JPS6143184A - （アラルキルアミノ−２−ｏｒ−プロポキシ）複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｈｅ　ｔ−０−ＣＨ＊　（仏−ＣＨ２　ＮＨ−　８　ｕ
　ｂ（式中Ｓｕｂはフェナルキルまたはフェノキシアル
キル型基である）で表わされる複素環式化合物および例
えば緑内障または高血圧症の治療といった製薬としての
用途に関するものである。

０−ＣＩＩ２　−ＣＨＯＨ−ＣＭ，　−ＮＨＳｕｂ　　
型基を有する様々な複素環式化合物が先行技術に開示さ
れる（例えばクラウザー等、Ｊ　＠ＭＥＤ　−　ＣＨＥ
Ｍ・第１５巻．第２　６　０　１ｆ頁（１９７２年）、
米国特許第４．０８１．４４７号、同第４．１　４　０
．７　８　９号、同第４．１　６　６．８　５　１号、
同第４．０　０　０．２　８　２号、同第３．９　２　
９．７　９　３号、同第４．０　９　３．７　２　５号
参照）。

ｈｅｔがベンゾジオキソル基である式Ａを有する化合物
が発見されている。これらの化合物は医薬的に有用であ
る。

本発明の実施態様は式 を有する化合物およびその医薬的に使用し得る塩である
。　　　　０ 式中ＲはＨまたは一１！−Ｌ（ＬはフェニルまたはＣ，
−Ｃ，アルキルである）であるおよび （ＲｔおよびＲ，は各々ＨおよびＣ，−Ｃ，アルキルか
ら選択され； ＹはＣＭ、　０１ＣＩ、または（ｃＨｔ）ｔであり；医
栗的に使用し得る塩は適当な有機または無機酸を有する
式Ｉベースの塩である。適当な有機酸は酢酸、パモイツ
クアシツド、ピバル酸、シュウ酸、ラウリン酸、ペラル
ゴン酸、クエン酸、泗石酸、マレイン酸、オレイン酸、
プロピオン酸、コハク酸、イソ酪散、リンゴ酸などのよ
うなカルボン酸、イセチオン酸およびメタンスルホン酸
のような非カルボン酸を包含する。マレイン酸塩が好適
である。適当なｆＪ＋！　観酸はハロゲン化水素、例え
ばＨα。

ＨＩ　、　ＨＢｒ　、　　リン酸および硫酸である。ハ
ロゲン酸塩、的に塩酸塩が好適である。これらの塩は通
例溶媒中で遊離塩基を適当な酸の適当量で処理すること
によって製造することができる。

うな−Ｃ−Ｃ，−Ｃ，フルキルであることができる。Ｒ
の好適な定義はＨである。

Ｒ１はフェナルキル基である。

Ｒ。

Ｒ２およびＲ，の各々は例えばＣＨ，、Ｃ，Ｈ，。

Ｃ，Ｈ，などのようなＣ，−Ｃ，アルキルまたは水素で
あり得る。ＣＨａおよびＨが好適なＲ＠　／　Ｒ＠置換
基である。Ｒ２／　ＲＨの一方または両方がＣＨ，であ
る場合がさらに好ましい。ＹはＣＭ、を有するＣＨ，０
、ＣＨ，または（ＣＨり！であり、（ＣＨｙ）ｔが好ま
しい。Ｒ２はＲ９または分枝または直鎖Ｃ，−Ｃ，フル
牛ルである。）Ｒ４の好適な定義は■および０ＣＩ（、
である。ｎは１または２である。

有用なＲ１４基を例示する具体例は次の通りである。

Ｍｓ −ＣＨｔ　−ＣＣ１ｔｔ　）ｔ−（◇←Ｆ　　　など。

式■の化合物はプロポキシ置換基の２の位置に１個の不
整中心を有し、Ｒ１基のＲ２およびＲ３置換基が異なる
場合にはもう１個の不整中心（ｅｈｉｒｅ、ｌ　ｃｅｎ
ｔｅｒ　）を有することができる。不整中心は式Ｉ　（
ｌｊ合物に光学活性を与える。

Ｍ＃　異性体またはジアステレオマーの混合物である光
学異性体はすべて例えば式Ｉのラセミ化合物並びに各鏡
像異性体またはジアステレオマーが包含される。これら
の個々の鏡像異性体は一般的には記号（＋）および（−
）（Ｌンおよび（Ｄ）ｔ　（ｔ）および（ｄ）またはそ
の組み合わせによってそれらがもたらす施光に従って示
される。これらの異性体はまた立体異性体の場合には、
例えば４個の異なる基をもつ非対称の炭素原子を、最も
小さい基の側からみたとき、他の３つの基の大きさによ
って並べた順序が時計の針の方向に並んでいるものをレ
クタス（Ｒｅｃｔｕｍ）あるいは（Ｒ）と、時計の針と
反対方向に並んでいるものをシニスター（５ｉｎ１ｓｔ
ｅｒ）または（８）として、絶対空間配置に従って示す
ことができる。

式Ｉの化合物は目に局所投与される場合、眼内圧を低下
させるために緑内障の治療に有用である。眼内圧の低下
刃はウサギモデルの住体内実験によって決定される。

該化合物は好適には溶液、軟膏または固体インサートの
ような目に局所投与するために適用される眼科用医薬組
成物の形態で投与さ第１る。化合物の処方は薬物０．０
１〜５％、特に０．５〜２チを含有することができる。

もしその服用ｈｔが眼内圧を低下させるのに有効であれ
ば例えば約１０％以下のような高用量を使用することが
できる。化合物の０．００１〜５．０ＩＩＩｙ、好まし
くは０００５〜２．０〜、特に０．００５〜１．０〜が
単位用量形態として一般的に人の目に適用される。

化合物を含有する医薬組成物は通例無毒性の無機医薬担
体と混和することができる。代表的な医薬的に使用し得
る担体は具体例として水、水と低級アルカノールまたは
アラルカノールのような他の水混和性溶媒との混合液；
植物油；ポリアルキレングリコール；黄色ワセリン；エ
チルセルロース；オレイン酸エチル；カルボキシメチル
セルロース；ポリビニルピロリドン；ミリスチン酸イソ
プロピルおよび他に通例使用される許容担体である。医
薬製剤はまた乳化剤、防腐剤、湿潤剤９体質剤など、具
体例としてポリエチレングリコール２００．３００．４
００および６００、カルボワックス１．０００　、１．
５００．４．０００　。

６．０００および１０．０００など、第四級アンモニウ
ム化合物のような殺菌成分低温滅菌特性を有し且つ使用
に無害であることが公知のフェニル水銀塩、チメロサル
、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール
、フェニルエタノールのような殺菌剤、塩化ナトリウム
、ホウ酸ナトリウム、酢散ナトリウム。

グリコネート緩衝剤のような緩衝成分およびソルビタン
モノラウレート、トリエタノールアミン、オレエート、
ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジ
オクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリ
セロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸
などのような他の慣用成分を含有することができる。さ
らに適当な眼科用賦形剤を通例のリン酸塩緩衝賦形剤系
１等張ホウ酸賦形剤１等張塩化ナトリウム賦形剤９等張
ホウ酸ナトリウム賦形剤などを包含する適当な眼科用賦
形剤を本発明の目的に担体媒質として使用することがで
きる。医薬製剤はまた固体インサートの形態にあること
ができる。

具体的には薬物に対する担体として固体の水溶性１（°
合体を使用することができる。インサートを形成するた
めに使用される１合体は、あらゆる水溶性の無毒性重合
体具体例としてメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、（ヒドロキシ低級アルキルセルロ
ース）、ヒドロキシエチルセルロース。

ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースのようなセルロースｒ’ｙ　ｉ！体；ポ
リアクリル酸塩のようなアクリレート；ゼラチン、アル
ギン酸塩、ペクチン。

トラガント、カラヤ、カラゲーン、寒天、アラビアゴム
のような天然産物、デンプン酢酸塩、ヒドロキシエチル
デンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンのよう
なデンプン訪導体、並びにポリビニルメチルエーテル。

ポリエチレンオキシドのような他の合成誘導体、中和カ
ルボポル（ｃａｒｂｏｐｏりおよびキサンタンゴムおよ
び該重合体の混合物であり得る。

固体インサートは好適にはメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースま
たはヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセル
ロース誘導体またはポリビニルアルコール、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレンオキシドまたはポリビニルメ
チルエーテルのような他の合成物質から製造される。イ
ンサートの製造に好適な１合体の一つであるヒドロキシ
プロピルセルロースは数種の重合体形態で利用すること
ができ、その全てがこれらのインサートの製造に適当で
ある。従つ【食品または医薬用途に企図されるクルーセ
ル（ＫＬＵＣＥＬ　）　ＨＦ　。

ＨＷＦ　、ＭＦ　、ＧＦ　、ＪＦ　、ＬＰおよびＥＦの
ようなりルーセル名でプラウエア州つイルミントンのパ
ーキュレス社によって販売される住成物が特に有用であ
る。本明細書中に記載される目的に対して有用なこれら
の重合体の分子量は少なくともａｏ、ｏｏｏ〜約１、０
００．０００またはそれ以上であることができる。同様
に５．０００．０００までまたはそれ以上、好適には１
００．０００〜 ５、ｏｏｏ、ｏｏｏの分子量を有するエチレンオキシ１
合体を使用することができる。さらに具体例として分子
量約５０．０００〜ｓ、ｏｏｏ、０００筺たはそれ以上
、好適忙は３、ＯＯｏ、０００〜４．０００．０００を
有するユニオンカーバイド社によって供給される重合体
ポリオツクス（ＰＯＬＹＯＸ　）を使用することができ
る。他の有用な特定の１合体は分子量約ｉｏ、ｏｏｏ〜
１．０００．０００またはそれ以上、好ましくは約３５
０．０００まで特に約２０．０００〜６０．０００を有
するポリビニルピロリジン；分子量約３０．０００〜１
．００　Ｇ、０００またはそね以上、％忙約４００．０
００そして特に約１００．０００〜約２００．０００を
有するポリビニルアルコール；分子量約１０．０００〜
１．０００．０００またはそれ以上、特に約２００．０
００までそして特に約ｇｏ、ｏｏｏ〜１２５．０００を
有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；分子量約
１０．０００〜１．０００．０００またはそれ以上、好
ましくは約２００．０００、特に約５θ〜１００．００
０を有するメチルセルロースおよびグレード９３４．９
４０および９４１として呼ばれるＢ、Ｆ・グツドリッチ
社のカルボボール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ　）　（カルホキ
ジビニル１合体）である。本発明の目的に刻して重合体
の型および分子量が臨界的でないことは明白である。

所望されるあらゆる期間に１合体、従って果物を箔屑す
ることができる平均分子蓋を有するあらゆる水溶性重合
体を使用することができる。それ故インサートは所望さ
れる゛あらゆる期間、目における保持性従って有効性を
考えて製造することができる。インサートは正方形、長
方形、卵形２円、ドーナツ、半円。

１７４月屋などの形にあることができる。好適にはイン
サートは棒、ドーナツ、卵または１／４月の形にある。

インサートは容易に製造することができる、具体的には
適当な溶媒中で薬物と１合体を済解し、溶液を蒸発させ
て引合体の薄膜を生成し、次に細別して適当な寸法のイ
ンサートを製造することができる。

他方インサートは１合体および薬物を暖め、ｌ−Ｆ成し
た混合物を成型してＨ膜を生成すること罠よって製造す
ることができる。好適には、インサートは当該技術によ
く知られた成形または押出し操作によって製造される。

成形されまたは押出された生成物は次に細別されて目に
投与するために適当な寸法のインサートを生成すること
ができる。

インサートは目に容易に適合するあらゆる適当な大きさ
のものＫできる。例えば厚さ約０．２５〜１５．０ｓｍ
を有する流し込みまたは圧縮成形膜を細別して適当なイ
ンサートを得ることができる。約０．５〜１．５鶴の厚
さを有する流し込みまたは圧縮フィルムの長方形セグメ
ントを切断して４×５〜２０ｗＬの長方形プレートのよ
うな形または匹敵する大きさの卵形を生成することがで
きる。同様に１１径約０．５〜１．５１１１を有する押
出棒は適当な部分に切断して所望量の１１合体を生成す
ることができる。例えば直径１，０〜１，５ｕ、長さ約
２０餌を有する棒が十分適していることがわかる。

インサートは射出成形によって直接ケ成することもでき
る。本発明の薬物を含有する眼科用インサートはなめら
かで１つ目に損傷を生じる鋭い緑や角を有しｆ、＜いよ
うに生成されることが好ましい。なめらかさおよび鋭い
縁や角という言い方は主観的な奮い方であるため、本出
願ではこれらの言葉は目の極端な刺激がインサートの使
用で住じないことを示すために用いられる。

眼薬剤インサートはまた可塑剤、緩衝剤および防腐剤を
含有することができる。本目的に適当な可塑剤は勿論間
の涙液に完全に溶解されなければならない。言及されて
いる適当な可塑剤の具体例は水、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、グリセリン。

トリメチロールプロパン、ジおよびトリプロピレングリ
コール、ヒドロキシプロピルスクロースなどである。典
型的にはかかる可塑剤は約１〜約３ＯＮ［ｉ−％の範囲
量で眼科用インサートに存在させることができる。竹に
好適な可塑剤は水であり少なくとも約５〜４０％の量で
存在させる。笑際には簡単に達成させることができ、且
つインサートに所望の軟度およびたわみ性を加えること
から約１０〜２０％の水含有率が好適である。

固体薬剤生成物を水で可塑化する場合、該生成物が少な
くとも約５％の水を捕えさらに軟性に且つたわむまで生
成物を少なくとも４０％の相対湿度を有する空気と接触
させる。

好適な実施態様では、空気の相対湿度は約６０〜９９チ
であり、水が生成物中に約１０〜約２０％の量存在する
まで接触が続けられる。

インサートに使用することができる適当な水溶性防腐剤
は重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビ
ン酸塩、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チ
メロサル。

酢酸フェニル水ｆｓ、ホウ酸フェニル水銀、パラベン、
ベンジルアルコールおよびフェニルエタノールである。

これらの薬剤は固体インサートのｏ、ｏｏｉ〜５重量％
、好ましくは０．１〜２％の量で存在し得る。

適当な水溶性緩衝剤はリン酸ナトリウム。

クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムのようなア
ルカリ、アルカリ土類炭酸塩、リン酸塩１重炭酸塩、ク
エン酸塩。

ホウ酸塩である。これらの薬剤は系のＰＨ５，５〜８，
０、特に７〜８を得るのに十分な量で、通常重合体の約
２１：１１％まで存在させ得る。インサートは水浴性重
合体の約１〜１００ｍｇ、さらに詳しくは５〜５Ｎ？％
特に５〜２０ｍｇを含有し得る。薬物はインサートの約
０．１〜約２５Ｐｔ％存在させる。

眼内圧を低下させる式Ｉ化合物の能力はウサギにおける
α−キモトリプシンの眼内注射によって誘発される実験
的緑内障で測定される。式ｌを有する化合物は局所適用
後眼内圧を低下させるのに有効である。圧力は正常およ
び緑内障の目で低下される。

本発明の化合物（式Ｉ）はβ−アドレナリン遮断作用を
有する。このβ−アドレナリン遮断作用は試験動物にお
いて代表的な化合物がイソプロテレノールのβ−アドレ
ナリン興奮作用を遮断する能力を測定することによって
決定される。

本発明の化合物はまたα−アドレナリン遮断作用を有す
る。このα−アドレナリン遮断作用は麻酔さハた常圧動
物において（ａ）試験管内で組織基ａから放射的にラベ
ルしたα−アドレナリン拮抗物質を置き換える、代表的
な式！化合物の能力を測定するかまたは（ｂ）フェニル
エフリンのα−アドレナリン興奮作用を遮断する代表的
な式Ｉ化合物の能力を測定することによって決定される
。

本発明の化合物は極めて初期の抗高血圧作用を示す。こ
の極めて初期の抗高血圧作用は自発性高血圧症（ＳＨ）
ラットに本発明の代表的な化合物を投与しそして血圧に
関する結果を測定することによって決定される。

本発明のα−およびβ−アドレナリン遮断作用は化合物
が人においてβ−遮断治療を受けやすい心臓脈管症状（
例えば狭心症、不整脈）の治療に、一方α−アドレナリ
ン遮断により気管支狭窄を最小にするのに有用であるこ
とができることを示している。この三部分からなるα／
β遮断作用はクローム親性細胞によって引き起こされる
高血圧症の治療に有用であることができる。

α／β−アドレナリン遮断剤および／または抗高血圧剤
としての用途に対して、本発明の化合物は吸入による経
口的に、坐薬でまたは非経口的忙、即ち静脈内、腹腔内
などくよってそしてあらゆる適当な用量形態で投与する
ことができる。化合物は（１）経口投与として、例えば
タルク、植物油、ポリオール、ベンジルアルコール、デ
ンプン、ゼラチンなどのような習慣的に使用されている
かまたは適当な液体お」体中に溶解、分散または乳化さ
れる他の配合成分（希釈剤または担体）と併用した錠剤
としてまたはカプセル剤または適当なカプセル化材料で
カプセル化してまたは（２）適当な液体担体または希釈
剤に溶解、分散または乳化した非経口的投与としてまた
は（３）エーロゾルとしてまたは（４）坐薬としての形
態で提供さＪ１倚る。配合成分に対する活性成分（本化
合物）の割合は要求される用量形態として変化する。医
薬処方をヅノ造するために通例の操作が使用される。

α／β遮断剤としての本化合物の有効な日用−；１（、
のレベルは約１０〜約３０００〜に変化させることがで
きる。−Ｂ１ｔは約１００〜約２５００　Ｔｒｉが好ま
しく、約２００〜約１０００ｍｇがさらに好ましい範囲
である。経口投与が好適である。−回または多数回の一
日蓋は準位用量に依存して投与し得る。

式Ｉを有する化合物はまた気管支拡張作用を有する。こ
れはアナフィラキシ−の低反応物質（８Ｒ８−Ａ）を拮
抗する化合物の有効性を測定することによって決定され
る。従っ℃化合物は、哺乳動物、特に人間における喘息
などのような気管支拡張かき（症状を治療するのに有用
である。気″ｆ！文拡張剤としての用途に対して、化合
物は、錠剤、カプセル。

溶液１分散液、エマルジョンなどのような通例の用量形
態で経口または非経口投与される。

化合物はまた適当な放出装置および処方を用いてスプレ
一または二一口ゾルとして投与することができる。経口
経路が好適である。

気管支拡張の所望レベルを午じる十分な式Ｉ化合物が投
与される。経口または非経口投与に対する日用量は約１
〜約３００ｍｇ、好ましくは約２〜約１５０１９の範囲
であることができる。スプレー役たけエーロゾル放出は
約５０〜約１０００　ｍｅ、ｌｉ’の範囲の計量服用量
で必袂に応じて投与さｆｒる。

従って本発明の他の夾７ｉｉ［！前杆は式ｌ化合物の治
療的有効量を含有する医薬組成物および尚血圧症、他の
心臓脈管症状または緑内障の治療、眼内圧の低下または
り前文拡張をもたらす方法である。

本発明の化合Ｉ＋、グは、あらゆる慣用の方法によって
製造することができる。

不発明を製造する慣用の方法は次の反応式によって例示
さりするように適当な置換エポキシドを適当なアミンで
処理することによる。

Ｘ ↓ Ｈｏ　ｔ−０−ＣＨ，−ＣＨｏＨ−ＣＨ，−ＮＨＲ。

■′ この反応は通常溶媒としてメタノール、エタノール、イ
ソプロパツールなどのような低級アルカノール中のわず
かに過剰のアミン（Ｒ，ＮＨｔ　）反応物で実施される
。２５℃から溶媒の沸点までの温度を使用することがで
き、６５〜９０Ｃの範囲が好ましい。

エポキシド／　Ｒ，ＮＨ，反応からの午成物は通常ラセ
ミ化合物であり、通常の分割操作を用いて分離すること
ができる。

もし反応物として式ＩＸエポキシドの一つの光学異性体
を使用する場合は、得られる午成物は対応する一つの光
学異性体、例えば（Ｓ）　−Ｉ　Ｘ　＋　Ｒ，ＮＨ，→
　（８）−１’　である。

式ＩＸを有する光学的に活性なエポキシド中間体は以下
に例示される反応に従って製造することができる。

（８Ｊ−Ｈｅｔ−０−ＣＨＩ　にｌｉ　　Ｕｋ１ｇ辿常
の通常Φ件が使用される。逆に式Ｘを有する（８１異性
体を使用する場合には、式ＩＸを有する対応する（現異
性体が得らねる。中間体の製法は以下の実施例で示され
る。

Ｒが水素以外であるオ６発明の化合物は、通常Ｒが水暑
、である対応する複索環を７シルハライド例えば、塩化
ヘキサノイル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル、塩化
ｐ−メトキシベンゾイルまたは熊水物、例えば酢酸無水
物などのよう７Ｃ適当なアシル（Ｌ’剤で処理すること
によって製造される。反応は次の式によって例示される
。

次の実施例は式■を有する代表的な化合物の製法を例示
する。温度は℃である。

実施例１゜ １、ＩＮＫＯＨ１００ｍＪ中セサモル（１３，８ｇ、０
．１モル）にエピクロロヒドリン（２４ｗｅ　、　０．
３モル）を添加し、混合液を一晩攪拌した。ＣＨ，（１
７１で抽出し、乾燥（Ｎａ２８０４　）　Ｌ、濃縮して
所望の生成物（１）を生成し、蒸留によって精製した。

ｂｐ１０５〜１１２１０．１謁理 １−フェニル−３−アミノブタン（Ｏ，ＳＯ，９，０，
００５４モル）および化合物］（０，９７、＠、０．０
０５−Ｆ−ル）の混合液を７０’Ｃで一晩加ＭＬ？、：
。３％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ，Ｃ４で溶離するシリカゲル６
０　（Ｅ、　　メルク）でクロマトグラフィ処理して遊
離塩基（２）を生成した。ヒドロクロリドの堪（２）を
エタノール／エーテル中で製造し、それを用いて再結晶
を達成した。ｍ、　ｐ。

１５５〜１６０　℃ 分析：　Ｃ，ｏＨ□Ｎｏ、・Ｈαに対する計算値；３ｆ
ｔ９　％Ｎ　；　６３．２３％Ｃ；６．９０％Ｈ１測定
値：３５２％Ｎ　；　６３００　％　Ｃ：　６．８９ｑ
ｂＨ％実施例２゜ クロリドη〕 １−フェニル−３−アミノブタンの代わりに１．１−ジ
メチル−３−フェニルプロピルアミンを使用した以外は
実施例ＩＢと同様の操作を使用した。化合物体）のｍ、
　　ｐ、は１６０〜１６２℃であった。

実施例３゜ １−フェニル−３−アミノブタンの代わりに１−メチル
−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル
アミンを使用した以外は実施例ＩＢと同様の操作を用い
た。化合物（Ｂ）のｍ、ｐ、は１６２〜１６４℃であっ
た。

Ｎ　７１１１１例において１−フェニル−３−７ミノブ
タンの代わりに次の式を有するアミンを使用する場合、
類似のＮ−置換化合物が得られる。フェニル基がＯＨ置
換基を有する場合にのようなアシル基で保護を必要とし
、次に合成の最終段階として脱保護する。

ＣＵ、　Ｏ または など。

手続補正書（方式） 昭和５９年１２月１０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物、そのラセミ化合物、ジ アステレオマー、医薬的に使用し得る塩お よび各異性体 〔式中ＲはＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼
   （Ｌはフェ ニルまたはＣ＿１−Ｃ＿５アルキルである）であり； Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿２およびＲ＿３は各々ＨおよびＣ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキルから選択され； ＹはＣＨ＿２Ｏであり； Ｒ＿４はＨ、ハロゲン、ＯＣＨ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキル、ＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼
   であり、ｎは １または２である）〕。 ２、ＲがＨである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ によつて表わされる化合物、そのラセミ 化合物、ジアステレオマー、医薬的に使用 し得る塩および各異性体 〔式中ＲはＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼
   （Ｌはフェ ニルまたはＣ＿１−Ｃ＿５アルキルである）であり； Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿２およびＲ＿３は各々ＨおよびＣ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキルから選択され； ＹはＣＨ＿２Ｏであり； Ｒ＿４はＨ、ハロゲン、ＯＣＨ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキル、ＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼
   であり、ｎは １または２である）〕、 を医薬的に使用し得る担体と混合して（ａ）眼内圧低下
   有効量または（ｂ）気管支拡張有効量包含している眼内
   圧の低下または気管支 拡張作用に適当な医薬組成物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物、そのラセミ化合物、 ジアステレオマー、医薬的に使用し得る塩 および各異性体 〔式中ＲはＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼
   （Ｌはフェ ニルまたはＣ＿１−Ｃ＿５アルキルである）であり； Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿２およびＲ＿３は各々ＨおよびＣ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキルから選択され； ＹはＣＨ＿２Ｏであり； Ｒ＿４はＨ、ハロゲン、ＯＣＨ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキル、ＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼
   であり、ｎは １または２である）〕、 を医薬的に使用し得る担体と混和して（ａ）眼内圧有効
   量または（ｂ）気管支拡張有効量投与することを特徴と
   する眼内圧を低下する かまたは気管支拡張を与える方法。 ５、化合物の０．０１〜１０重量％を含有する眼科用医
   薬組成物である特許請求の範囲第 ３項記載の組成物。 ６、化合物の約０．１〜２５重量％を含有する眼薬剤イ
   ンサートである特許請求の範囲第 ３項記載の組成物。 ７、化合物の約０．００１〜５．０ｍｇを単位用量形態
   として目に適用することを包含してい る特許請求の範囲第４項記載の方法。 ８、化合物の約１〜約３００ｍｇの日用量を投与するこ
   とを包含している特許請求の範囲 第４項記載の方法。