対人材料との配合を含み
、活性化合物（他の担体を含んでいてもよい）が担体に
よって包囲されかつそれと会合しているカプセルを提供
する。同様にカシュ剤も包含される。錠剤、粉剤、カシ
ュ剤およびカプセル剤は経口投与に適する固体の投与形
体として器いることができる。
廃剤を製造する場合には、最初に、脂肪酸ダリセリド混
合物またはカカオ脂のような低融点ワックスを溶融し、
その中に攪拌しながら活性成分を均質に分散させる。次
に適当な大きさの金型にその均質溶融混合物を注入し、
冷却し、固化させる。
合物またはカカオ脂のような低融点ワックスを溶融し、
その中に攪拌しながら活性成分を均質に分散させる。次
に適当な大きさの金型にその均質溶融混合物を注入し、
冷却し、固化させる。
液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。非
経口投与のためには、例として、水溶液剤または水−プ
ロピレングリコール溶液剤が挙げられる。液体製剤はこ
の他にポリエチレングリコール水溶液に溶解して配合す
ることもできる。経口使用に適する水溶液剤は活性成分
上水に加え、所望によシ適当な風味剤、着色剤、安定化
剤、甘法科、可溶化剤および増粘剤を加えることによシ
調合される。経口使用に適する水性懸濁剤は微細な活性
成分を天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルレースナトリウムおよびその他の
公知懸濁化剤と共に水に分散させることによシ作ること
ができる。
経口投与のためには、例として、水溶液剤または水−プ
ロピレングリコール溶液剤が挙げられる。液体製剤はこ
の他にポリエチレングリコール水溶液に溶解して配合す
ることもできる。経口使用に適する水溶液剤は活性成分
上水に加え、所望によシ適当な風味剤、着色剤、安定化
剤、甘法科、可溶化剤および増粘剤を加えることによシ
調合される。経口使用に適する水性懸濁剤は微細な活性
成分を天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルレースナトリウムおよびその他の
公知懸濁化剤と共に水に分散させることによシ作ること
ができる。
また、使用直前に経口もしくは非経口投与のための液体
製剤に変換されるところの固体製剤も包含される。この
種の液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる
。これらの特定の固体製剤は単位投与形体であるのが最
も有利であり、単一の液体投与単位を提供すべくそのま
ま使用される。
製剤に変換されるところの固体製剤も包含される。この
種の液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる
。これらの特定の固体製剤は単位投与形体であるのが最
も有利であり、単一の液体投与単位を提供すべくそのま
ま使用される。
これとは別に、十分量の固体を用いて、液体へ変換後に
その液体製剤の予め定めた量を注射器、茶さじまたは他
の計量容器ではかることによシ複数の個々の液体用量金
得てもよい。複数の液体用量をこのようにして調製した
場合に、その液体用量の未使用部分は分解を遅らせるた
めに低温で（すなわち冷蔵庫内に）保存するのが好まし
い。液体製剤へ変換される固体製剤は活性成分の他に風
味剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、増粘剤、人工および
天然甘味料、分散助剤および可溶化剤などを含みうる。
その液体製剤の予め定めた量を注射器、茶さじまたは他
の計量容器ではかることによシ複数の個々の液体用量金
得てもよい。複数の液体用量をこのようにして調製した
場合に、その液体用量の未使用部分は分解を遅らせるた
めに低温で（すなわち冷蔵庫内に）保存するのが好まし
い。液体製剤へ変換される固体製剤は活性成分の他に風
味剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、増粘剤、人工および
天然甘味料、分散助剤および可溶化剤などを含みうる。
液体製剤を調製する際に利用される溶剤は水、等張水、
エタノール、グリセリン、プロピレングリコールおよび
これらの混合物であり得る。本来利用される溶剤は投与
経路を青磁して選ばれ、例えば大量のエタノールを含む
液体製剤は非経口使用に適さないだろう。
エタノール、グリセリン、プロピレングリコールおよび
これらの混合物であり得る。本来利用される溶剤は投与
経路を青磁して選ばれ、例えば大量のエタノールを含む
液体製剤は非経口使用に適さないだろう。
製剤は単位投与形体であるのが好ましい。このような形
体においては製剤が適量の活性成分を含む単位用量に再
分割される。単位投与形体は包装した製剤（分割した量
の製剤を含む包装品）、例えば包装した錠剤、カプセル
剤およびバイアルまたはアンプル中の粉剤でｓｂ得る。
体においては製剤が適量の活性成分を含む単位用量に再
分割される。単位投与形体は包装した製剤（分割した量
の製剤を含む包装品）、例えば包装した錠剤、カプセル
剤およびバイアルまたはアンプル中の粉剤でｓｂ得る。
単位投与形体は１個のカプセル剤、カシェ剤または錠剤
それ自体であってもよく、またこれらの包装推体の適量
な数であってもよい。
それ自体であってもよく、またこれらの包装推体の適量
な数であってもよい。
製剤の単位用量に含まれる活性化合物の量は、特定の用
途および活性成分の効力によシ１〜１００■の範囲で変
化し７調整される。場合によシ、組成物は他の治療用薬
剤を含むこともできる。
途および活性成分の効力によシ１〜１００■の範囲で変
化し７調整される。場合によシ、組成物は他の治療用薬
剤を含むこともできる。
投与量は患者の必要条件、治療すべき症状の程度および
使用する特定の化合物に応じて変化する。
使用する特定の化合物に応じて変化する。
個々の場合の適切な投与量の決定は当分野の技術の範囲
内である。一般には化合物の最適用量よシも少ない用ｉ
ｋ用いて治療を開始し、その後その情況下での最適効果
が得られるまで投与量を少しずつ増す。便宜上、一部分
の全投与量を分割してその日のうちに少量ずつ投与する
ことができる。
内である。一般には化合物の最適用量よシも少ない用ｉ
ｋ用いて治療を開始し、その後その情況下での最適効果
が得られるまで投与量を少しずつ増す。便宜上、一部分
の全投与量を分割してその日のうちに少量ずつ投与する
ことができる。
式Ａの化合物およびそれらの薬学的に受容できる塩は治
療用量において実質的に無毒性である。
療用量において実質的に無毒性である。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
実施例１
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２５ ｍｌ中の２−ペンタデシニルアル
デヒｒｏ、３ｏｃ＋ｓｇの溶液ｔ−Ｎ−）！Ｊフルオル
アセチルシスティンメチルエステル（対応するジスルフ
ィド１ｇの亜鉛還元、その後の塩化トリメチルシリル０
．１５．９での処理によって新しく製造したもの）で処
理した。反応混合物は室温で１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃ
ｌ２’を真空蒸発させてガム状残留物を得、これ２ Ｃ
Ｈ２Ｃ／２と水とに分配した。ＣＨ２Ｃｅ２相を分離し
、水層はＣＨ２（Ｊ２で１回抽出した。合わせたＣＨ２
Ｃｌ２抽出物全Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させて
粗生成物金得、これは粗粒シリカゲルＣ３０９）カラム
にかけ、２０〜５０％ジエチルエーエチ／ｎ−ヘキサン
で溶離して精製した。収量：０．６８９３＃。
デヒｒｏ、３ｏｃ＋ｓｇの溶液ｔ−Ｎ−）！Ｊフルオル
アセチルシスティンメチルエステル（対応するジスルフ
ィド１ｇの亜鉛還元、その後の塩化トリメチルシリル０
．１５．９での処理によって新しく製造したもの）で処
理した。反応混合物は室温で１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃ
ｌ２’を真空蒸発させてガム状残留物を得、これ２ Ｃ
Ｈ２Ｃ／２と水とに分配した。ＣＨ２Ｃｅ２相を分離し
、水層はＣＨ２（Ｊ２で１回抽出した。合わせたＣＨ２
Ｃｌ２抽出物全Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させて
粗生成物金得、これは粗粒シリカゲルＣ３０９）カラム
にかけ、２０〜５０％ジエチルエーエチ／ｎ−ヘキサン
で溶離して精製した。収量：０．６８９３＃。
実施例２
乾燥はンゼン中の２−ペンタデシナールジエチルアセタ
ール５．０９、ｉタン−１，４−）オールモノヘンゾ！
−）６．５Ｎおよびｐ−トルエンスルホン酸０．２ ｇ
の混合物全還流し、この間エタノールを共沸除去した。
ール５．０９、ｉタン−１，４−）オールモノヘンゾ！
−）６．５Ｎおよびｐ−トルエンスルホン酸０．２ ｇ
の混合物全還流し、この間エタノールを共沸除去した。
３時間後黒ずんだ反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、水、
次にプラインで洗った。溶媒を真空除去して褐色油状の
粗生成物１１、ＯＩを得、これは次の反応にそのまま使
用した。
次にプラインで洗った。溶媒を真空除去して褐色油状の
粗生成物１１、ＯＩを得、これは次の反応にそのまま使
用した。
実施例３
実施例２かもの生成物４．０ ｇ’ｉ水性エタノール１
２０ｉｌ中３０％ＫＯＨ全周いて２時間還流することに
よシ加水分解した。エタノールを乾燥蒸発させ、残留物
を水で洗った。生成物をジエチルエーテルで抽出し、Ｍ
ｇ５ｏ、で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発乾固させて黄
色油状の生成物ｉ、 ｓ Ｉ！’ｉ得た。
２０ｉｌ中３０％ＫＯＨ全周いて２時間還流することに
よシ加水分解した。エタノールを乾燥蒸発させ、残留物
を水で洗った。生成物をジエチルエーテルで抽出し、Ｍ
ｇ５ｏ、で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発乾固させて黄
色油状の生成物ｉ、 ｓ Ｉ！’ｉ得た。
実施例４
Ａ、実施例３からのアセタール−ジオールＩＩを乾燥Ｄ
ＭＦＪＱｄに溶解して重クロム酸ピリジニウム８．２．
９で処理した。この混合物を室温で２０時間攪拌し、水
２００＋ｍ／で希釈し、ジエチルエーテル約４００ｄで
数回に分けて抽出した。
ＭＦＪＱｄに溶解して重クロム酸ピリジニウム８．２．
９で処理した。この混合物を室温で２０時間攪拌し、水
２００＋ｍ／で希釈し、ジエチルエーテル約４００ｄで
数回に分けて抽出した。
Ｈａ・２Ｓ０４で乾燥し、エーテル抽出物を蒸発させて
粗二酸を得た。
粗二酸を得た。
この反応はＤＭＦ１０ｇｌ！中のアセタール−ジオール
０．４８８．９および重クロム酸ピリジニウム４．１１
を用いて繰シ返し行った。上記のように処理して粗二酸
を得た。
０．４８８．９および重クロム酸ピリジニウム４．１１
を用いて繰シ返し行った。上記のように処理して粗二酸
を得た。
Ｂ、工程Ａからの２つの生成物を合わせてジアゾメタン
（ｐ−）リルスルホニルメチルニトロンアミド６゜５９
から）で処理した。反応溶液に窒素を注意しながら吹き
込むことにより過剰のジアゾメタンを除去した。ジエチ
ルエーテルを蒸発させて粗ジエステルを得、これＵ Ｔ
ＬＣ級シリカゲル（５０ｇ）のクロマトグラフにかけ、
５％アセトン／ｎ−ヘキサンで溶離した。純粋なジメチ
ルエステル０．６８１３．９’ｅ黄色油状物として得た
。
（ｐ−）リルスルホニルメチルニトロンアミド６゜５９
から）で処理した。反応溶液に窒素を注意しながら吹き
込むことにより過剰のジアゾメタンを除去した。ジエチ
ルエーテルを蒸発させて粗ジエステルを得、これＵ Ｔ
ＬＣ級シリカゲル（５０ｇ）のクロマトグラフにかけ、
５％アセトン／ｎ−ヘキサンで溶離した。純粋なジメチ
ルエステル０．６８１３．９’ｅ黄色油状物として得た
。
実施例５
実施例４からのジメチルエステル０．５１１ｖｃ−エタ
ノール１０−に溶解して１０チＮａＯＨ水溶液５ばて処
理した。室温で３６時間攪拌後、エタノールを真空蒸発
させ、残留物を水に取シ上げてジエチルエーテルで１回
抽出した。残夛の水相は蓚酸水溶液でｐＨ１，５に酸性
化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。
ノール１０−に溶解して１０チＮａＯＨ水溶液５ばて処
理した。室温で３６時間攪拌後、エタノールを真空蒸発
させ、残留物を水に取シ上げてジエチルエーテルで１回
抽出した。残夛の水相は蓚酸水溶液でｐＨ１，５に酸性
化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。
ＣＨ２Ｃ１ｚ佃出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後真
空蒸発させて無色の結晶性固体として純粋な二酸を得た
。融点二６２〜６３℃、収量：０．４４９６ｇ。
空蒸発させて無色の結晶性固体として純粋な二酸を得た
。融点二６２〜６３℃、収量：０．４４９６ｇ。
実施例６
乾燥ヘンイン中の２−ノニナールジエチルアセタール４
．４＆、メタン−Ｌ４−ジオールモノばンゾエー）８．
：ｌおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を
実施例２のようにして３時間還流した。実施例２のよう
に処理して粗生成物を得、８１０２カラム全通しヘキサ
ン／クロロホルム（１：１）で溶離して生成物９．０．
９’を得た。
．４＆、メタン−Ｌ４−ジオールモノばンゾエー）８．
：ｌおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を
実施例２のようにして３時間還流した。実施例２のよう
に処理して粗生成物を得、８１０２カラム全通しヘキサ
ン／クロロホルム（１：１）で溶離して生成物９．０．
９’を得た。
実施例７
キシ）〕〕ビス
ー施例６からの生成物１．０ ｇ’に実施例３のように
水性エタノール中３９ ％ ＫＯＢで加水分解した。
水性エタノール中３９ ％ ＫＯＢで加水分解した。
こうして得られた生成物を調製用ＴＬＣにかけ、５ｔＩ
ｂメタノール／ＣＨ（４３で溶離することによシ精製し
た。収量：０．３ｇ。
ｂメタノール／ＣＨ（４３で溶離することによシ精製し
た。収量：０．３ｇ。
実施例８
ブタン酸、４４’−（（２−ノニニリデン）ビス（オキ
シ）〕〕ビス ー施例７からの生成物０．５“ＩＩヲ乾燥ＤＭＦ’１３
ｍ中重クロム酸ピリジニウム４．１１１ｔ用いて室温で
２日間酸化した。この混合物を水３５０−で希釈し、ジ
エチルエーテル３ｘ１００−で抽出した。
シ）〕〕ビス ー施例７からの生成物０．５“ＩＩヲ乾燥ＤＭＦ’１３
ｍ中重クロム酸ピリジニウム４．１１１ｔ用いて室温で
２日間酸化した。この混合物を水３５０−で希釈し、ジ
エチルエーテル３ｘ１００−で抽出した。
抽出物は水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。
溶媒を蒸発させて粗二酸０．４ｇを得、これはジアゾメ
タンでのメチル化およびクロマトグラフィーによシ純粋
なジメチルエステルとなし、さらに実施例５のように加
水分解して純粋な二酸０．３ ＃ Ｔｈ得た。
タンでのメチル化およびクロマトグラフィーによシ純粋
なジメチルエステルとなし、さらに実施例５のように加
水分解して純粋な二酸０．３ ＃ Ｔｈ得た。
実施例９
実施例２に従って、２−ペンタデシナールおよびはンゼ
ンメタノール、４−ベンゾイルオキシメチル−から（ン
ゼンメタノール、４４’−（（２−ペンタデシニリデン
）ビス（オキシ）メチル〕ビス−、ジベンゾエートエス
テルを展進した。得られた粗反応混合物ハフＸ１００ｄ
、 ＫＯＨ２ＯＦオよび無水エタノール３００ｄで処理
した。この混合物全室温で一晩攪拌後、１時間還流した
。次に溶媒を蒸発させ、油状残留物はＣＨ２（ｌＪｚで
処理し、水で洗い、Ｎａ２５Ｑ４で乾燥した。溶媒の蒸
発後、この混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（
５０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）で精製した。収量：＆
５ｊ！。
ンメタノール、４−ベンゾイルオキシメチル−から（ン
ゼンメタノール、４４’−（（２−ペンタデシニリデン
）ビス（オキシ）メチル〕ビス−、ジベンゾエートエス
テルを展進した。得られた粗反応混合物ハフＸ１００ｄ
、 ＫＯＨ２ＯＦオよび無水エタノール３００ｄで処理
した。この混合物全室温で一晩攪拌後、１時間還流した
。次に溶媒を蒸発させ、油状残留物はＣＨ２（ｌＪｚで
処理し、水で洗い、Ｎａ２５Ｑ４で乾燥した。溶媒の蒸
発後、この混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（
５０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）で精製した。収量：＆
５ｊ！。
実施例１０
Ａ、実施例４Ａに従って実施例９の生成物を酸化するこ
とにより粗製状態の表題化合物を製造した。精製のため
に、これは実施例４Ｂに従って純粋なジメチルエステル
に転化した。
とにより粗製状態の表題化合物を製造した。精製のため
に、これは実施例４Ｂに従って純粋なジメチルエステル
に転化した。
Ｂ、安息香酸、４４’−（（２−ペンタデシニリデン）
ビス（オキシ）メチル〕ビスーニジメチルエステル１．
７．９ ’ｉ無水エタノールおよび１０％ＫＯＨ水溶液
２０ｄ中室温で攪拌した。２日後、溶媒を減圧下に蒸発
させた。残留物を水に取り上げ、蓚酸水溶液で酸性化し
た。得られた析出物を戸数し、水で洗って乾燥した。収
量：ｘ、６ｙ。
ビス（オキシ）メチル〕ビスーニジメチルエステル１．
７．９ ’ｉ無水エタノールおよび１０％ＫＯＨ水溶液
２０ｄ中室温で攪拌した。２日後、溶媒を減圧下に蒸発
させた。残留物を水に取り上げ、蓚酸水溶液で酸性化し
た。得られた析出物を戸数し、水で洗って乾燥した。収
量：ｘ、６ｙ。
実施例１１
乾燥ＤＭＦ’ ３０ｄ中０４− （２−ヒ）Ｆｏキシｘ
）キシ）−３−オキサオクタデセン−５−インオール
（実施例３１）２．０ｇを乾燥ＤＭＦ’７０ｄ中の重ク
ロム酸ピリジニウムの溶液に少量ずつ加えた。
）キシ）−３−オキサオクタデセン−５−インオール
（実施例３１）２．０ｇを乾燥ＤＭＦ’７０ｄ中の重ク
ロム酸ピリジニウムの溶液に少量ずつ加えた。
室温で２日間攪拌後、この混合物を水５００ｄの中に注
いだ。この水溶液はＥｔ２０で数回抽出した。
いだ。この水溶液はＥｔ２０で数回抽出した。
合わせた抽出物を水で洗い、Ｎａ ２Ｓｏ 、で乾燥し
た。
た。
溶媒の蒸発により得られた粗製の酸はＩｔ ２０中θ℃
でｎｔ２ｏ中のジアゾメタン溶液大過剰を用いて処理し
た。このエステル化混合物２．ＣＩはＴＬｃ）５１）シ
リカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
でｎｔ２ｏ中のジアゾメタン溶液大過剰を用いて処理し
た。このエステル化混合物２．ＣＩはＴＬｃ）５１）シ
リカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
分画２３〜２８から化合物Ａ（、−得た、０．１３Ｆ分
画７５〜８５から化合物Ｂ２得た、０．１１！ｊ０笑施
例１２ １−ペンタノール、へ５’−（（ｚ−ペンタデシニリデ
ン）ビス（オキシ）〕〕ビスー実施例１４）３．６７．
９の乾燥ＤＭＦ’溶液５０４Ｔｈ、乾燥ＤＭｆ１２Ｏｄ
中の重クロム酸ピリジニウムの溶液に室温で加えた。２
日後反応混合物はＥｔ２０中０℃で大過剰のＣＨ２Ｎ２
で処理した。過剰のジアゾメタンを氷酢酸で分解し、反
応混合物はシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ Ｅ
ｔＯＡｃ ／ヘキサン）で精製した。収量： ０．９
ｇ。
画７５〜８５から化合物Ｂ２得た、０．１１！ｊ０笑施
例１２ １−ペンタノール、へ５’−（（ｚ−ペンタデシニリデ
ン）ビス（オキシ）〕〕ビスー実施例１４）３．６７．
９の乾燥ＤＭＦ’溶液５０４Ｔｈ、乾燥ＤＭｆ１２Ｏｄ
中の重クロム酸ピリジニウムの溶液に室温で加えた。２
日後反応混合物はＥｔ２０中０℃で大過剰のＣＨ２Ｎ２
で処理した。過剰のジアゾメタンを氷酢酸で分解し、反
応混合物はシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ Ｅ
ｔＯＡｃ ／ヘキサン）で精製した。収量： ０．９
ｇ。
実施例１３
Ｒンタン酸、へ５’−（（２−−？ンタデシニリデン）
ビス（オキシ）〕ビみ、ジメチルエステル（実施例１２
）０．７．９を無水ＥｔＯＨ１０ａｔｅ オヨヒ１０％
ＫＯＨ水Ｂ液ｉｏｙと共に室温で２４時間攪拌した。次
に溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を水に取Ｑ上げ、
蓚酸水溶液で酸性化し、ｃａ２ｃ１４で数回抽出した。
ビス（オキシ）〕ビみ、ジメチルエステル（実施例１２
）０．７．９を無水ＥｔＯＨ１０ａｔｅ オヨヒ１０％
ＫＯＨ水Ｂ液ｉｏｙと共に室温で２４時間攪拌した。次
に溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を水に取Ｑ上げ、
蓚酸水溶液で酸性化し、ｃａ２ｃ１４で数回抽出した。
合わせた抽出物を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。
溶媒の蒸発にょシ表題化合物０．６５ ｇ’（ｒ得た。
実施例１４
Ａ、実施例２に従って２−ペンタデシナールジエチルア
セタールおよびペンタン−Ｌ５−ジオールモノベンゾエ
ートから１−インタノール、 ５５１−Ｃ（２−ペンタ
デシニリデン）ビス（オキシ）〕ビに、ジベンゾエート
エステルを製造した。
セタールおよびペンタン−Ｌ５−ジオールモノベンゾエ
ートから１−インタノール、 ５５１−Ｃ（２−ペンタ
デシニリデン）ビス（オキシ）〕ビに、ジベンゾエート
エステルを製造した。
Ｂ、工程Ａからの粗反応混合物を水１５０−お［）：Ｋ
ＯＨ２５９含有無水１ｉ：ｔＯＨ３００ｍｌ （！：共
に一晩攪拌した。３時間還流後溶媒を減圧下に蒸発させ
た。残留物音ｃＨｚｃ１２で処理し、水で洗い、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥した。この反応混合物はシリカゲルクロマ
トグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）で精製
した。収量：４．０．９０ 実施例１５ 乾燥ＤＭｌｉ”２０耐中の１−ヘキサノール、へ６′−
（（２−ｅンタデシニリデン）ビス（オキシ）〕〕ビス
ー実施例１６）３．５＃全、乾燥ＤＭＦ７０ｄ中の重ク
ロム酸ピリジニウムの溶液に少量ずつ室温で加えた。２
４時間後、反応混合物を実施例１１のようにして処理し
、シリカゲルクロマトグラフィー（最初ＣＨＣ１ａ ；
その後５％ＭθＯＨ／ｃＨｃｌａ）で精製した。収量ニ
ア０１ｎ？。
ＯＨ２５９含有無水１ｉ：ｔＯＨ３００ｍｌ （！：共
に一晩攪拌した。３時間還流後溶媒を減圧下に蒸発させ
た。残留物音ｃＨｚｃ１２で処理し、水で洗い、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥した。この反応混合物はシリカゲルクロマ
トグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）で精製
した。収量：４．０．９０ 実施例１５ 乾燥ＤＭｌｉ”２０耐中の１−ヘキサノール、へ６′−
（（２−ｅンタデシニリデン）ビス（オキシ）〕〕ビス
ー実施例１６）３．５＃全、乾燥ＤＭＦ７０ｄ中の重ク
ロム酸ピリジニウムの溶液に少量ずつ室温で加えた。２
４時間後、反応混合物を実施例１１のようにして処理し
、シリカゲルクロマトグラフィー（最初ＣＨＣ１ａ ；
その後５％ＭθＯＨ／ｃＨｃｌａ）で精製した。収量ニ
ア０１ｎ？。
実施例１６
表題化合物を実施例１４と同様の方法で製造しかつ精製
した。出発物質は２−ペンタデシナールジエチルアセタ
ールおよびヘキサン−Ｌ６−シオールモノベンゾエート
から実施例２に従って製造した１−ヘキサノールｔａ６
’−（（ｚ−ペンタデシニリデン）ビス（オキシ）〕〕
ビスージベンゾエートエステルを含む混合物であった。
した。出発物質は２−ペンタデシナールジエチルアセタ
ールおよびヘキサン−Ｌ６−シオールモノベンゾエート
から実施例２に従って製造した１−ヘキサノールｔａ６
’−（（ｚ−ペンタデシニリデン）ビス（オキシ）〕〕
ビスージベンゾエートエステルを含む混合物であった。
実施例１７
ｃａ２ｃ１２６０ ｖｒｌ甲の１−ブタノールｔ４−４
’−Ｃｚ−−＜ンタデシニリデンービス（オキシ）〕〕
ヒスー８．０および乾燥ピリジン１５ｄの溶液に、ＣＨ
２Ｃ６ｚ ２７ ｒｄ中の塩化ベンゾイル３．５Ｉ！を
０℃で３時間にわたって滴下した。滴下後、反応混合物
を室温まで暖めて一晩攪拌した。次に混合物？！−ＣＨ
２（Ｊ２４００ ｖｒｌで希釈し、水で洗い、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、反応混合物１０ｇ’ｔ
シリカゲルクロマトグラフィー（１０％アセトン／ Ｃ
ＨＣｌ３ｔｎ ＣＨＣｌ３ｔ−使って再度クロマトグラフにかけた。収
゛量：４２，９゜ 実施例１８ ブタン酸 実施例１７からの生成物２．２．９に実施例１５のよう
にして酸化しかつ精製した（溶離剤：最初ＣＨＣ／３
、その後１． ％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ！ｓ ）。この
酸化生成物１．１９’に加水分解し、実施例１４のより
にして処理した。この反応生成物上カラムクロマトグラ
フィー（Ｓｉ０２ ；溶離剤：最初ＣＨＣｌａ、その後
５０％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣ４３、最後３０％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣ６ａ ）で精製した。３０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ１
ａでの溶離によって得られた生成物に同じ方法（Ｓｉ０
２ ｐ ５％ＭｅＯＨ／ｃｕｃｌ！ａ）を用いて再精製
した。収量：０．１１゜実施例１９ ブタン酸、４４’（（２−ペンタデシニリデン）−ビス
（オキシ）〕〕ビスージメチルエステル１．７９にオレ
フィン不含石油エーテル６０１１Ｌｌに溶解し、１０％
Ｒ（１／Ｃ０，７１１の存在下に水素添加した。Ｈ２の
吸収が完了した後（３時間後）、セライト全弁して触媒
！濾過し、ＣＨＰ１２ で洗った。合わせたろ液の蒸
発後に得られた反応生成物１．６ ＃ ａシリカゲルク
ロマトグラフィー（１％アセトン／ＣＨＣｌ ａ ）で
精製した。収量：ｏ、ｓｇ。
’−Ｃｚ−−＜ンタデシニリデンービス（オキシ）〕〕
ヒスー８．０および乾燥ピリジン１５ｄの溶液に、ＣＨ
２Ｃ６ｚ ２７ ｒｄ中の塩化ベンゾイル３．５Ｉ！を
０℃で３時間にわたって滴下した。滴下後、反応混合物
を室温まで暖めて一晩攪拌した。次に混合物？！−ＣＨ
２（Ｊ２４００ ｖｒｌで希釈し、水で洗い、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、反応混合物１０ｇ’ｔ
シリカゲルクロマトグラフィー（１０％アセトン／ Ｃ
ＨＣｌ３ｔｎ ＣＨＣｌ３ｔ−使って再度クロマトグラフにかけた。収
゛量：４２，９゜ 実施例１８ ブタン酸 実施例１７からの生成物２．２．９に実施例１５のよう
にして酸化しかつ精製した（溶離剤：最初ＣＨＣ／３
、その後１． ％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ！ｓ ）。この
酸化生成物１．１９’に加水分解し、実施例１４のより
にして処理した。この反応生成物上カラムクロマトグラ
フィー（Ｓｉ０２ ；溶離剤：最初ＣＨＣｌａ、その後
５０％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣ４３、最後３０％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣ６ａ ）で精製した。３０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ１
ａでの溶離によって得られた生成物に同じ方法（Ｓｉ０
２ ｐ ５％ＭｅＯＨ／ｃｕｃｌ！ａ）を用いて再精製
した。収量：０．１１゜実施例１９ ブタン酸、４４’（（２−ペンタデシニリデン）−ビス
（オキシ）〕〕ビスージメチルエステル１．７９にオレ
フィン不含石油エーテル６０１１Ｌｌに溶解し、１０％
Ｒ（１／Ｃ０，７１１の存在下に水素添加した。Ｈ２の
吸収が完了した後（３時間後）、セライト全弁して触媒
！濾過し、ＣＨＰ１２ で洗った。合わせたろ液の蒸
発後に得られた反応生成物１．６ ＃ ａシリカゲルク
ロマトグラフィー（１％アセトン／ＣＨＣｌ ａ ）で
精製した。収量：ｏ、ｓｇ。
実施例２０
サン酸
実施例１９７）％らの生成物０．６５ ｇ ＠無水ｇｔ
ＱＨ１２１ｆＪおよび１０チＫＯＨ水溶液＆ｌｄ中で実
施例１３のようにして加水分解し、純粋な二酸を得た。
ＱＨ１２１ｆＪおよび１０チＫＯＨ水溶液＆ｌｄ中で実
施例１３のようにして加水分解し、純粋な二酸を得た。
実施例２１
エタン、２．２’−（（２−ペンタデシニリデン）ビス
（オキシ）〕〕ビスー３２ｇ、４−ベンゾイルオキシ−
１−ブタノール２５ＩＩおよびｐ−トルエンスルホン酸
１００１１１９’を乾燥装置内でＩ）ｅａｎ−８ｔａｒ
ｋ ）ラップを使ってベンゼン３００ ｔｄ中ｆｌ流し
た。溶媒７５ｄの蒸発後、溶液全室温まで冷却してＣｋ
ｌＣｌ ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯｓ 水溶液次に
水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後に得
られた油状物１３ｇはカラムクロマトグラフィー （Ｓ
１０２ ； ＣＨ（Ｊ３）で精製した。この部分精製化
合物は再度クロマトグラフにかけた（Ｓｔ０２ ；５０
襲／ヘキサン７（ＪＣｌａ）。収量：１．５．９゜実施
例２２ 一オール 実施例１４０方法と同じ方法によシ（至）−１−ベンゾ
イルオキシ−６−エトキシ−５−オキサエイコス−７−
インを刃口水分解した。この反応混合物は溶離剤として
ＣＨＣｌ３ ｉ使って同じ方法で精製した。
（オキシ）〕〕ビスー３２ｇ、４−ベンゾイルオキシ−
１−ブタノール２５ＩＩおよびｐ−トルエンスルホン酸
１００１１１９’を乾燥装置内でＩ）ｅａｎ−８ｔａｒ
ｋ ）ラップを使ってベンゼン３００ ｔｄ中ｆｌ流し
た。溶媒７５ｄの蒸発後、溶液全室温まで冷却してＣｋ
ｌＣｌ ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯｓ 水溶液次に
水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後に得
られた油状物１３ｇはカラムクロマトグラフィー （Ｓ
１０２ ； ＣＨ（Ｊ３）で精製した。この部分精製化
合物は再度クロマトグラフにかけた（Ｓｔ０２ ；５０
襲／ヘキサン７（ＪＣｌａ）。収量：１．５．９゜実施
例２２ 一オール 実施例１４０方法と同じ方法によシ（至）−１−ベンゾ
イルオキシ−６−エトキシ−５−オキサエイコス−７−
インを刃口水分解した。この反応混合物は溶離剤として
ＣＨＣｌ３ ｉ使って同じ方法で精製した。
実施例２３
（ト）−６−ニトキシー５−オキサエイコスー７−イン
酸乾燥ＤＭＦ１５ｄ中の実施例２０からの生成物１．２
９ ｋ乾燥ＤＭ］ｌ’３０ｉｄ中の重クロム酸ピリジニ
ウム４．４ｇの溶液に少量ずつ加えた。この溶液を室温
で２４時間攪拌し、その抜水３００ｄの中に注いだ。水
性混合物はＥｔ２０で数回抽出し、合わせた抽出物を水
で洗ってＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この反応混合物ｔカ
ラムクロマトグラフィー （Ｓｉ０２； １ ％ Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣＪ ａ ）で精製した。この部分精製生
成物０．５４．９ｔｉ調製用薄層クロマトグラフィー（
ＳｉＯｚ； ２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣＡ！ａ）でさらに
精製した。収量：０．３５＃。
酸乾燥ＤＭＦ１５ｄ中の実施例２０からの生成物１．２
９ ｋ乾燥ＤＭ］ｌ’３０ｉｄ中の重クロム酸ピリジニ
ウム４．４ｇの溶液に少量ずつ加えた。この溶液を室温
で２４時間攪拌し、その抜水３００ｄの中に注いだ。水
性混合物はＥｔ２０で数回抽出し、合わせた抽出物を水
で洗ってＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この反応混合物ｔカ
ラムクロマトグラフィー （Ｓｉ０２； １ ％ Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣＪ ａ ）で精製した。この部分精製生
成物０．５４．９ｔｉ調製用薄層クロマトグラフィー（
ＳｉＯｚ； ２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣＡ！ａ）でさらに
精製した。収量：０．３５＃。
実施例２４
１−はンタノール、４４’−（（２−ペンタデシニリデ
ン）ビス（オキシ）〕〕ビスージベンゾエートエステル
（２−ペンタデシナールジエチルアセタールおよびペン
タン−Ｌ４−ジオール、１−モノベンゾエートから実施
例２に従って製造したもの）を含む粗混合物を実施例１
４と同じ方法によシ加水分解しかつ精製して表題化合物
を得た。
ン）ビス（オキシ）〕〕ビスージベンゾエートエステル
（２−ペンタデシナールジエチルアセタールおよびペン
タン−Ｌ４−ジオール、１−モノベンゾエートから実施
例２に従って製造したもの）を含む粗混合物を実施例１
４と同じ方法によシ加水分解しかつ精製して表題化合物
を得た。
実施例２５
ヘンｐ ン酸ｅ ４４ ’ −（（２−ペンタデシニリ
テン）ピペンタン酸、４４’ −（（２−ペンタデシニ
リデン）ビス（オキシ）〕ビス、ジメチルエステル２、
６９ ｋ実施例１３と同じ方法にょシ加水分解した。収
量：ｚ４ｙ０出発物質は実施例３および４の方法に従っ
て実施例２４の生成物から製造した。
テン）ピペンタン酸、４４’ −（（２−ペンタデシニ
リデン）ビス（オキシ）〕ビス、ジメチルエステル２、
６９ ｋ実施例１３と同じ方法にょシ加水分解した。収
量：ｚ４ｙ０出発物質は実施例３および４の方法に従っ
て実施例２４の生成物から製造した。
実施例２６
２±二空
５−メチル−７−（５−ヒドロキシ−１−メチルペンチ
ルオキシ）−６−オキサヘンニイコスー８−イン−１−
オールジベンゾエートエステル（２−ペンタデシナール
ジエチルアセタールおよびヘキサン−Ｌ５−ジオール、
１−モノベンゾエートから実施例２に従って製造したも
の）を含む混合物を実施例１４と同じ方法で加水分解し
かつ精製した。
ルオキシ）−６−オキサヘンニイコスー８−イン−１−
オールジベンゾエートエステル（２−ペンタデシナール
ジエチルアセタールおよびヘキサン−Ｌ５−ジオール、
１−モノベンゾエートから実施例２に従って製造したも
の）を含む混合物を実施例１４と同じ方法で加水分解し
かつ精製した。
実施例２７
メチル〔５−メチル−７−（５−メトキシ−１−メチル
実施例２６からの生成物を実施例１２のようにして酸化
し、メチル化し、精製した。
実施例２６からの生成物を実施例１２のようにして酸化
し、メチル化し、精製した。
実施例２８
実施例２７からの生成物音実施例１３のようにして加水
分解した。
分解した。
実施例２９
石油エーテル中キノリン含有の５％溶液５滴を含む石油
エーテル（オレフィンおよび硫黄を含まないもの）１０
ｍＡ！中のリンドラ−触媒０．４ ＃ ’ｅ室温および
大気圧のＨ２下に平衡化した。４時間後、石油エーテル
（オレフィンおよび硫黄を含まないもの）２０ｄ中のブ
タン酸、４４’ −（（２−ペンタデシニリデン）ビス
（オキシ）〕〕ビスージメチルエステル１．０＃’に加
えた。この混合物はＨ２４７ｄを吸収し′ｆｃ（理論：
５５ｄ）。その後セライトを介して触媒’ｋ濾過し、石
油エーテルで数回洗った。溶媒の蒸発によル表題化合物
０．９ ｇ’ｅ得た。
エーテル（オレフィンおよび硫黄を含まないもの）１０
ｍＡ！中のリンドラ−触媒０．４ ＃ ’ｅ室温および
大気圧のＨ２下に平衡化した。４時間後、石油エーテル
（オレフィンおよび硫黄を含まないもの）２０ｄ中のブ
タン酸、４４’ −（（２−ペンタデシニリデン）ビス
（オキシ）〕〕ビスージメチルエステル１．０＃’に加
えた。この混合物はＨ２４７ｄを吸収し′ｆｃ（理論：
５５ｄ）。その後セライトを介して触媒’ｋ濾過し、石
油エーテルで数回洗った。溶媒の蒸発によル表題化合物
０．９ ｇ’ｅ得た。
実施例３０
実施例２９からの生成物０．６１１’を無水ＥｔＯＨ１
５ｄに溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液８ｍｋ加えた。室温
で２４時間攪拌後溶媒を蒸発させ、残留物はＸＡＤ−４
樹脂（６５１Ｉ）カラムに水溶液として加えた。このカ
ラムを最初は水で、次にＭ６０Ｈで溶離した。化合物金
倉む分画を合わせ、３０％Ｅｔ２０／ヘキサンで２回処
理した。溶媒をデカントし、残留生成物を真空乾燥して
表題化合物を得た。
５ｄに溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液８ｍｋ加えた。室温
で２４時間攪拌後溶媒を蒸発させ、残留物はＸＡＤ−４
樹脂（６５１Ｉ）カラムに水溶液として加えた。このカ
ラムを最初は水で、次にＭ６０Ｈで溶離した。化合物金
倉む分画を合わせ、３０％Ｅｔ２０／ヘキサンで２回処
理した。溶媒をデカントし、残留生成物を真空乾燥して
表題化合物を得た。
実施例３１
エタノール、ｚ２’−Ｃ−ｅフタデシン−１−イリテン
ービス（オキシ）〕〕ビスー９：ハンゾエートエステル
を含む反応混合物全実施例１４と同じ方法で加水分解し
かつ精製した。
ービス（オキシ）〕〕ビスー９：ハンゾエートエステル
を含む反応混合物全実施例１４と同じ方法で加水分解し
かつ精製した。
実施例３２
４−（カルボキシメトキシ）−３−オキサオクタデク−
５−イン酸 メチル４−〔（メトキシカルボニル）メトキシ〕−３−
オキサオクタデク−５−イノエート（実施例１１ ）
０．１３．９に実施例１３と同じ方法で加水分解した。
５−イン酸 メチル４−〔（メトキシカルボニル）メトキシ〕−３−
オキサオクタデク−５−イノエート（実施例１１ ）
０．１３．９に実施例１３と同じ方法で加水分解した。
収量：０．１３＃。
実施例３３
乾燥ＣＨ２（Ｊｚ ５ｍ中のブタンＩ２．４４’−〔（
２−ノニニリデン）ヒス（オキシ）ビス−。
２−ノニニリデン）ヒス（オキシ）ビス−。
ジメチルエステル（実施例８からの純粋な中間体）０、
６６２７．９の溶液’ｔ−，Ｎ−）リフルオルアセチル
システインメチルエステル（対応するジスルフィド０．
４３００．９’から新しく製造したもの）で処理し、こ
の混合物音ト０ライアイス／シクロヘキサノン浴で冷却
した。Ｎ２雰囲気下に攪拌しなからＢＦ３・Ｋｔ２００
．０５−を注入した。１時間後反応フラスコを冷却浴の
外で約３分間攪拌し、次いで希（約７％） ＮＨ４ＯＨ
溶液を加えて反応を止めた。
６６２７．９の溶液’ｔ−，Ｎ−）リフルオルアセチル
システインメチルエステル（対応するジスルフィド０．
４３００．９’から新しく製造したもの）で処理し、こ
の混合物音ト０ライアイス／シクロヘキサノン浴で冷却
した。Ｎ２雰囲気下に攪拌しなからＢＦ３・Ｋｔ２００
．０５−を注入した。１時間後反応フラスコを冷却浴の
外で約３分間攪拌し、次いで希（約７％） ＮＨ４ＯＨ
溶液を加えて反応を止めた。
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出してガム状生成物０．９７９７．９
を得、これはＴＬＣ級シサシリカゲル０ｇ）でのクロマ
トグラフにかけ、１０％アセトン／ ｎ −ヘキサンで
溶離した。
を得、これはＴＬＣ級シサシリカゲル０ｇ）でのクロマ
トグラフにかけ、１０％アセトン／ ｎ −ヘキサンで
溶離した。
分画（各５−）：
４１−５１純粋な極性の小さい異性体（０，１２８７１
９）６１−８１純枠な極性の大きい異性体（０，０８３
１，９）両方の異性体とも粘稠な油状物として得られた
。
９）６１−８１純枠な極性の大きい異性体（０，０８３
１，９）両方の異性体とも粘稠な油状物として得られた
。
実施例３４
Ｌ−システィン、Ｓ（Ｒまたは５）−（１−（４−メト
乾燥ＣＨ２（Ｊｚ ６ａｕに溶解したアセタール−ジエ
ステル（実施例４からのもの）ｌＩの攪拌溶液をシステ
ィンメチルエステルＮ−）リフルオルアセトアミＰ（対
応するジスルフィド”０．６３ｇから新しく製造したも
の）で処理した。この混合物をドライアイス／シクロヘ
キサノン浴で冷却し、冷却浴から反応フラスコを取ル出
して３〜４分攪拌した後希（約７％） ＮＨ４ＯＨで処
理した。ＣＨ２Ｃ１２、で抽出してガム状生成物１．４
６１８Ｊｌ−得、これはＴＬＣ級シサシリカゲル５１１
）でクロマトグラフにかけ、１０％アセトン／ｎ−ヘキ
サンで溶離した。
乾燥ＣＨ２（Ｊｚ ６ａｕに溶解したアセタール−ジエ
ステル（実施例４からのもの）ｌＩの攪拌溶液をシステ
ィンメチルエステルＮ−）リフルオルアセトアミＰ（対
応するジスルフィド”０．６３ｇから新しく製造したも
の）で処理した。この混合物をドライアイス／シクロヘ
キサノン浴で冷却し、冷却浴から反応フラスコを取ル出
して３〜４分攪拌した後希（約７％） ＮＨ４ＯＨで処
理した。ＣＨ２Ｃ１２、で抽出してガム状生成物１．４
６１８Ｊｌ−得、これはＴＬＣ級シサシリカゲル５１１
）でクロマトグラフにかけ、１０％アセトン／ｎ−ヘキ
サンで溶離した。
分画（各５ｄ）：
５０−５８純粋な極性の小さい異性体（０，３７８３ｇ
）６４−７８純粋な極性の大きい異性体（［，２６２６
，ｌｉ’）異性体は両刀とも粘稠な油状物として得られ
た。
）６４−７８純粋な極性の大きい異性体（［，２６２６
，ｌｉ’）異性体は両刀とも粘稠な油状物として得られ
た。
実施例３５
ラム塩
実施例３４からのジメチルニスデル（極性の小さい異性
体）０．３７８３Ｊｉ’ＱＭｅＯＨニアＦＣ（３：１）
中の０．１３Ｍ Ｋ２Ｃｏ３１００ｄで室温において
加水分解した。約３６時間抜溶媒を真空除去し、こうし
て得られた粗二カリウム塩２ＸＡＤ−４（１４０ｇ）カ
ラムで精製した。
体）０．３７８３Ｊｉ’ＱＭｅＯＨニアＦＣ（３：１）
中の０．１３Ｍ Ｋ２Ｃｏ３１００ｄで室温において
加水分解した。約３６時間抜溶媒を真空除去し、こうし
て得られた粗二カリウム塩２ＸＡＤ−４（１４０ｇ）カ
ラムで精製した。
分画１．６００１Ｌｌ−水し捨てた）
分画２−５、各４００ｔｔｘｌ−メタノール真空蒸発に
より生成物を非晶質固体として０、１０４３ Ｉｉ得た
。
より生成物を非晶質固体として０、１０４３ Ｉｉ得た
。
実施例３６
ラム塩
（極性の大きいジアステレオマーからのもの）実施例３
４からのジメチルエステル（極性の大きい異性体） ０
．３４２６．９ ？ｆ”実施例３５のようにしてＭｅＯ
Ｈ：水（３：１）中の０．１３ＭＫ２α）３１００ｄで
加水分解した。ＸＡＤ−４力、ラム（１４０９）で精製
して、分画２−５（各４００ｄ、ＭｅＯＨ）から非晶質
固体の生成物０．１０４９．９金得た。
４からのジメチルエステル（極性の大きい異性体） ０
．３４２６．９ ？ｆ”実施例３５のようにしてＭｅＯ
Ｈ：水（３：１）中の０．１３ＭＫ２α）３１００ｄで
加水分解した。ＸＡＤ−４力、ラム（１４０９）で精製
して、分画２−５（各４００ｄ、ＭｅＯＨ）から非晶質
固体の生成物０．１０４９．９金得た。
実施例３７
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２４ＷＬ／！中の製造例■からの生成
物１．０ＩＩおよびγ−メルカプト酪酸１．ＩＩの溶液
をＮ２下で一２２℃（ＣＣ１ａ／Ｃ０ｚ） に冷却し
た。
物１．０ＩＩおよびγ−メルカプト酪酸１．ＩＩの溶液
をＮ２下で一２２℃（ＣＣ１ａ／Ｃ０ｚ） に冷却し
た。
これにＩ３Ｆ’ａ・Ｅｔ２００．５１１ｔ！！を加えた
。この温度で反応混合物を２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ
２ で混合物全希釈し、水で洗った。有機相２ Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。これは粗
粒５１０２カラム（６５ｇ）ｔ−通し、ＣＨＣｌ ３
： Ｍｅａｎ ： Ａｃ０ｆｉ（９９０：９：１）で溶
離することによシ精製し、生成物０．９８．９葡得た。
。この温度で反応混合物を２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ
２ で混合物全希釈し、水で洗った。有機相２ Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。これは粗
粒５１０２カラム（６５ｇ）ｔ−通し、ＣＨＣｌ ３
： Ｍｅａｎ ： Ａｃ０ｆｉ（９９０：９：１）で溶
離することによシ精製し、生成物０．９８．９葡得た。
実施例３８
ＣＨ２０１２１，Ｓ ｍＪ中の製造例■からの生成物２
．０ｇをＮ２下に室温で１−メルカプト−５−（メトキ
シカルボニル）−ハンタン３．９ｇで処理した。これに
Ｍθ３ＳＩＣＩ３１．５ｍｅ加えて、この混合物を室温
で残時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物は８１０
２カラム忙通し、勾配溶離（ヘキサン：２％Ｅｔ２０
／ヘキサン；５％Ｅｔ２Ｑ／ヘキサン；１０％］ｉ：ｔ
２０７ヘキサン）して生成物３．２ｙを得た。
．０ｇをＮ２下に室温で１−メルカプト−５−（メトキ
シカルボニル）−ハンタン３．９ｇで処理した。これに
Ｍθ３ＳＩＣＩ３１．５ｍｅ加えて、この混合物を室温
で残時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物は８１０
２カラム忙通し、勾配溶離（ヘキサン：２％Ｅｔ２０
／ヘキサン；５％Ｅｔ２Ｑ／ヘキサン；１０％］ｉ：ｔ
２０７ヘキサン）して生成物３．２ｙを得た。
実施例３９
乾燥ＣＨ２Ｃ１ｚ １０１Ｋｇ中の製造例…からの生成
物１、５８ Ｉｉおよびγ−メルカプト酪酸２−３１−
笑施例３８のよシにしてＭｅ３Ｓｉ’ＣＪ １．０−で
処理し、生成物１３５．９を得た。
物１、５８ Ｉｉおよびγ−メルカプト酪酸２−３１−
笑施例３８のよシにしてＭｅ３Ｓｉ’ＣＪ １．０−で
処理し、生成物１３５．９を得た。
実施例４０
２−ペンタデシナールジエチルアセタール（製造例１）
５．Ｏ，ｌｉ’、プロパルギルアルコール１３ｍ１およ
びｐ−）ルエンスルホン酸０．２ ＃ ’（ｉ＝ニアダ
ブタートリライト（Ｄｒｉｒｉｔｅ） ｆ満たしｆｃ
Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ トラップを使ってベンゼン２０
０ｄ中で還流した。共沸混曾物１７０罰？Ｉ−蒸留した
後、残留物ｔヘキサン２００ｄで希釈した。有機相全最
初はＮａＨＣＯａ 水溶液で、次に水で洗い、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて粗生成物を得た。これ
をカラムクロマトグラフィー（Ｓ１０ｚ）にかけ、最初
はヘキサン１０００ｍ次に３％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン
で溶離しで精製した。収量１４ｇ。
５．Ｏ，ｌｉ’、プロパルギルアルコール１３ｍ１およ
びｐ−）ルエンスルホン酸０．２ ＃ ’（ｉ＝ニアダ
ブタートリライト（Ｄｒｉｒｉｔｅ） ｆ満たしｆｃ
Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ トラップを使ってベンゼン２０
０ｄ中で還流した。共沸混曾物１７０罰？Ｉ−蒸留した
後、残留物ｔヘキサン２００ｄで希釈した。有機相全最
初はＮａＨＣＯａ 水溶液で、次に水で洗い、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて粗生成物を得た。これ
をカラムクロマトグラフィー（Ｓ１０ｚ）にかけ、最初
はヘキサン１０００ｍ次に３％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン
で溶離しで精製した。収量１４ｇ。
実施例４１
三つ口の１００−反応容器にベンゼン２５ゴ中のｐ−）
ルエンスルホン酸１水和物５０ｍ９、ブタン−Ｌ４−ジ
オールモノインゾエート８．５４．９およびトリデカナ
ール５ｇを加えた。この反応混合物は水金共沸除去しな
がら還流下に加熱した。約２時間抜ベンゼン溶液を冷却
して、Ｋ２ Ｇｏ ３水溶液次に蒸留水で洗った。有機
相ｆ Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に蒸発乾固させた
。こうして得られた粗生成物は粗粒シリカゲル（５００
１のクロマトグラフにかけ、５チアセトン／ｎ−へキサ
ンで溶離した。分画１４および１５（各２００ｄ）Ｑ真
空蒸発させて粘稠油状物の純粋なジはンゾエート４．２
３９を得た。
ルエンスルホン酸１水和物５０ｍ９、ブタン−Ｌ４−ジ
オールモノインゾエート８．５４．９およびトリデカナ
ール５ｇを加えた。この反応混合物は水金共沸除去しな
がら還流下に加熱した。約２時間抜ベンゼン溶液を冷却
して、Ｋ２ Ｇｏ ３水溶液次に蒸留水で洗った。有機
相ｆ Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に蒸発乾固させた
。こうして得られた粗生成物は粗粒シリカゲル（５００
１のクロマトグラフにかけ、５チアセトン／ｎ−へキサ
ンで溶離した。分画１４および１５（各２００ｄ）Ｑ真
空蒸発させて粘稠油状物の純粋なジはンゾエート４．２
３９を得た。
実施例４２
エタノール２０ｄ中の実施例４１からのジベンゾエート
１１１の溶液ｔ−１０％Ｎ ａＯＨ水溶液で処理した。
１１１の溶液ｔ−１０％Ｎ ａＯＨ水溶液で処理した。
追加のエタノール２０＋ｄ’に加えて均質溶液とした。
室温で約４８時間撹拌後、反応混合物を実施例３のよう
に処理して、最後に黄色油状物の純粋な生成物を得た。
に処理して、最後に黄色油状物の純粋な生成物を得た。
これは次の実施例にそのまま使用した。
実施例４３
実施例４２からのジオール１！１ｆｆｉ実施例４Ａのよ
うに乾燥ＤＭＦ１４ｍ／中の重クロム酸ピリジニウム７
、３３ ｇで酸化して粗二酸を得、これは実施例４Ｂの
ようにジアゾメタンで処理した。粗ジエチルエステル＝
ｌＨＴＬＣ級シリカゲル（３ｏ９）のクロマトグラフに
かけ、５幅アセトン、／ｎ−ヘキサンで溶離して黄色油
状物の純粋なジメチルエステル０．２８、．９を得た。
うに乾燥ＤＭＦ１４ｍ／中の重クロム酸ピリジニウム７
、３３ ｇで酸化して粗二酸を得、これは実施例４Ｂの
ようにジアゾメタンで処理した。粗ジエチルエステル＝
ｌＨＴＬＣ級シリカゲル（３ｏ９）のクロマトグラフに
かけ、５幅アセトン、／ｎ−ヘキサンで溶離して黄色油
状物の純粋なジメチルエステル０．２８、．９を得た。
実施例４４
シ）〕〕ビス
ータノール中の実施例４３からのジメチルエステル（１
，２１１の溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液２ｄで処理し、
この混合物を４時間還流した。その後実施例５のように
処理して結晶質固体の純粋な二酸０１５ｇを得た。尊点
３３℃。
，２１１の溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液２ｄで処理し、
この混合物を４時間還流した。その後実施例５のように
処理して結晶質固体の純粋な二酸０１５ｇを得た。尊点
３３℃。
実施例４５
６−（３−（カルボキシプロピル）チオ〕−７−ニイコ
シン酸 ＤＭＦ７０ｄ中の６−プロムー７−エイコシン酸メチル
３０ｇ、γ−メルカプト酪酸メチル１０ｇ２よび０６２
００３２４４ｇの混合物全室温で２時間撹拌した。水で
希釈した後Ｅｔ２０で抽出して粗生成物４．０．９ ｋ
得、ＳｉＯ□’カラム（２００ｇ） を通し、５０％ヘ
キサン／ＣＨＯ／３ で溶離して純粋なエイコシン酸
エステル１．７．９を得た。
シン酸 ＤＭＦ７０ｄ中の６−プロムー７−エイコシン酸メチル
３０ｇ、γ−メルカプト酪酸メチル１０ｇ２よび０６２
００３２４４ｇの混合物全室温で２時間撹拌した。水で
希釈した後Ｅｔ２０で抽出して粗生成物４．０．９ ｋ
得、ＳｉＯ□’カラム（２００ｇ） を通し、５０％ヘ
キサン／ＣＨＯ／３ で溶離して純粋なエイコシン酸
エステル１．７．９を得た。
このジエステル１．４２１は１０９６ＫＯＨ１０ｄおよ
びＥｔＯＨ２０ｄｋ用いて室温で５時間加水分解した。
びＥｔＯＨ２０ｄｋ用いて室温で５時間加水分解した。
実施例５のように処理した後純粋な二酸を固体として１
．２２ Ｊ／得た。
．２２ Ｊ／得た。
実施例４６
シン酸
ＤＭＦ ７０ｍｌ中の６−プロムー７−エイコシン酸
メチルおよび１−メルカプト−５−（メトキシカルボニ
ル）−ペンタン１．２１ ＃の混合物を実施例４５のよ
うに０日２Ｃｏ３２．４４ ＆で処理して６−（メトキ
シカルボニルペンチルチオ）−７−ニイコシン酸メチル
１．０２１！を得た。
メチルおよび１−メルカプト−５−（メトキシカルボニ
ル）−ペンタン１．２１ ＃の混合物を実施例４５のよ
うに０日２Ｃｏ３２．４４ ＆で処理して６−（メトキ
シカルボニルペンチルチオ）−７−ニイコシン酸メチル
１．０２１！を得た。
このジエステル０．７２．９は実施例４５と同じ方法で
加水分解して固体の表現化合物０．５３ ＩＩｅ得た。
加水分解して固体の表現化合物０．５３ ＩＩｅ得た。
実施例４７
６−（２−（カルボキシエチル）チオ〕−７−ニイコシ
ン酸 Ｅｔ２０１２ｄ中のＮａＨ（５０％ ） ０．５８１の
撹拌スラリーに０℃で乾燥ＣＦ３０Ｈ２０ＨＯ，９３ｍ
／を加えた。Ｎ２ の発生がやんだ後、０Ｈ２ＣＪ２１
２ ｍＪ中のトリフェニルホスフィン１．５８．９の溶
りｋ加ｔた。１０分間撹拌後臭素０．３ ＦＪ ｔ−加
えた。次にこの混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてＧ
Ｈ２Ｃ７ｔ２２５〃Ｊ中の製造例■からの生成物１．７
９および３−メルカプトプロピオン酸メチル０．５５＃
！ｌｉ！の溶液を添加した。この混合物を室温で７時間
撹拌した。
ン酸 Ｅｔ２０１２ｄ中のＮａＨ（５０％ ） ０．５８１の
撹拌スラリーに０℃で乾燥ＣＦ３０Ｈ２０ＨＯ，９３ｍ
／を加えた。Ｎ２ の発生がやんだ後、０Ｈ２ＣＪ２１
２ ｍＪ中のトリフェニルホスフィン１．５８．９の溶
りｋ加ｔた。１０分間撹拌後臭素０．３ ＦＪ ｔ−加
えた。次にこの混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてＧ
Ｈ２Ｃ７ｔ２２５〃Ｊ中の製造例■からの生成物１．７
９および３−メルカプトプロピオン酸メチル０．５５＃
！ｌｉ！の溶液を添加した。この混合物を室温で７時間
撹拌した。
水を加えて反応を止め、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して粗生成
物２．５１を得た。Ｓ ｘ Ｏ２カラム（ｔｏｏｇ）を
通し、３０係ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して６−〔
（３−メトキシ−１−オキソプロピル）チオ〕−７−ニ
イコシン酸メチル０．６６ｇｆｆ１得た。
物２．５１を得た。Ｓ ｘ Ｏ２カラム（ｔｏｏｇ）を
通し、３０係ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して６−〔
（３−メトキシ−１−オキソプロピル）チオ〕−７−ニ
イコシン酸メチル０．６６ｇｆｆ１得た。
上記生成物１．３９はＥｔＯＨ２５−中１０ ’Ｚ Ｎ
ａＯＨ１２，２ｄ’に用いて室温で１７時間加水分解し
た。
ａＯＨ１２，２ｄ’に用いて室温で１７時間加水分解し
た。
実施例５のように処理して黄色固体の生成物０．９１９
を得た。
を得た。
実施例４８
乾燥ＭθＯＨ４０ｍ１中の実施例４９からの生成物０．
５Ｎ’ｔＳ−エチルチオトリフルオルアセテート０．５
ｇで処理し、室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下
に除去して黄色液体の表題化合物０．５７１１を得た。
５Ｎ’ｔＳ−エチルチオトリフルオルアセテート０．５
ｇで処理し、室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下
に除去して黄色液体の表題化合物０．５７１１を得た。
実施例４９
６−（２−アミノエチルチオ）−７−ニイコシン酸、カ
リウム塩 実施例４７と同じ方法で６− （２−（トリフルオルア
セトアミ）′）エチルチオ〕−７−ニイコシン酸メチル
を製造した。ただし３−メルカプトプロピオン酸メチル
の代わシに２−（トリフルオルアセトアミ）″）−エタ
ンチオールを使用した。
リウム塩 実施例４７と同じ方法で６− （２−（トリフルオルア
セトアミ）′）エチルチオ〕−７−ニイコシン酸メチル
を製造した。ただし３−メルカプトプロピオン酸メチル
の代わシに２−（トリフルオルアセトアミ）″）−エタ
ンチオールを使用した。
上記生成物１．０ｇはＭｅＯＨ／Ｈ２０（３： １ ）
中０．１３ＭＫ２Ｇｏ３５０−を用いて室温で４８時間
加水分解し、ＸＡＤ−４＜ ２５ｏｙ ）カラムで精製
して生成物０．５６ｇを得た。
中０．１３ＭＫ２Ｇｏ３５０−を用いて室温で４８時間
加水分解し、ＸＡＤ−４＜ ２５ｏｙ ）カラムで精製
して生成物０．５６ｇを得た。
実施例５０
実施例４９と同じ方法で（刊−５−ヒドロキシ−６−〔
３−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（トリフルオルアセ
チルアミノ）−プロピルチオ〕−７−ニイコシン酸、ジ
メチルエステル０．２３．９１１１水分解して表題化合
物０．１６．９’を得た。
３−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（トリフルオルアセ
チルアミノ）−プロピルチオ〕−７−ニイコシン酸、ジ
メチルエステル０．２３．９１１１水分解して表題化合
物０．１６．９’を得た。
実施例５１
（表題化合物の合成は本実施例に工程Ｅに示す）乾燥Ｅ
ｔ３Ｎ１２５１ｎｌＶおよび乾燥ＤＭＦ１２５ｍ／中の
乾燥シクロヘキサノン２０９の溶液に、ｔ−ブチルジメ
チルクロルシラン６１．２９’ｔ−一度に加えた。この
混合物＝ｋＮ２下に２日間還流した。室温寸で冷却した
後、混合物をＥｔ２０で希釈し、順次Ｎ ａＨＣＯａ水
溶液、０． Ｉ Ｎ ＨＣｌ 、飽和Ｎ ａＨＯｏ ａ
水溶液および水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒
の蒸留により得られた油状物は分別蒸留で精製した。収
量：２：１７．沸点−７０〜ｂ 工程Ｂ、ｔ−ブチルジメチルシリル５−ホルミル投ンタ
ノエート 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１５０ ｍｌおよびｔ−ブタノール１
５ＷＬｌ中の工程Ａからの生成物１０１１の溶液を一７
８℃で４時間オゾン化した。過剰の０３ヲ１５分以上溶
解したままにしておき、その後Ｎ２で排気した。（ＯＨ
３）２Ｓ １’０扉ｇを一７８℃で加え、この溶液を
室温まで暖めて一晩放置した。溶媒の蒸発後、得られた
油状物を分別蒸留で！ｙ製した。
ｔ３Ｎ１２５１ｎｌＶおよび乾燥ＤＭＦ１２５ｍ／中の
乾燥シクロヘキサノン２０９の溶液に、ｔ−ブチルジメ
チルクロルシラン６１．２９’ｔ−一度に加えた。この
混合物＝ｋＮ２下に２日間還流した。室温寸で冷却した
後、混合物をＥｔ２０で希釈し、順次Ｎ ａＨＣＯａ水
溶液、０． Ｉ Ｎ ＨＣｌ 、飽和Ｎ ａＨＯｏ ａ
水溶液および水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒
の蒸留により得られた油状物は分別蒸留で精製した。収
量：２：１７．沸点−７０〜ｂ 工程Ｂ、ｔ−ブチルジメチルシリル５−ホルミル投ンタ
ノエート 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１５０ ｍｌおよびｔ−ブタノール１
５ＷＬｌ中の工程Ａからの生成物１０１１の溶液を一７
８℃で４時間オゾン化した。過剰の０３ヲ１５分以上溶
解したままにしておき、その後Ｎ２で排気した。（ＯＨ
３）２Ｓ １’０扉ｇを一７８℃で加え、この溶液を
室温まで暖めて一晩放置した。溶媒の蒸発後、得られた
油状物を分別蒸留で！ｙ製した。
４４〜ｂ
残留物をそのまま次の工程で使用した。
乾燥ＥｔｚＯ２０ｍｌ中の１−テトラデシン１００Ｉに
、３．０ Ｍ ＥｔＭｇＢｒ ｘ−チル溶液１４．８
Ｉｆ／’ｉ撹拌しなからＮ２下に室温で加えた。添加後
、“溶液をもう１時間撹拌し、次に乾燥Ｅｔ２０７５ｄ
中の工程Ｂで製造したアルデヒ）１００ｇの予め冷却し
た溶液（ドライアイス／アセトン浴で冷却）に加えた。
、３．０ Ｍ ＥｔＭｇＢｒ ｘ−チル溶液１４．８
Ｉｆ／’ｉ撹拌しなからＮ２下に室温で加えた。添加後
、“溶液をもう１時間撹拌し、次に乾燥Ｅｔ２０７５ｄ
中の工程Ｂで製造したアルデヒ）１００ｇの予め冷却し
た溶液（ドライアイス／アセトン浴で冷却）に加えた。
添加後生成した粘稠なに一ストを室温まで暖めて１時間
撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃ／水溶液７５−を少量ずつ加
えた。有機相を分離し、水相はＥｔ２０で数回抽出した
。合わせた抽出物を水で洗いＮａ２５ｏ４で乾燥した。
撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃ／水溶液７５−を少量ずつ加
えた。有機相を分離し、水相はＥｔ２０で数回抽出した
。合わせた抽出物を水で洗いＮａ２５ｏ４で乾燥した。
溶媒の蒸発により得られた油状物は分別蒸留で精製した
。８０〜ｂ３ｍＨｇで蒸留される留分を捨て、残留物を
工程りでそのまま１更用１．た。
。８０〜ｂ３ｍＨｇで蒸留される留分を捨て、残留物を
工程りでそのまま１更用１．た。
工程Ｃで製造した生成物５．０ ｇ’に乾燥ＣＨ２Ｃｌ
２５０ｄおよび乾燥ピリジン１０ｍ１に溶解し、水浴で
冷却した。乾燥ＧＨ２Ｃ１２２０ｄ中のメタンスルホン
酸無水物２８５ｇの溶液を滴下した。滴下後、混合物を
室温まで暖めて３時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈
した、このＣＨ２Ｃ４□溶液を水で２回、アンモニア水
（ｉ：１０）および水で１回ずつ仇い、Ｎａ２５ｏ４で
乾燥した。溶媒の蒸発後に得られた反応生成物５．４ｇ
は工程Ｅでそのまま使用した。
２５０ｄおよび乾燥ピリジン１０ｍ１に溶解し、水浴で
冷却した。乾燥ＧＨ２Ｃ１２２０ｄ中のメタンスルホン
酸無水物２８５ｇの溶液を滴下した。滴下後、混合物を
室温まで暖めて３時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈
した、このＣＨ２Ｃ４□溶液を水で２回、アンモニア水
（ｉ：１０）および水で１回ずつ仇い、Ｎａ２５ｏ４で
乾燥した。溶媒の蒸発後に得られた反応生成物５．４ｇ
は工程Ｅでそのまま使用した。
オキソプロピルチオ）−７−ニイコシン酸工程りで製造
した生成物２．０ｇ、ｔ−ブタノール７−、システィン
メチルエステル塩償塩１４６ｇおよび乾燥Ｅｔ３Ｎ ４
ｍＡ”Ｔｈこの順序でＮ２下に室温において混合した。
した生成物２．０ｇ、ｔ−ブタノール７−、システィン
メチルエステル塩償塩１４６ｇおよび乾燥Ｅｔ３Ｎ ４
ｍＡ”Ｔｈこの順序でＮ２下に室温において混合した。
２４時間後、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２０ｄ’に加えてさらに
２４時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、反応混合物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。
２４時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、反応混合物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。
カラムは最初Ｃ）（Ｃ１３３１、次に２０％ＭθＯＨ／
ＧＨＯＩｔ ３ で溶離した。化合物（２，７９）ｔ
−含む分両全合わせて再度シリカゲルのクロマトグラフ
にかけた。カラムは順次ＣＨＯ１３１ｌ、 ５％Ｍｅ
ＯＨ／ｃＨＣ１３，１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＧ１３ ａお
よび２０％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＧｌ ａで溶離した。化合
物を含む分画を合わせ、シリカゲルの調製用薄層クロマ
トグラフィー〔溶媒：１０憾（ＭｅＯＨ： ＮＨａ）
／ ＣＨＣｌ３ （９： １ ） ； ２回溶離〕で精
製した。収量：０．０５．９゜ 実施例５２ 工程Ａ、（＋３−６−ヒトロキシー７−ゴイコシン反応
条件は実施例５１の工程Ｃと同じであったが、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル５−ホルミルペンタノエートの代わり
にヘキサナールを使用した。
ＧＨＯＩｔ ３ で溶離した。化合物（２，７９）ｔ
−含む分両全合わせて再度シリカゲルのクロマトグラフ
にかけた。カラムは順次ＣＨＯ１３１ｌ、 ５％Ｍｅ
ＯＨ／ｃＨＣ１３，１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＧ１３ ａお
よび２０％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＧｌ ａで溶離した。化合
物を含む分画を合わせ、シリカゲルの調製用薄層クロマ
トグラフィー〔溶媒：１０憾（ＭｅＯＨ： ＮＨａ）
／ ＣＨＣｌ３ （９： １ ） ； ２回溶離〕で精
製した。収量：０．０５．９゜ 実施例５２ 工程Ａ、（＋３−６−ヒトロキシー７−ゴイコシン反応
条件は実施例５１の工程Ｃと同じであったが、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル５−ホルミルペンタノエートの代わり
にヘキサナールを使用した。
■程Ｂ、！−１つ−６−メタンスルホニルオキシ−７−
ニイニヱヱ 反応条件は実施例５１の工程りと同じであった。
ニイニヱヱ 反応条件は実施例５１の工程りと同じであった。
工程Ｂより！Ｊられた生成物１．９９ ｇ、ｔ−ブタノ
ール１０ｒＩＬｅ、Ｎ−）リフルオルアセチルーシステ
インメチルエステル２．９７ｇおよび乾燥Ｅｔ３Ｎ２．
５ｙｔＡ’に実施例５３のようにして反応させた。この
反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
ＣＨＣｌ３）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、
５０％ＣＨＣｌ３／ヘキサンで溶離することによシ再度
精製した。純粋な分画を合わせて表題化合物を得た。
ール１０ｒＩＬｅ、Ｎ−）リフルオルアセチルーシステ
インメチルエステル２．９７ｇおよび乾燥Ｅｔ３Ｎ２．
５ｙｔＡ’に実施例５３のようにして反応させた。この
反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
ＣＨＣｌ３）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、
５０％ＣＨＣｌ３／ヘキサンで溶離することによシ再度
精製した。純粋な分画を合わせて表題化合物を得た。
実施例５３
（至）−６−〔３−メトキシ−３−オキソ−２−（トリ
フルン酸 実施例５１の工程りで製造した粗生成物１９７ｇ、ｔ−
ブタノール７ｄ、Ｎ−トリフルオルアセチル−システィ
ンメチルエステル２．０ｇおよびＥｔ３Ｎ ２−ｉ室温
で混合した。この溶液全Ｎ２下に室温で４時間撹拌した
。次に溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた黒色油状残留
物を水で処理してＣＨＣｌ３で抽出した。ＣＨＣｌ３
抽出物を水で洗い、Ｎａ２５ｏ４で乾燥して蒸発させ
た。反応生成物３６ｙｔ−カラムクロマトグラフィー（
シリカゲル）で精製した。カラムは順次０Ｈ（Ｊ３およ
び１０％ＭｅＯＨ／ ｃＨｃ７ ａで溶離した。表題化
合物を含む分画を合わせ、上記のようにして再度精製し
た。カラムは最初ＣＨＣ）３で、次に２％ＭｅＯＨ／
ＧＨＣＩ ａで溶離した。純粋な生成物を含む分画を合
わせ、真空蒸発させて表題化合物を得た。
フルン酸 実施例５１の工程りで製造した粗生成物１９７ｇ、ｔ−
ブタノール７ｄ、Ｎ−トリフルオルアセチル−システィ
ンメチルエステル２．０ｇおよびＥｔ３Ｎ ２−ｉ室温
で混合した。この溶液全Ｎ２下に室温で４時間撹拌した
。次に溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた黒色油状残留
物を水で処理してＣＨＣｌ３で抽出した。ＣＨＣｌ３
抽出物を水で洗い、Ｎａ２５ｏ４で乾燥して蒸発させ
た。反応生成物３６ｙｔ−カラムクロマトグラフィー（
シリカゲル）で精製した。カラムは順次０Ｈ（Ｊ３およ
び１０％ＭｅＯＨ／ ｃＨｃ７ ａで溶離した。表題化
合物を含む分画を合わせ、上記のようにして再度精製し
た。カラムは最初ＣＨＣ）３で、次に２％ＭｅＯＨ／
ＧＨＣＩ ａで溶離した。純粋な生成物を含む分画を合
わせ、真空蒸発させて表題化合物を得た。
実施例５４
ロピルチオ）−７−ニイコシン、カリウム塩。
実施例５２からの化合物０．６４．９ｔＮ２下に室温で
ＭｅＯＨ： Ｎ２０ （３： １ ）中０．１３ ＭＫ
２Ｃｏ３６０ｄと共に１６時間撹拌した。ＫＯＨ水溶液
（０，３５９７ｗｔ１水）を加えて室温で２０時間撹拌
した。溶媒を高真空下に蒸発させた。固体残留物を水２
５ばで処理し、溶液のｐＨ全５．２に調節した。この混
合物ｆＣ，ＨＣ；１３で抽出して水相を分離した。有機
相を水で洗いＮａ２５ｏ４で乾燥した。溶媒の蒸発によ
り表題化合物を得た。
ＭｅＯＨ： Ｎ２０ （３： １ ）中０．１３ ＭＫ
２Ｃｏ３６０ｄと共に１６時間撹拌した。ＫＯＨ水溶液
（０，３５９７ｗｔ１水）を加えて室温で２０時間撹拌
した。溶媒を高真空下に蒸発させた。固体残留物を水２
５ばで処理し、溶液のｐＨ全５．２に調節した。この混
合物ｆＣ，ＨＣ；１３で抽出して水相を分離した。有機
相を水で洗いＮａ２５ｏ４で乾燥した。溶媒の蒸発によ
り表題化合物を得た。
実施例５５
実施例５３からの生成物０．４８１８９ ｔ−ＭｅＯＨ
：Ｎ２０（３： １）２０ｄで処理してＮ２下に水浴で
冷却した。水３ａｌ中のＫＯＨｏ、５９ｔ−滴下した。
：Ｎ２０（３： １）２０ｄで処理してＮ２下に水浴で
冷却した。水３ａｌ中のＫＯＨｏ、５９ｔ−滴下した。
この溶液を室温まで暖めて、全部で４時間撹拌した。
次にＫＯＨ水溶液（０，２５，９／ｄ）を加え、１時間
後に溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を水１０ｒｎｌに
溶解してＸＡＤ−４カラム（１４５，９）に加えた。こ
のカラムは順次水（１０×２０ＷｌｌＩ）、３０４ Ｍ
ｅＯＨ／Ｈ２０（６Ｘ ２０ ｍｌ ） ＋ ５０％
ＭｅＯＨ／Ｈ２０（５Ｘ２０ｄ）およびＭｅＯＨ（１１
Ｘ ２０ｍ）で溶離した。メタノール分画よシ表題化合
物０．２８９ｔ−得た。
後に溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を水１０ｒｎｌに
溶解してＸＡＤ−４カラム（１４５，９）に加えた。こ
のカラムは順次水（１０×２０ＷｌｌＩ）、３０４ Ｍ
ｅＯＨ／Ｈ２０（６Ｘ ２０ ｍｌ ） ＋ ５０％
ＭｅＯＨ／Ｈ２０（５Ｘ２０ｄ）およびＭｅＯＨ（１１
Ｘ ２０ｍ）で溶離した。メタノール分画よシ表題化合
物０．２８９ｔ−得た。
実施例５６
シン酸
実施例５３に従って製造した化合物０．４．９’ｔＭｅ
ＯＨ：Ｎ２０ （３： １ ）中０．１３ Ｍ Ｋ２Ｇ
ｏ３５７ｔｔｔｌと共にＮ２下に室温で５時間撹拌した
。溶媒を高真空下に蒸発させ、残留物はＸＡＤ−４樹脂
カラム（２５０ｇ）で精製した。このカラムｔｐＨ−７
の水、３０％ＭｅＯＨ／Ｈ２０２５０ｍｌ −５０’Ｉ
ｙ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ５００１１Ｌｌおよび１００ ％
ＭｅＯＨで溶離した。
ＯＨ：Ｎ２０ （３： １ ）中０．１３ Ｍ Ｋ２Ｇ
ｏ３５７ｔｔｔｌと共にＮ２下に室温で５時間撹拌した
。溶媒を高真空下に蒸発させ、残留物はＸＡＤ−４樹脂
カラム（２５０ｇ）で精製した。このカラムｔｐＨ−７
の水、３０％ＭｅＯＨ／Ｈ２０２５０ｍｌ −５０’Ｉ
ｙ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ５００１１Ｌｌおよび１００ ％
ＭｅＯＨで溶離した。
この生成物０．１６１１は５ｉｎ２の調製用薄層クロマ
トグラ７（−（４０％Ｍ ｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ ａ ）
でさらに精製した。収量：０．０３５，９゜ 実施例５７ （刊−６−〔３−ヒトゞロキシー３−オキソ−２−（ト
リフ実施例５３に従って製造した生成物０．７．９ ｅ
Ｅｔ２０中Ｏ℃テＥｔ ２０ 中〕ＣＨ２Ｎ２ 大ａ
剰テ処理シた。溶媒’ｋＮ２下に室温で蒸発させた。こ
の反応混合物はカラムクロマトグラフィー（５１０２；
ＧＨＣ；１３）で精製した。収量：０．２２ｇ。
トグラ７（−（４０％Ｍ ｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ ａ ）
でさらに精製した。収量：０．０３５，９゜ 実施例５７ （刊−６−〔３−ヒトゞロキシー３−オキソ−２−（ト
リフ実施例５３に従って製造した生成物０．７．９ ｅ
Ｅｔ２０中Ｏ℃テＥｔ ２０ 中〕ＣＨ２Ｎ２ 大ａ
剰テ処理シた。溶媒’ｋＮ２下に室温で蒸発させた。こ
の反応混合物はカラムクロマトグラフィー（５１０２；
ＧＨＣ；１３）で精製した。収量：０．２２ｇ。
実施例５８
コシン
Ｅｔ２０中の２．８５ Ｍ ＥｔＭｇＢｒ ２１ ｍ
ｌ’を乾燥Ｅｔ２０１２０ｗｌ中の１−テトラデシンの
溶液に室温で滴下した。その後、褐色溶液を室温で１時
間ｉ；’：拌し、次にドライアイス／アセトン浴で冷却
した。乾燥Ｅｔ２０５０＋＋ｔＪ中の６−（テトラヒビ
ロー２Ｈ−一ランー２−イル）−ヘキサナール１００ｇ
を一度に加えた。この混合物を室温まで暖めて２時間撹
拌した。次に水３０ｄ中のＮＨ４Ｃｌ３．５ ｆ９を加
えた。混合物ｉ Ｅｔ２０で希釈して全量７５〇−とし
、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発によ
シ得られた粗生成物２０．９はシリカゲル３５０９を介
して炉１トりし、０日Ｃ１３で離した。得られた生成物
３６ｇは工程Ｂでその壕ま使用した。
ｌ’を乾燥Ｅｔ２０１２０ｗｌ中の１−テトラデシンの
溶液に室温で滴下した。その後、褐色溶液を室温で１時
間ｉ；’：拌し、次にドライアイス／アセトン浴で冷却
した。乾燥Ｅｔ２０５０＋＋ｔＪ中の６−（テトラヒビ
ロー２Ｈ−一ランー２−イル）−ヘキサナール１００ｇ
を一度に加えた。この混合物を室温まで暖めて２時間撹
拌した。次に水３０ｄ中のＮＨ４Ｃｌ３．５ ｆ９を加
えた。混合物ｉ Ｅｔ２０で希釈して全量７５〇−とし
、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発によ
シ得られた粗生成物２０．９はシリカゲル３５０９を介
して炉１トりし、０日Ｃ１３で離した。得られた生成物
３６ｇは工程Ｂでその壕ま使用した。
工程Ｂ （表題化合物）
ＮａＨ（５’０ ’Ｉｒ油中分ｇｙ ） Ｑ、 ９ ｇ
ｅ Ｎ２下にヘキサンで洗い、次に乾燥ＴＨＦ４＋ｍｌ
加えた。■程Ａからの生成物２． ｆｉ ６．９ ｋ室
温で刀０え、この混合物をＮ２下に３時間還流した。室
温まで冷却した後、１−ヨード″−６−（テトラヒビロ
ー２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ヘキサン３．０９
ｅ加えてＮ２丁に一晩還流した。その後水浴で混合物
を冷却して水で処理した。この溶液’ｋ ０Ｈ２ＣＡ２
３００ｄで抽出し、ｐＨ＝７の水で洗い、Ｎａ２５ｏ４
で乾燥した。反応生成物はカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
ｅ Ｎ２下にヘキサンで洗い、次に乾燥ＴＨＦ４＋ｍｌ
加えた。■程Ａからの生成物２． ｆｉ ６．９ ｋ室
温で刀０え、この混合物をＮ２下に３時間還流した。室
温まで冷却した後、１−ヨード″−６−（テトラヒビロ
ー２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ヘキサン３．０９
ｅ加えてＮ２丁に一晩還流した。その後水浴で混合物
を冷却して水で処理した。この溶液’ｋ ０Ｈ２ＣＡ２
３００ｄで抽出し、ｐＨ＝７の水で洗い、Ｎａ２５ｏ４
で乾燥した。反応生成物はカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
収量：１．０ＩＩ０
実施例５９
Ｌ＋Ｊ−１−（テトラヒト９０−２Ｈ−ピラン−２−イ
ルオキシ）−６−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イルオキシ）−へキシルオキシ〕−７−ニイコシ
ン（実施例５８）１．０＃金、ｐ−トルエンスルホン酸
５０７Ｉｖ’ｅ含ｔｒメタノール１５ｄと共に室温で７
時間撹拌した。この溶液を冷蔵庫内に一晩放置し、その
後Ｍ ｅ ＯＨ： Ｎ Ｈａ水（８：２）３−で処理し
た。溶媒の蒸発後、得られた油状物ｋＧＨ２Ｃ１２ｔｃ
取り上げ、水３Ｘ５０ｉＪで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
した。収量：０．６５ｇ。
ルオキシ）−６−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イルオキシ）−へキシルオキシ〕−７−ニイコシ
ン（実施例５８）１．０＃金、ｐ−トルエンスルホン酸
５０７Ｉｖ’ｅ含ｔｒメタノール１５ｄと共に室温で７
時間撹拌した。この溶液を冷蔵庫内に一晩放置し、その
後Ｍ ｅ ＯＨ： Ｎ Ｈａ水（８：２）３−で処理し
た。溶媒の蒸発後、得られた油状物ｋＧＨ２Ｃ１２ｔｃ
取り上げ、水３Ｘ５０ｉＪで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
した。収量：０．６５ｇ。
実施例６０
実施例５９からの生成物を実施例１１と同じ方法を用い
て酸化しかつメチル化した。この反応混合物はカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；５４ ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）で精製した。
て酸化しかつメチル化した。この反応混合物はカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；５４ ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）で精製した。
実施例６１
（１）−６−（５−カルボキシはンチルオキシ）−７−
ニイコシン酸 実施例６０からの生成物０．２９ ’ｔ−実施例１３と
同じ方法で加水分解した。収量：０．１９５．！ｉ’。
ニイコシン酸 実施例６０からの生成物０．２９ ’ｔ−実施例１３と
同じ方法で加水分解した。収量：０．１９５．！ｉ’。
実施例６２
および
Ｅｔ３Ｎ０．８ｄ含有メタノール０．１ｄ中のトランス
−５６−エボキシー７−舌イコシン酸メチル０．３７６
２ｇの溶液’ｉＮ−トリフルオルアセチル−システィン
メチルエステル０．５１６ＩＩで処理した。
−５６−エボキシー７−舌イコシン酸メチル０．３７６
２ｇの溶液’ｉＮ−トリフルオルアセチル−システィン
メチルエステル０．５１６ＩＩで処理した。
２時間後溶媒を真空蒸発させ、残留物は水とＣＨ２Ｃｌ
２とに分配した。有機相を分離し、水相はＣＨ２Ｃｌ２
で３回抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を水で１
回洗いＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて粘稠な黄
色油状物１．００９７９ｉ得た。トランス−エポキシド
１．２２１ ｋ用いてこの反応全上記の通りに繰シ返し
行ってもう１つの生成物３２２８ｇ？得た。２つの生成
物全台わせてＴＬＣ級シクシリカゲルロマトグラフにか
け、２０〜３０％酢酸エチル／Ｄエチキサンで溶離した
。
２とに分配した。有機相を分離し、水相はＣＨ２Ｃｌ２
で３回抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を水で１
回洗いＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて粘稠な黄
色油状物１．００９７９ｉ得た。トランス−エポキシド
１．２２１ ｋ用いてこの反応全上記の通りに繰シ返し
行ってもう１つの生成物３２２８ｇ？得た。２つの生成
物全台わせてＴＬＣ級シクシリカゲルロマトグラフにか
け、２０〜３０％酢酸エチル／Ｄエチキサンで溶離した
。
Ａ、極性の小さい異性体０．９４ｇ、Ｃα） ２６−１
０．９’（ＣＦＣｌ２） Ｂ、極性の大きい異性体Ｑ、６６ｇ、［α）２６＋２２
．１゜（ＣＨＣＡ ３） 異性体は両方ともろう質固体として得られた。
０．９’（ＣＦＣｌ２） Ｂ、極性の大きい異性体Ｑ、６６ｇ、［α）２６＋２２
．１゜（ＣＨＣＡ ３） 異性体は両方ともろう質固体として得られた。
実施例６３
実施例６２からの極性の小さいジメチルエステル０．４
１ ｆ ＭｅＯＨ：水（３：１）中０．１３ ＭＫ２Ｇ
０３９０ｍＪと共にＮ２下室温で撹拌した。
１ ｆ ＭｅＯＨ：水（３：１）中０．１３ ＭＫ２Ｇ
０３９０ｍＪと共にＮ２下室温で撹拌した。
３６時間後溶媒を真空除去しく浴温度４０℃）、得られ
た残留物はＸＡＤ−４カラム（１６０ｇ）で精製した。
た残留物はＸＡＤ−４カラム（１６０ｇ）で精製した。
分画：水（８００ｍ／）−拾てた
１−５ＭｅＯＨ（各４ ｏ、ｏｙ） ｏ２７ｓ３ｇ非晶
質固体〔ｃｘ） −２４，６°（ＭｅＯＨ）。
質固体〔ｃｘ） −２４，６°（ＭｅＯＨ）。
実施例６４
実施例６２からの極性の大きいジメチルエステル０．３
ｇをＭｅＯＨ：水（３：１）中０．１３Ｍ Ｋ２Ｃｏ
３６６ｄと共にＮ２下室温で撹拌した。３６時間後反応
混合物全実施例６３のように処理し、生成物はＸＡＤ−
４カラム（１２０ｇ）で精製した。
ｇをＭｅＯＨ：水（３：１）中０．１３Ｍ Ｋ２Ｃｏ
３６６ｄと共にＮ２下室温で撹拌した。３６時間後反応
混合物全実施例６３のように処理し、生成物はＸＡＤ−
４カラム（１２０ｇ）で精製した。
分画：水（６００ｍ／）
１−５ＭｅＯＨ（各４００ｍ／） ０．２２６４ｇ非晶
質固体（ａ） ＋１１．９°（ＭｅＯＨ）実施例６５ −ウンデカンニ酸 （粗 製） 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５５ｄ中の１−テト
ラデシン５８．２９の撹拌溶液にｎ −ＢｕＬｉ（１〕
−ヘキツン中１．６Ｍ）８５ｍＪ’ｉアルゴン下に滴下
した。テトラデシンのＬ１塩の非常に重い析出物が生じ
て、反応混合物の撹拌が困難になった。
質固体（ａ） ＋１１．９°（ＭｅＯＨ）実施例６５ −ウンデカンニ酸 （粗 製） 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５５ｄ中の１−テト
ラデシン５８．２９の撹拌溶液にｎ −ＢｕＬｉ（１〕
−ヘキツン中１．６Ｍ）８５ｍＪ’ｉアルゴン下に滴下
した。テトラデシンのＬ１塩の非常に重い析出物が生じ
て、反応混合物の撹拌が困難になった。
この反応混合物を水浴中で約４５分間撹拌１．た後、６
−クトーウンデカンニ酸１０．４．９を乾燥Ｔ）ＴＦ５
０ｍＩＶｌ’Ｐの濃へ−溶液として加えた。反応混合物
を徐々に室ＩＭｒまで暖めて全部で１５時間撹拌した。
−クトーウンデカンニ酸１０．４．９を乾燥Ｔ）ＴＦ５
０ｍＩＶｌ’Ｐの濃へ−溶液として加えた。反応混合物
を徐々に室ＩＭｒまで暖めて全部で１５時間撹拌した。
ペースト状の反応混合物に水を加えて反応を止め、過剰
のテトラデシンを除くために０−ヘキサンで抽出した。
のテトラデシンを除くために０−ヘキサンで抽出した。
水相を蓚？水溶液で約ｐＨ２に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で
抽出した。どちらの相にも溶けない結晶質固体（あとで
未反応のケト−ジカルボン酸であることがわかった）を
沖過により除いた。
抽出した。どちらの相にも溶けない結晶質固体（あとで
未反応のケト−ジカルボン酸であることがわかった）を
沖過により除いた。
ＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＮａ２５ｏ４で悔燥し、蒸発乾固
させて結晶質固体を得た。収量：６．３６，９．この生
成物は次の実施例でそのまま使用した。
させて結晶質固体を得た。収量：６．３６，９．この生
成物は次の実施例でそのまま使用した。
実施例６６
実施例６５からの粗製二酸０．６．９ ’！ｒ実施例４
Ｂのようにして過剰のジアゾメタンで処理し、厚さが１
瓢のシリカゲルプレート６板金用いてクロマトグラフを
行った（溶剤系：２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。
Ｂのようにして過剰のジアゾメタンで処理し、厚さが１
瓢のシリカゲルプレート６板金用いてクロマトグラフを
行った（溶剤系：２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。
極性の小さい主要バンド１に２０４ Ｍ ｅ ＯＨ／
ＣＨＣｌａで抽出して結晶質固体を得た。
ＣＨＣｌａで抽出して結晶質固体を得た。
融点３５℃、収量：０．４４ｇ。
実施例６７
（純粋）
エタノール５１中の実施例６６からの純粋なジエステル
０．２２ 、Ｆの溶液を１０％Ｎ ａＯＨ水溶液２．５
−で処理した。混合物を室温で３６時間撹拌した。実施
例５のように処理して結晶質固体を得た。融点６５〜６
６℃、収量：０．１９１．９゜実施例６８ ６−（１−テトラデシニリデン）−１，１１−ウンデク
ＣＨ２Ｃａ１２５０ ｄ中の実施例６６からの第三アル
コール−ジメチルエステル１１の溶液を冷却しく浴温度
０〜５℃）十分に撹拌しなからＰ２Ｏ。
０．２２ 、Ｆの溶液を１０％Ｎ ａＯＨ水溶液２．５
−で処理した。混合物を室温で３６時間撹拌した。実施
例５のように処理して結晶質固体を得た。融点６５〜６
６℃、収量：０．１９１．９゜実施例６８ ６−（１−テトラデシニリデン）−１，１１−ウンデク
ＣＨ２Ｃａ１２５０ ｄ中の実施例６６からの第三アル
コール−ジメチルエステル１１の溶液を冷却しく浴温度
０〜５℃）十分に撹拌しなからＰ２Ｏ。
ｏ、 ｓ 、ｐで処理した。１時間後水を加えて反応を
停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２相を分離し、水相をＣＨ２Ｃ
ｌ２で２回抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物はＮ
ａ ＨＣＯ３水溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
蒸発乾固させて粘稠油状の粗生成物１．０３５５”（ｆ
−得た。
停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２相を分離し、水相をＣＨ２Ｃ
ｌ２で２回抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物はＮ
ａ ＨＣＯ３水溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
蒸発乾固させて粘稠油状の粗生成物１．０３５５”（ｆ
−得た。
これを粗粒ｓ、ｔｏ２ （ａｏ、ｐ）のカラムクロマト
グラフィーにかけ、１０係酢酸エチル／ｆｌｌ−ヘキサ
ンで溶離した（分画５０１！Ｌｌり。目的の５Ｚ−オレ
フィンは極性の小さい成分として得られた。収量：０．
７５６４．９． よシ大きな極性の分画は５ｚ−オレ
フィン（主要量）および５Ｅ−オレフィン（少量）の混
合物であった（収量： ０．２０２８１１）。
グラフィーにかけ、１０係酢酸エチル／ｆｌｌ−ヘキサ
ンで溶離した（分画５０１！Ｌｌり。目的の５Ｚ−オレ
フィンは極性の小さい成分として得られた。収量：０．
７５６４．９． よシ大きな極性の分画は５ｚ−オレ
フィン（主要量）および５Ｅ−オレフィン（少量）の混
合物であった（収量： ０．２０２８１１）。
実施例６９
６−（１−テトラデシニル）−１，１１−ウンデク−５
ｚ−エンー二酸 エタノール５ｄ中の実施例６８からのジメチルエステル
０．２．９の溶液ｋ １０４ ＮａＯＨ水溶液２５ｄで
処理した。この反応混合物を３６時間撹拌し、実施例５
のように処理して結晶質固体の表題化合物を得た。融点
４７〜４８℃、収量：０．１９６Ｉｌ。
ｚ−エンー二酸 エタノール５ｄ中の実施例６８からのジメチルエステル
０．２．９の溶液ｋ １０４ ＮａＯＨ水溶液２５ｄで
処理した。この反応混合物を３６時間撹拌し、実施例５
のように処理して結晶質固体の表題化合物を得た。融点
４７〜４８℃、収量：０．１９６Ｉｌ。
実施例７０
実施例６６からの第三アルコール−ジメチルエステル７
ｇを実施例６８のようにして脱水した。
ｇを実施例６８のようにして脱水した。
ＴＬＣ級シサシリカゲルクロマトグラフィー（１０係酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン）會繰シ返し行って極性の大き
い５Ｅ−オレフィン全少量単離した。
酸エチル／ｎ−ヘキサン）會繰シ返し行って極性の大き
い５Ｅ−オレフィン全少量単離した。
この部分精製５Ｅ−オレフィン０．１４’ｌは調製用薄
層クロマトグラフィーでさらに精製した。
層クロマトグラフィーでさらに精製した。
実施例７１
６−（１−テトラデシニル）−１，１１−ウンデク−５
Ｅ−エンー二酸 実施例７０からの５Ｅ−オレフィン−ジメチルエステル
０．１６．９ ｔ−実施例６９のように加水分解して結
晶質固体の表題化合物を得た。収量二０１５９゜ 実施例７２ ＣＨ２Ｃ１２５ｍｌ中の６−ヒトロキシージメチルエス
テル（実施例６６）１．９の撹拌溶液を水浴で冷却して
、三フッ化ジエチルアミノ硫黄０．７ ｍｌ （過剰）
で処理した。水浴中で３０分後、反応混合物を室温まで
暖めて全部で１時間半撹拌し、希Ｎ ａ ＨＧＯａ溶液
で処理した。ＣＨ２Ｃｌ２ 相を分離し、水相はＣＨ
２Ｃｌ２で１回以上抽出した。合わせた有戦抽出物？水
で１回洗い、Ｎａ２５ｏ４で乾燥し、蒸発乾燥させてガ
ム状生成物を得た。これはＴＬＣ級５ｉＯ２（５０ｇ
）のクロマトグラフにかけ、１０ｃＩ）酢酸エチル／ｎ
−ヘキサンで溶離した（分画約５１）。極性の大きい分
画４７−５２から目的の６−フルオル−ジメチルエステ
ルを無色油状物としてＱｌ離した。収ｉ：０．４８５６
ｇ。
Ｅ−エンー二酸 実施例７０からの５Ｅ−オレフィン−ジメチルエステル
０．１６．９ ｔ−実施例６９のように加水分解して結
晶質固体の表題化合物を得た。収量二０１５９゜ 実施例７２ ＣＨ２Ｃ１２５ｍｌ中の６−ヒトロキシージメチルエス
テル（実施例６６）１．９の撹拌溶液を水浴で冷却して
、三フッ化ジエチルアミノ硫黄０．７ ｍｌ （過剰）
で処理した。水浴中で３０分後、反応混合物を室温まで
暖めて全部で１時間半撹拌し、希Ｎ ａ ＨＧＯａ溶液
で処理した。ＣＨ２Ｃｌ２ 相を分離し、水相はＣＨ
２Ｃｌ２で１回以上抽出した。合わせた有戦抽出物？水
で１回洗い、Ｎａ２５ｏ４で乾燥し、蒸発乾燥させてガ
ム状生成物を得た。これはＴＬＣ級５ｉＯ２（５０ｇ
）のクロマトグラフにかけ、１０ｃＩ）酢酸エチル／ｎ
−ヘキサンで溶離した（分画約５１）。極性の大きい分
画４７−５２から目的の６−フルオル−ジメチルエステ
ルを無色油状物としてＱｌ離した。収ｉ：０．４８５６
ｇ。
実施例７３
６−フルオル−６−（１−テトラデシニル）−１，１１
−ウンデカンニ酸 エタノール中の実施例７２からのフルオル−ジエステル
０．２２．９の溶液を、実施例５のように１０％Ｎ ａ
ＯＨ水溶液３ｄで加水分解した。同じ方法で処理して目
的の二酸を結晶質固体として得た。
−ウンデカンニ酸 エタノール中の実施例７２からのフルオル−ジエステル
０．２２．９の溶液を、実施例５のように１０％Ｎ ａ
ＯＨ水溶液３ｄで加水分解した。同じ方法で処理して目
的の二酸を結晶質固体として得た。
融点９８〜１００℃、収量：０．２０５１ｇ。
実施例７４
０−へキサン４０ｄ中のアセチレン系アルコール（実施
例７３）０．４ｇの溶液を１０％Ｐａ／ＣＯ，ＩＩｉの
存在下に水素添加した。１５時間後触媒を濾過して除き
、ＣＨ２Ｃｌ２ で溝い、瀘液と洗液を合わせて蒸発乾
固させ、粘稠な無色油状物を得た。収量：０．４１！。
例７３）０．４ｇの溶液を１０％Ｐａ／ＣＯ，ＩＩｉの
存在下に水素添加した。１５時間後触媒を濾過して除き
、ＣＨ２Ｃｌ２ で溝い、瀘液と洗液を合わせて蒸発乾
固させ、粘稠な無色油状物を得た。収量：０．４１！。
実施例７５
チルエステル
ｎ−ヘキサン３０１１Ｌｅ中の不飽和ジエステル（実施
例６８ ） ０．３ ＃の溶液を１０係Ｐｄ／Ｇ ０．
１ ｇの存在下に一晩水素添加した。触媒’ｋＷ過して
除き、ＣＨ２Ｃｌ２で洗った。合わせｆｃＦ液を蒸発さ
せて表題化合物を粘稠な無色油状物として得た。収量二
〇 ３ｇ。
例６８ ） ０．３ ＃の溶液を１０係Ｐｄ／Ｇ ０．
１ ｇの存在下に一晩水素添加した。触媒’ｋＷ過して
除き、ＣＨ２Ｃｌ２で洗った。合わせｆｃＦ液を蒸発さ
せて表題化合物を粘稠な無色油状物として得た。収量二
〇 ３ｇ。
実施例７６
６−（テトラデシル）−１，１１−ウンデカンニ酸エタ
ノール５ｄ中のジエステル（実施例７５）０２ｇの溶液
を実施例５のように１０４ ＮａＯＨ水溶液２．５ ｍ
ｌで処理して結晶質固体を得た。融点４８〜５０℃。
ノール５ｄ中のジエステル（実施例７５）０２ｇの溶液
を実施例５のように１０４ ＮａＯＨ水溶液２．５ ｍ
ｌで処理して結晶質固体を得た。融点４８〜５０℃。
実施例７７
デカンニ酸
エタノール８ｒＩＬｌ中の飽昭ジエステル（実施例７４
）０．２３．９の溶液を実施例５のように１０係ＮａＯ
Ｈ水溶液２５−で処理した。ｎ−ヘキサンで細かくすり
つぶした後、結晶質固体の生成物を得た。融点７９〜８
０℃、収量二０．１８９６ｇ。
）０．２３．９の溶液を実施例５のように１０係ＮａＯ
Ｈ水溶液２５−で処理した。ｎ−ヘキサンで細かくすり
つぶした後、結晶質固体の生成物を得た。融点７９〜８
０℃、収量二０．１８９６ｇ。
実施例７８
６−（１−テトラデシニル）−１，１１−ウンデカンニ
酸（表題化合物の合成は本実施例の工程Ｅに示す）６−
（１−テトラデシニル）−１，１１−ウンデク−５Ｚ−
エンー二酸ジメチルエステル（実施例６８）１．０．９
の溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のジコバルトオクタカル
ボニル０．９４！１ｅＮ２下に室温で加えた。この反応
混合物を１時間撹拌し、続いてＮ２雰囲気下にｃｉ−ｒ
２ｃｚ２＝、除去した。
酸（表題化合物の合成は本実施例の工程Ｅに示す）６−
（１−テトラデシニル）−１，１１−ウンデク−５Ｚ−
エンー二酸ジメチルエステル（実施例６８）１．０．９
の溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のジコバルトオクタカル
ボニル０．９４！１ｅＮ２下に室温で加えた。この反応
混合物を１時間撹拌し、続いてＮ２雰囲気下にｃｉ−ｒ
２ｃｚ２＝、除去した。
発物質を含む）
乾燥メタノール２５ｄ中の上記反応からの生成物１．５
ｇの溶液金、乾燥メタノール２５−中のジアゾジカル
ボン酸カリウム５．０６９のスラリーにＮ２雰囲気下で
加えた。この反応混合物を水浴中で冷却し、乾燥メタノ
ール７．３ｄ中の氷酢酸２７−の溶液を滴下した。この
混合物を水浴中で３時間揚、拌した。乾燥メタノール８
．５１ｒＬＩ！中の氷酢酸１５−と共にジアゾジカルボ
ン酸カリウム（固体として）３３ｙｔ−３時間ごとに４
回添加することが必要であった。メタ）−ルの真空蒸発
後残留物１（ＣＨＣｌ ３ に溶解し、Ｎ ａＨＣＯ
ａ水溶液および水で洗い、Ｎａ２５ｏ４で乾燥した。溶
媒の真空蒸発により粗生成物１．０７９を得た。
ｇの溶液金、乾燥メタノール２５−中のジアゾジカル
ボン酸カリウム５．０６９のスラリーにＮ２雰囲気下で
加えた。この反応混合物を水浴中で冷却し、乾燥メタノ
ール７．３ｄ中の氷酢酸２７−の溶液を滴下した。この
混合物を水浴中で３時間揚、拌した。乾燥メタノール８
．５１ｒＬＩ！中の氷酢酸１５−と共にジアゾジカルボ
ン酸カリウム（固体として）３３ｙｔ−３時間ごとに４
回添加することが必要であった。メタ）−ルの真空蒸発
後残留物１（ＣＨＣｌ ３ に溶解し、Ｎ ａＨＣＯ
ａ水溶液および水で洗い、Ｎａ２５ｏ４で乾燥した。溶
媒の真空蒸発により粗生成物１．０７９を得た。
工程Ｂからの反応生成物０．７２２９の一部をアセトン
２５ｒｔ、ｌに溶かして水浴中で冷却した。硝酸第二セ
リウムアンモニウム３．３．９に３０分間にわたりよく
１１１拌しながら少量ずつ加えた。この反応混合物をさ
らに１５分間撹拌し、次に０−ヘキサン２００ｒａＪ’
に添加した。有機相を水で洗い、Ｎ ａ ２ＳＯ４で乾
燥し、蒸発乾固させて粗製の表題化合物ジメチルエステ
ル（実施例６８からの未反応オレフィン系ジメチルエス
テルを含む）を得た。
２５ｒｔ、ｌに溶かして水浴中で冷却した。硝酸第二セ
リウムアンモニウム３．３．９に３０分間にわたりよく
１１１拌しながら少量ずつ加えた。この反応混合物をさ
らに１５分間撹拌し、次に０−ヘキサン２００ｒａＪ’
に添加した。有機相を水で洗い、Ｎ ａ ２ＳＯ４で乾
燥し、蒸発乾固させて粗製の表題化合物ジメチルエステ
ル（実施例６８からの未反応オレフィン系ジメチルエス
テルを含む）を得た。
単離
上記混合物を製造例■のようにｍ−クロル過安息香酸で
処理した。こうして未反応オレフィン系ジメチルエステ
ルをそのエポキシドに転化した。
処理した。こうして未反応オレフィン系ジメチルエステ
ルをそのエポキシドに転化した。
表題化合物のジメチルエステルは反応しなかった。
これらの２種の化合物ＩＴＬＣ級シリカシリカゲルロマ
トグラフィーによシ分離し、こうして得られた純粋な表
題化合物のジメチルエステルを次のように処理した。
トグラフィーによシ分離し、こうして得られた純粋な表
題化合物のジメチルエステルを次のように処理した。
工程Ｅ０表題化合物
工程りから得ちれた６−（１−テトラデシニル）−１，
１１−ウンデカンニ酸ジメチルエステルの一部（０，１
１に実施例１３のように１０ ｑｂＫＯ，Ｈ水溶液で処
理して表題化合物會得た。収量：０．０１゜実施例７９ 乾燥ＤＭＦ３−中のへブタン酸へ６’−Ｃ２−ペンタデ
シニリデンービス（オキシ）〕〕ビスー〇５の撹拌溶液
に乾燥Ｅｔ３Ｎ ０．７７ ｄｋ加えた。この溶液を水
浴中で冷却してピバリン酸クロルメチル０．３４ｄの溶
液金加えた。この溶液を室温まで暖めてアルゴン界囲気
下に約１５時間撹拌した。
１１−ウンデカンニ酸ジメチルエステルの一部（０，１
１に実施例１３のように１０ ｑｂＫＯ，Ｈ水溶液で処
理して表題化合物會得た。収量：０．０１゜実施例７９ 乾燥ＤＭＦ３−中のへブタン酸へ６’−Ｃ２−ペンタデ
シニリデンービス（オキシ）〕〕ビスー〇５の撹拌溶液
に乾燥Ｅｔ３Ｎ ０．７７ ｄｋ加えた。この溶液を水
浴中で冷却してピバリン酸クロルメチル０．３４ｄの溶
液金加えた。この溶液を室温まで暖めてアルゴン界囲気
下に約１５時間撹拌した。
溶媒を真空蒸発させ、残留物を水２０ｄで処理して酢酸
エチルで数回抽出した。合わせた抽出物を水で洗い、Ｎ
ａ２５ｏ４で乾燥し、蒸発乾固させてガム状生成物を得
た。粗生成物はＳ１０□（３０，Ｆ）のカラムケ通し、
Ｃ，ＨＣｌ３ で溶離した。収量：０、７ ！１゜ 製造例Ｉ ２−にメタデシナールジエチルアセタール１−テトラデ
シン１００ ｇ、 （Ｅｔａ）３０Ｈ２００ｄおよび
ＺｎＩｚ １５ Ｅｌ ｋ浴温度１７０〜１７５℃で約
９０分加熱し、この間エタノールを蒸留除去した。
エチルで数回抽出した。合わせた抽出物を水で洗い、Ｎ
ａ２５ｏ４で乾燥し、蒸発乾固させてガム状生成物を得
た。粗生成物はＳ１０□（３０，Ｆ）のカラムケ通し、
Ｃ，ＨＣｌ３ で溶離した。収量：０、７ ！１゜ 製造例Ｉ ２−にメタデシナールジエチルアセタール１−テトラデ
シン１００ ｇ、 （Ｅｔａ）３０Ｈ２００ｄおよび
ＺｎＩｚ １５ Ｅｌ ｋ浴温度１７０〜１７５℃で約
９０分加熱し、この間エタノールを蒸留除去した。
この反応混合物を浴温度８０℃で真空蒸発させて過剰の
（Ｅｔａ）３ＣＨ金除いた。残留物をＣＨ２Ｇ１２と水
とに分配した。ＯＨ，０１３２相を分離し、Ｎ ａ Ｈ
ＯＯａ水溶液で洗い、Ｎ！Ｌ２Ｓ０４で乾燥し、真空蒸
発させて淡褐色油状物を得た。収量：１３５．４，９．
この生成物はＴＬＣおよびＰＭＲによって夾質的に純粋
であることがわかシ、これは次の反応にそのまま使用し
た。
（Ｅｔａ）３ＣＨ金除いた。残留物をＣＨ２Ｇ１２と水
とに分配した。ＯＨ，０１３２相を分離し、Ｎ ａ Ｈ
ＯＯａ水溶液で洗い、Ｎ！Ｌ２Ｓ０４で乾燥し、真空蒸
発させて淡褐色油状物を得た。収量：１３５．４，９．
この生成物はＴＬＣおよびＰＭＲによって夾質的に純粋
であることがわかシ、これは次の反応にそのまま使用し
た。
製造例■
２−インタデシナール
２−インタデシナールジエチルアセタール４．９および
１０％Ｈ２Ｓｏ４水溶液６０ｄの混合物を十分撹拌しな
がら１時間還流した。この段階で追加の希Ｈ２Ｓｏ４４
０ｍ７ｅ加えてさらに２時間加熱した。冷却後、反応混
合物＠０Ｈ２Ｃａ１２ で抽出し、抽出物２Ｎａ２Ｓ
ｏ４で乾燥し、蒸発乾固させて黄色油状物を得た。収量
：２．９ｇ。
１０％Ｈ２Ｓｏ４水溶液６０ｄの混合物を十分撹拌しな
がら１時間還流した。この段階で追加の希Ｈ２Ｓｏ４４
０ｍ７ｅ加えてさらに２時間加熱した。冷却後、反応混
合物＠０Ｈ２Ｃａ１２ で抽出し、抽出物２Ｎａ２Ｓ
ｏ４で乾燥し、蒸発乾固させて黄色油状物を得た。収量
：２．９ｇ。
製造例■
５−ホルミル−４Ｅ−エン−２−ベンチナールジエチル
アセタール ジホルミルアセチレンモノジエチルアセタール２、２８
９の撹拌溶液７ｆｆ：Ｐｈ５Ｐ−ＣＨＣＨＯ４，４７，
９で少量ずつ処理した。１５時間撹拌後溶媒を真空蒸発
させ、黒色残留物を粗粒Ｓｉｎ２（１００ｇ）のクロマ
トグラフィーにかけ５％アセトン／Ｄ−ヘキサンで溶離
した。分画（１００ｄ）ｔ”集め、第６分画から純鳥な
表題化合物を得た。収量：２０１ ｇ。
アセタール ジホルミルアセチレンモノジエチルアセタール２、２８
９の撹拌溶液７ｆｆ：Ｐｈ５Ｐ−ＣＨＣＨＯ４，４７，
９で少量ずつ処理した。１５時間撹拌後溶媒を真空蒸発
させ、黒色残留物を粗粒Ｓｉｎ２（１００ｇ）のクロマ
トグラフィーにかけ５％アセトン／Ｄ−ヘキサンで溶離
した。分画（１００ｄ）ｔ”集め、第６分画から純鳥な
表題化合物を得た。収量：２０１ ｇ。
製造例■
乾燥ＴＨＦ２０〜２３ｄ中の３−（Ｚ）−ノネン−トリ
フェニルホスホニウム塩の溶液ｅ １．６ ＭＢｕＬｉ
６．７９ ｍＡ’で処理し、室温で１時間撹拌した。
フェニルホスホニウム塩の溶液ｅ １．６ ＭＢｕＬｉ
６．７９ ｍＡ’で処理し、室温で１時間撹拌した。
ＴＨＦａｔｄ中の製造例■からのアルデヒｒ１．６ｓｇ
を加えてさらに３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔ
ＯＡ ｃで希釈し、希Ｎ ａＨＳＯａ溶液およびブライ
ンで洗い、Ｎａ２５ｏ４で乾燥した。溶媒の蒸発後Ｓ
ｉＯ２のクロマトグラフにかけ、１ｏ ｔｌｓ Ｅｔ２
０／ｎ−ヘキサンで溶離して黄色油状物の純粋な生成物
１．１７．９金得た。
を加えてさらに３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔ
ＯＡ ｃで希釈し、希Ｎ ａＨＳＯａ溶液およびブライ
ンで洗い、Ｎａ２５ｏ４で乾燥した。溶媒の蒸発後Ｓ
ｉＯ２のクロマトグラフにかけ、１ｏ ｔｌｓ Ｅｔ２
０／ｎ−ヘキサンで溶離して黄色油状物の純粋な生成物
１．１７．９金得た。
製造例■
（］−］６−ヒトロキシー７−エイコシン酸メチルエス
テルメタノール４７５および水１０ｇｊ中の６−オキツ
ーツーエイコシン酸メチルエステル（１−ペンタデシン
亜鉛クロライドおよび６−クロル−６−オキソヘキサン
酸メチルを標準条件下にカップリングすることにより製
造したもの；例えばＲ，Ｇ。
テルメタノール４７５および水１０ｇｊ中の６−オキツ
ーツーエイコシン酸メチルエステル（１−ペンタデシン
亜鉛クロライドおよび６−クロル−６−オキソヘキサン
酸メチルを標準条件下にカップリングすることにより製
造したもの；例えばＲ，Ｇ。
ＪＯＯｅＢのＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、Ｑ ２３５３．１９４
７ を参照）２９、８６．９の冷却溶液全ＮａＢＨ４１
，２７１９で少量ずつ処理した。３０分後反応混合物を
水５０ｄで希釈し、メタノールを真空蒸発させ、残留物
を水５０−とＣＨ２Ｃｌ２１００ ｗｅとに分配した。
７ を参照）２９、８６．９の冷却溶液全ＮａＢＨ４１
，２７１９で少量ずつ処理した。３０分後反応混合物を
水５０ｄで希釈し、メタノールを真空蒸発させ、残留物
を水５０−とＣＨ２Ｃｌ２１００ ｗｅとに分配した。
水相をＣＨ２Ｃｌ２ で２回抽出した。合わせたＯＨ
，Ｃ１２抽出物’ｌＮａ２５ｏ、で乾燥し、蒸発乾固さ
せて粘稠油状物のほとんど純粋なアルコール３０．２３
９’に得た。これは粗粒シリカゲル（３００＃） の
クロマトグラフにかけ、５４酢酸エチル／Ｄ−ヘキサン
で溶離した。分画（各２５０ｄ） ？ −１８から純粋
なアルコール２１．７９１１を得た。
，Ｃ１２抽出物’ｌＮａ２５ｏ、で乾燥し、蒸発乾固さ
せて粘稠油状物のほとんど純粋なアルコール３０．２３
９’に得た。これは粗粒シリカゲル（３００＃） の
クロマトグラフにかけ、５４酢酸エチル／Ｄ−ヘキサン
で溶離した。分画（各２５０ｄ） ？ −１８から純粋
なアルコール２１．７９１１を得た。
製造例■
（（ト）−６（Ｅ（）−ヒドロキシ−７−ニイコシン酸
メチルエステル（ト）−α−ピネン（〔α） ＋４７
．７°）１．０４１Ｌｌおより び９−ボラビシクロノナン（０，５ＭＴＨＦ溶液）１２
ｄ（０，００６モル）の溶液を２時間半還流し、室温捷
で冷却した。水浴で冷却しなから６−オキツーツーエイ
コシン酸メチルエステル１ ｇ（０，ｆ）０３モル）を
加えた。この混合物をアルゴン下に室温で３日間撹拌し
た。この溶液にアセトアルデヒＰ２１ｍｌｋ注入し、次
に１５分撹拌した。Ｔ）ＩＦおよび（（ト）−〇−ピネ
ンを浴温度４０℃で真空除去した。残存する黄色生成物
はジエチルエーテル５ｄに溶解してエタノールアミン０
．３８．９（０，００６モル）を加えた。水浴温度で１
５分撹拌後、生成した白色沈澱物を濾過により除き、冷
ジエチルエーテルで洗った。ろ液を合わせて飽和ＮａＣ
Ａ’で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させて粘
稠油状物を得た。これをＴＬＣ級８１０□（１００Ｊ？
）のクロマトグラフにかけ、１０％酢酸エチル１０−ヘ
キサンで溶離した。分画（各約５＋ｎＪ）１０３−１３
５から純粋な６Ｒ−アルコールを得た。収量： ０．６
２６８Ｌ注：反対の立体配置の６（Ｓ）−アルコールは
上記反応において（＋）−α−ピネンの代わりに←）−
α−ピネンを用いることにより得られた。
メチルエステル（ト）−α−ピネン（〔α） ＋４７
．７°）１．０４１Ｌｌおより び９−ボラビシクロノナン（０，５ＭＴＨＦ溶液）１２
ｄ（０，００６モル）の溶液を２時間半還流し、室温捷
で冷却した。水浴で冷却しなから６−オキツーツーエイ
コシン酸メチルエステル１ ｇ（０，ｆ）０３モル）を
加えた。この混合物をアルゴン下に室温で３日間撹拌し
た。この溶液にアセトアルデヒＰ２１ｍｌｋ注入し、次
に１５分撹拌した。Ｔ）ＩＦおよび（（ト）−〇−ピネ
ンを浴温度４０℃で真空除去した。残存する黄色生成物
はジエチルエーテル５ｄに溶解してエタノールアミン０
．３８．９（０，００６モル）を加えた。水浴温度で１
５分撹拌後、生成した白色沈澱物を濾過により除き、冷
ジエチルエーテルで洗った。ろ液を合わせて飽和ＮａＣ
Ａ’で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させて粘
稠油状物を得た。これをＴＬＣ級８１０□（１００Ｊ？
）のクロマトグラフにかけ、１０％酢酸エチル１０−ヘ
キサンで溶離した。分画（各約５＋ｎＪ）１０３−１３
５から純粋な６Ｒ−アルコールを得た。収量： ０．６
２６８Ｌ注：反対の立体配置の６（Ｓ）−アルコールは
上記反応において（＋）−α−ピネンの代わりに←）−
α−ピネンを用いることにより得られた。
製造例■
２−投ンタデシノール
メタノール１６０−および水１６−中の製造例■からの
アルデヒ）’１６．５６ｆ９の撹拌溶液を水浴で冷却し
、少量ずつのＮａＢＨ４１，２５Ｊｉ’で処理した。約
１０分後結晶質析出物が分離した。３０分間撹拌した。
アルデヒ）’１６．５６ｆ９の撹拌溶液を水浴で冷却し
、少量ずつのＮａＢＨ４１，２５Ｊｉ’で処理した。約
１０分後結晶質析出物が分離した。３０分間撹拌した。
溶媒を真空蒸発させ残留物’６０Ｈ２ＣＪ２約１００−
および水約５０ｄとに分配し大。
および水約５０ｄとに分配し大。
ＣＨ２Ｃｌ２相全分離し、水相はＣＨ２Ｇ１２で２回抽
出した。合わせたＣＨ２Ｃ７２抽出物を水で１回洗い、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させて結晶質固体１７
、８．９を得た。融点３６〜３７℃。
出した。合わせたＣＨ２Ｃ７２抽出物を水で１回洗い、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させて結晶質固体１７
、８．９を得た。融点３６〜３７℃。
製造例■
１−ブロム−２−ペンタダシン
０Ｈ２Ｃ１２５００ｄ中の製造例■からのアルコール１
７ｇの撹拌溶液ｆ ＣＢｒ４３ ｏ、 １９ Ｆｌで処
理した。全部のＣＢ ｒ ａが溶解した後、この溶液を
水浴で冷却してＰｈ５Ｐ ２５．８７ ｌｉｔで処理し
た。１時間後０Ｈ２Ｃ１２に真空蒸発させ、ガム状残留
物をＤ−ヘキサンで処理した。こうして得られたＰ’ｈ
３Ｐ−。
７ｇの撹拌溶液ｆ ＣＢｒ４３ ｏ、 １９ Ｆｌで処
理した。全部のＣＢ ｒ ａが溶解した後、この溶液を
水浴で冷却してＰｈ５Ｐ ２５．８７ ｌｉｔで処理し
た。１時間後０Ｈ２Ｃ１２に真空蒸発させ、ガム状残留
物をＤ−ヘキサンで処理した。こうして得られたＰ’ｈ
３Ｐ−。
の沈澱物をｒ過によル除き、Ｄ−ヘキサンで洗つた。ろ
液と洗液を合わせて真空下に蒸発乾固し、粗粒Ｓ１０□
（２００ｇ）のカラムを通してｎ−ヘキサン約２ノで溶
離した。Ｄ−ヘキサン溶離液を真空蒸発（温度６０〜９
０℃）させて無色油状の臭化物１９．９Ｆを得た。
液と洗液を合わせて真空下に蒸発乾固し、粗粒Ｓ１０□
（２００ｇ）のカラムを通してｎ−ヘキサン約２ノで溶
離した。Ｄ−ヘキサン溶離液を真空蒸発（温度６０〜９
０℃）させて無色油状の臭化物１９．９Ｆを得た。
製造例■
２−ペンタデシン−１−テトラメチレンスルホニウムブ
ロマイド メタノール：水（９：１）１５０ｍｌ中の製造例■から
の臭化物１８９ｇの溶液にテトラヒドロチオフェン７、
５６ Ｆ ？添加した。この反応混合物を２日間子分に
撹拌した。ｎ−へキサンで１回洗浄後、ＭｅＯＨ：水相
を蒸発乾固させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。０
Ｈ２Ｃ／２溶液は約１０ｄに濃縮し、無色結晶が分離す
るまでｎ−ヘキサンで処理した。結晶全濾過によシ集め
た。収量：１３．６ｇ、融点７６〜７９℃。
ロマイド メタノール：水（９：１）１５０ｍｌ中の製造例■から
の臭化物１８９ｇの溶液にテトラヒドロチオフェン７、
５６ Ｆ ？添加した。この反応混合物を２日間子分に
撹拌した。ｎ−へキサンで１回洗浄後、ＭｅＯＨ：水相
を蒸発乾固させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。０
Ｈ２Ｃ／２溶液は約１０ｄに濃縮し、無色結晶が分離す
るまでｎ−ヘキサンで処理した。結晶全濾過によシ集め
た。収量：１３．６ｇ、融点７６〜７９℃。
製造例Ｘ
ン酸メチルエステル
０Ｈ２Ｃｊｌ１２１５−中の製造例■からのテトラメチ
レンスルホニウムブロマイド３９および塩化ベンジルト
リエチルアンモニウム０．０５４ｇ含有の４−ホルミル
酪酸メチル１．０４ 、！ｉ’の冷却溶液（浴温度−２
５℃）を撹拌しながら、少量ずつのｌ０ＭＮａＯＨ溶液
８．０６＄で処理した。この混合物を１分間子分に撹拌
し、次に浴温度−７０℃で急冷した。ピベッ）ｔ−用い
てＣＨ２Ｃｌ２相をデカントした。
レンスルホニウムブロマイド３９および塩化ベンジルト
リエチルアンモニウム０．０５４ｇ含有の４−ホルミル
酪酸メチル１．０４ 、！ｉ’の冷却溶液（浴温度−２
５℃）を撹拌しながら、少量ずつのｌ０ＭＮａＯＨ溶液
８．０６＄で処理した。この混合物を１分間子分に撹拌
し、次に浴温度−７０℃で急冷した。ピベッ）ｔ−用い
てＣＨ２Ｃｌ２相をデカントした。
凍結した水相ヲＣＨ２Ｃｌ２で３〜４回洗い、合わせた
ＣＨ２Ｃｌ２抽出物および洗液を水で洗い、Ｎａ２５ｏ
４で乾燥し、蒸発乾固しでにごった油状物を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２抽出物および洗液を水で洗い、Ｎａ２５ｏ
４で乾燥し、蒸発乾固しでにごった油状物を得た。
この種の反応全４回実施して生成物を合わせ、全部で１
４．２．９の粗生成物をＴＬＣ級５１０２のクロマトグ
ラフにかけた。このカラムｆ５０％ｎ−ヘキサン／ Ｃ
ＨＯＰ３（２ａｔ／ ｌのトリエチルアミンを含有）で
溶離して、約６ｄの分画を集めた。
４．２．９の粗生成物をＴＬＣ級５１０２のクロマトグ
ラフにかけた。このカラムｆ５０％ｎ−ヘキサン／ Ｃ
ＨＯＰ３（２ａｔ／ ｌのトリエチルアミンを含有）で
溶離して、約６ｄの分画を集めた。
分画１０２−１３２ 純粋なトランス−エポキシド分画
１９１−２０５ 純粋な シス −エポキシド製造例Ｘ （±）−６−フロム−７−ニイコシン酸メチルこの化合
物は製造例■に記載の方法と同じ方法ヲ用いて（ト）−
６−ヒトロキシー７−エイコシン酸メチルエステル（製
造例Ｖ）とＣＢ ｒ ４ ／Ｐ ｈ ａ Ｐ試薬とを反
応させることにより製造した。
１９１−２０５ 純粋な シス −エポキシド製造例Ｘ （±）−６−フロム−７−ニイコシン酸メチルこの化合
物は製造例■に記載の方法と同じ方法ヲ用いて（ト）−
６−ヒトロキシー７−エイコシン酸メチルエステル（製
造例Ｖ）とＣＢ ｒ ４ ／Ｐ ｈ ａ Ｐ試薬とを反
応させることにより製造した。
対応する６−）ｌおよび６−Ｓアルコール（製造例■）
を使用することにより、光学活性（→−およヒ（→−６
−プロムー７−エイコシン酸エステルも得られた。
を使用することにより、光学活性（→−およヒ（→−６
−プロムー７−エイコシン酸エステルも得られた。
製造例■
実施例７０からの生成物０．１９．９ｔ−氷浴で冷却し
て、ｍ−クロル過安息香酸ａ： ０７ ｇ ？加えた。
て、ｍ−クロル過安息香酸ａ： ０７ ｇ ？加えた。
追加の過酸０．１．９ ’ｉ ２回に分けて２時間後と
３時間後に加えた。２時間後反応混合物ｋ Ｃ８２Ｇ／
２１８０ｍ１で希釈し、Ｎ ａ ＨＳＯａ水溶液、Ｎａ
２ＣＯ３水溶液（３Ｘ ５０ ｍｌ ）次に水で洗い、
Ｎａ２５ｏ４で乾燥した。この反応混合物はシリカゲル
のクロマトグラフにかけＧＨＧＩ ３で溶離して精製し
た。表題化合物を含む分画をシリカゲル（２０％ Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）の調製用薄層クロマトグラフィーで
さらに精製した。収量：０．１３９．！ｉ’。
３時間後に加えた。２時間後反応混合物ｋ Ｃ８２Ｇ／
２１８０ｍ１で希釈し、Ｎ ａ ＨＳＯａ水溶液、Ｎａ
２ＣＯ３水溶液（３Ｘ ５０ ｍｌ ）次に水で洗い、
Ｎａ２５ｏ４で乾燥した。この反応混合物はシリカゲル
のクロマトグラフにかけＧＨＧＩ ３で溶離して精製し
た。表題化合物を含む分画をシリカゲル（２０％ Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）の調製用薄層クロマトグラフィーで
さらに精製した。収量：０．１３９．！ｉ’。
製造例Ｘｌ
６−（１−テトラデシニル）−５６−ニポキシー １．
１１−ウンデカンニ酸ジメチルエステル０．３７．１７
’ｒ無水ＥｔＯＨ５ｔｎｌオよび１０％ＫＯＨ水溶液１
．８４ｄと共に室温で２４時間撹拌した。次に溶媒を蒸
発させ、この混合物＝ｉＸＡＤ−４樹脂（３５ｇ）カラ
ムニカケて脱塩した。このカラムは４ＪＪｐＨ−７の水
で、次に５０９６８２０／ＭｅＯＨで溶離して、メタノ
ール分画から表題化合物を得た。
１１−ウンデカンニ酸ジメチルエステル０．３７．１７
’ｒ無水ＥｔＯＨ５ｔｎｌオよび１０％ＫＯＨ水溶液１
．８４ｄと共に室温で２４時間撹拌した。次に溶媒を蒸
発させ、この混合物＝ｉＸＡＤ−４樹脂（３５ｇ）カラ
ムニカケて脱塩した。このカラムは４ＪＪｐＨ−７の水
で、次に５０９６８２０／ＭｅＯＨで溶離して、メタノ
ール分画から表題化合物を得た。
（外５名）
Claims (13)
- （１）構造式Ａで表わされる化合物およびその薬学的に
受容できる塩基との塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ ｛式中、Ｔは場合により１〜３個の隣接しない二重結合
または三重結合を含んでいてもよい炭素原子数７〜１５
の直鎖または分枝鎖アルキル基である； Ｕは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ
≡Ｃ−である；Ｖは炭素原子数１〜４の直鎖または分枝
鎖アルキレンであるか、または直接結合である； ＸおよびＺ′は両方がＷ−Ｘであるか、または両方がＹ
であるか、あるいは一方がＷ−Ｘであつて他方がＹであ
る〔ここでＷはＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは０、１
または２である〕； Ｘは炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖の二価炭化
水素基であつて、場合により１〜３個の隣接しない二重
結合または三重結合を含んでいてもよく、また場合によ
り基−ＮＨＲ＾ａで置換されていてもよい〔ここでＲ＾
ａは水素、炭素原子数１〜６のアルキル基、ＣＯＣＦ＿
３、ＣＯ（ＣＨ＿２）＿２ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯ＿２Ｈ
またはＳＯ＿２Ｒ＾ｂ（Ｒ＾ｂは炭素原子数１〜６のア
ルキル基またはＣＦ＿３である）である〕； Ｒ＾２およびＲ＾３は同一かまたは異なつて水素、ＣＨ
＿２ＯＲ＾ｃ（Ｒ＾ｃは水素、炭素原子数１〜６のアシ
ル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基または
ＣＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈである）、ＣＨＯ、２
−テトラゾリル基、ＣＯＲ＾ｄ〔Ｒ＾ｄはヒドロキシ基
、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ＯＣＨ＿２ＯＣ（
Ｏ）Ｃ（ＣＨ＿３）＿３またはＮＨＲ＾ｅ（Ｒ＾ｅは水
素、炭素原子数１〜６のアルキル基またはＣＨ＿２ＣＯ
＿２Ｈである）である〕またはＳＯ＿３Ｈである。ただ
しＲ＾２およびＲ＾３の少なくとも一方は２−テトラゾ
リル基またはカルボキシル基である； Ｙは場合により１〜３個の隣接しない二重結合または三
重結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜１２の直鎖ま
たは分枝鎖アルキレンである、ただしＹが１個だけ存在
する場合にＹは基ＯＲ＾ｃ（Ｒ＾ｃは先に定義した通り
）で置換されていてもよい；そして Ｒは水素であるか、またはＺおよびＺ′が両方ともＷ−
ＸであるときＲは炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖
アルキル基であることができ、またＺおよびＺ′が両方
ともＹであるときＲはヒドロキシル基またはフッ素であ
ることができ、またはＺおよびＺと共通して結合した炭
素原子と一緒になつてＣ−Ｚ二重結合またはシクロプロ
パン環を形成することもできる｝ - （２）構造式 I で表わされる特許請求の範囲第１項記
載の化合物およびその薬学的に受容できる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ＾２およびＲ＾３は特許請
求の範囲第１項に定義した通りであり；各Ｘは炭素原子
数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキレンであつて、場
合により１〜３個の隣接しない二重結合または三重結合
を含んでいてもよく、また場合により基−ＮＨＲ＾ａ（
Ｒ＾ａは特許請求の範囲第１項に定義した通力）で置換
されていてもよい；そしてＲ＾１は水素または炭素原子
数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基である〕 - （３）Ｔが炭素原子数７〜１５の直鎖アルキル基であり
； Ｕが−Ｃ≡Ｃ−であり； Ｖが直接結合であり； ＷがそれぞれＯまたはＳであり； Ｘがそれぞれ炭素原子数２〜８の直鎖または分枝鎖アル
キレンであり； Ｒ＾１が水素であり；そして Ｒ＾２およびＲ＾３がＣＯＯＨである； 特許請求の範囲第２項記載の化合物およびその薬学的に
受容できる塩基との塩。 - （４）構造式IIで表わされる特許請求の範囲第１項記載
の化合物およびその薬学的に受容できる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾２およびＲ＾３は
特許請求の範囲第１項に定義した通りである） - （５）Ｔが炭素原子数７〜１５の直鎖アルキル基であり
； Ｕが−Ｃ≡Ｃ−であり； Ｖが直接結合であり； ＷがＯまたはＳであり； ＸおよびＹが炭素原子数２〜６の直鎖または分枝鎖アル
キレンであり；そして Ｒ＾２およびＲ＾３がＣＯＯＨである； 特許請求の範囲第４項記載の化合物およびその薬学的に
受容できる塩基との塩。 - （６）構造式IIIで表わされる特許請求の範囲第１項記
載の化合物およびその薬学的に受容できる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Ｒ＾２およびＲ＾３は特許請求
の範囲第１項に定義した通りであり；Ｒ＾４は水素、フ
ッ素またはヒドロキシル基であるか、あるいは１個の基
Ｙおよびそれと共通して結合した炭素原子と一緒になつ
てＣ−Ｙ二重結合またはシクロプロパン環を形成するこ
とができる） - （７）Ｔが炭素原子数７〜１５の直鎖アルキル基であり
； Ｕが−Ｃ≡Ｃ−であり； Ｖが直接結合であり； Ｙがそれぞれ炭素原子数２〜６の直鎖または分枝鎖アル
キレンであり； Ｒ＾２およびＲ＾３がＣＯＯＨであり；そしてＲ＾４が
水素またはヒドロキシル基であるか、あるいは１個の基
Ｙおよびそれと共通して結合した炭素原子と一緒になつ
て二重結合を形成する；特許請求の範囲第６項記載の化
合物およびその薬学的に受容できる塩基との塩。 - （８）置換基Ｔ−Ｕ−Ｖが一緒になつて１−テトラデシ
ニル基すなわちｎ−Ｃ＿１＿２Ｈ＿２＿５Ｃ≡Ｃ−を形
成し、かつ／また置換基Ｒ＾２およびＲ＾３が同一かま
たは異なつてＣＯＲ＾ｄ（Ｒ＾ｄは特許請求の範囲第１
項に定義した通り）である、特許請求の範囲第２〜７項
のいずれか１項に記載の化合物。 - （９）次の化合物名を有する特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ブタン酸，４，４′−〔（２−ペンタデシニリデシ）ビ
ス（オキシ）〕ビス−； ヘキサン酸，６，６′−〔（２−ペンタデシニリデシ）
ビス（オキシ）〕ビス−； （±）−ペンタン酸，４，４′−〔（２−ペンタデシニ
リデシ）ビス（オキシ）〕ビス−； （±）−ヘプタン酸，６，６′−〔（２−ペンタデシニ
リデシ）ビス（オキシ）〕ビス−； （±）−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−５−オキサ
エイコス−７−イン酸； ブタン酸，４，４′−〔（２−ペンタデシニリデシ）ビ
ス（チオ）〕ビス； ヘキサン酸，６，６′−〔（２−ペンタデシニリデシ）
ビス（チオ）〕ビス−； ブタン酸，４，４′−〔（トリデシリデン）ビス（オキ
シ）〕ビス−； ブタン酸，４，４′−〔（ペンタデシリデン）ビス（オ
キシ）〕ビス−； （±）−ヘキサン酸，４，４′−〔（２−ペンタデシニ
リデシ）ビス（オキシ）〕ビス−； （±）−６−（カルボキシエチルチオ）−７−エイコシ
ン酸；（±）−６−（カルボキシプロピルチオ）−７−
エイコシン酸；（＋）および（−）−６−カルボキシペ
ンチルチオ）−７−エイコシン酸； （±）−６−（カルボキシペンチルオキシ）−７−エイ
コシン酸； （±）−６−〔２−（Ｎ−トリフルオルアセトアミド）
−エチルチオ〕−７−エイコシン酸； （±）−６−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−オキ
ソプロピルチオ）−７−エイコシン酸二カリウム塩；（
±）−６−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−３−トリフ
ルオルアセチルアミノープロピルチオ）−７−エイコシ
ン酸；６−ヒドロキシ−６−（１−テトラデシニル）−
１，１１−ウンデカン二酸； ６−（１−テトラデシニル）−１，１１−ウンデカン二
酸；６−（１−テトラデシニル）−１，１１−ウンデク
−５（Ｅ）−および−（Ｚ）エン−二酸； （±）−ペンタン酸，４，４′−〔（２−ペンタデシニ
リデシ）ビス（チオ）〕ビス−； ６−ヒドロキシ−６−（テトラデシニル）−１，１１−
ウンデカン二酸； ２−ブチン酸，４，４′−〔（２−ペンタデシニリデシ
）ビス（オキシ）〕−ビス； メタンスルホンアミド，Ｎ，Ｎ′−〔２−ペンタデシニ
リデシ−ビス（オキシ−５，１−ヘキサンジイル）〕ビ
ス−；または ヘキサン酸，５−〔１−（５−アミノ−１−メチル−５
−オキソペンチルオキシ）−２−ペンタデシニルオキシ
〕。 - （１０）特許請求の範囲第１項に記載の化合物またはそ
の塩の製造方法（この方法において記号Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ
、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は他に
記載がない限り特許請求の範囲第１項に定義した通りで
ある。ただしアミノ基、ヒドロキシル基およびカルボキ
シル基は保護することができる）であつて、 Ａ）特許請求の範囲第２項記載の化合物またはその塩の
製造のために、式ＸまたはＸＡの化合物を式Ｘ I の化
合物と反応させる； Ｔ−Ｕ−Ｖ−ＣＲ＾１（ＯＲ″）＿２ Ｘ Ｔ−Ｕ−Ｖ−ＣＯＲ＾１ ＸＡ ＨＷＸＲ＾２ Ｘ I （式中Ｒ″はエーテル化基である） Ｂ）一方のＷが硫黄である特許請求の範囲第２項記載の
化合物またはその塩の製造のために、Ｗが各々酸素であ
る特許請求の範囲第２項記載の式 I の化合物をＷが硫
黄である上記式Ｘ I の化合物１当量と反応させてＷ−
Ｘ−Ｒ＾２またはＷ−Ｘ−Ｒ＾３のいずれかを置換する
； Ｃ）Ｗが酸素である特許請求の範囲第４項記載の化合物
またはその塩の製造のために、式ＸIIの化合物 Ｔ−Ｕ−Ｖ−ＣＨ（ＯＨ）ＹＲ＾３ ＸII を無水溶媒中塩基と反応させ、次いで式Ｈａｌ−Ｘ−Ｒ
＾２（ここでＨａｌはハロゲン原子である）の化合物と
反応させる； Ｄ）特許請求の範囲第４項記載の化合物またはその塩の
製造のために、上記式ＸIIの化合物の炭化水素スルホン
酸エステルまたは対応するブロムもしくは活性燐誘導体
を式ＸIVまたはＸＶの化合物と反応させる； ＨＳ−Ｘ−Ｒ＾２ ＸIV ＨＯ−Ｘ−Ｒ＾２ ＸＶ Ｅ）特許請求の範囲第６項記載の化合物またはその塩の
製造のために、式ＸVIIの化合物 Ｔ−Ｕ−Ｖ−Ｈ ＸVII から誘導される陰イオンを式ＸIXの化合物 Ｒ＾２−Ｙ−ＣＯ−Ｙ−Ｒ＾３ ＸIX と反応させてＲ＾４がヒドロキシル基である特許請求の
範囲第６項記載の式IIIの化合物を製造し、その後必要
に応じて得られた式IIIの化合物を三フッ化ジエチルア
ミノ硫黄と反応させてＲ＾４がフッ素である対応化合物
を製造するか、あるいは得られた式IIIの化合物を脱水
してＲ＾４および１個の基Ｙが一緒になつて二重結合を
形成する化合物を製造し、その後この二重結合化合物を
還元してＲ＾４が水素である式IIIの化合物を製造する
か、あるいはこの二重結合化合物をメチレンカルベンと
反応させてＲ＾４が１個の基Ｙおよび共通に結合した炭
素原子と一緒になつてシクロプロパン環を形成する式I
IIの対応化合物を製造する； その後、Ｗが硫黄である得られた式Ａの化合物を必要に
応じて対応スルホキシドまたはスルホンへと酸化し；か
つ／またＲ＾２またはＲ＾３がＣＨ＿２ＯＨである化合
物をＲ＾２またはＲ＾３がＣＯＯＨである化合物に酸化
し；かつ／また保護基を全て除去し；そして得られた式
Ａの化合物をそのままでまたは薬学的に受容できるその
塩として単離する；ことから成る上記製造方法。 - （１１）特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその
塩を薬学的に受容できる担体と共に含有してなる医薬組
成物。 - （１２）投与単位の形体である特許請求の範囲第１１項
記載の組成物。 - （１３）特許請求の範囲第１１項または第１２項記載の
組成物、もしくは有効量の特許請求の範囲第１項記載の
化合物またはその塩を哺乳動物に投与することからなる
、哺乳動物におけるアレルギー反応、乾癬または炎症の
治療方法もしくは心臓発作に起因する心筋梗塞の症状の
軽減方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63214384A | 1984-07-18 | 1984-07-18 | |
| US632143 | 1984-07-18 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6144842A true JPS6144842A (ja) | 1986-03-04 |
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ID=24534262
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| JP60157979A Pending JPS6144842A (ja) | 1984-07-18 | 1985-07-17 | 遅反応性アナフイラキシ−物資の阻害剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS6144842A (ja) |
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| DE (1) | DE3585377D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63255937A (ja) * | 1987-04-14 | 1988-10-24 | Sumitomo Electric Ind Ltd | チツプ実装装置 |
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| US4623535A (en) * | 1984-01-19 | 1986-11-18 | Smithkline Beckman Corporation | Leukotriene antagonists |
-
1985
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- 1985-07-11 EP EP85304967A patent/EP0169033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 JP JP60157979A patent/JPS6144842A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63255937A (ja) * | 1987-04-14 | 1988-10-24 | Sumitomo Electric Ind Ltd | チツプ実装装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE72560T1 (de) | 1992-02-15 |
| EP0169033A2 (en) | 1986-01-22 |
| DE3585377D1 (de) | 1992-03-26 |
| EP0169033A3 (en) | 1987-09-16 |
| EP0169033B1 (en) | 1992-02-12 |
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