JPS6143111A - 血行障害の治療用医薬 - Google Patents
血行障害の治療用医薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、血行障害を治療するためのアルキレンジアミ
ン誘導体を含有する医薬に関する。
ン誘導体を含有する医薬に関する。
従来の技術
西ドイツ国特許公開明細書第２８１９６２９号、同第２
８２２４７３号、同第２８４４４９７号、同第３０２３
６９号および同 第３１３１１４６号には、１方の窒素原子がアリール−
オキシプロパノ−ルー（２）−基を有し、かつ他方の窒
素原子がアリール−またはカルバモイル基を有し、程度
の差こそあれ顕著な強心作用を有するアルキレンジアミ
ンが記載されている。
８２２４７３号、同第２８４４４９７号、同第３０２３
６９号および同 第３１３１１４６号には、１方の窒素原子がアリール−
オキシプロパノ−ルー（２）−基を有し、かつ他方の窒
素原子がアリール−またはカルバモイル基を有し、程度
の差こそあれ顕著な強心作用を有するアルキレンジアミ
ンが記載されている。
従って、例えば西Ｐイツ国特許公開明細書８３０２３３
６９号から公知の１−フェノキシ−３−（２−（１，３
，５−）ジメチル−ビラゾール−４−イル−アミノ）エ
チルアきノ〕−プロパンー２−オールは、β−受容体に
作用しかつ心拍の時間当り容量を増大させる化合物であ
る。
６９号から公知の１−フェノキシ−３−（２−（１，３
，５−）ジメチル−ビラゾール−４−イル−アミノ）エ
チルアきノ〕−プロパンー２−オールは、β−受容体に
作用しかつ心拍の時間当り容量を増大させる化合物であ
る。
末梢ないしは脳血管の血行障害は、これら実証された効
果、すなわち心拍の毎分容量の増大、β−受容体の刺激
または封鎖によるだけでは有効に処置されることができ
ない。
果、すなわち心拍の毎分容量の増大、β−受容体の刺激
または封鎖によるだけでは有効に処置されることができ
ない。
しかしながら、血行障害の一般に公知の治療原理は、血
液の流動特性、とくに赤血球の塑性を改善することであ
る。
液の流動特性、とくに赤血球の塑性を改善することであ
る。
この実態の根底をなす事実は、赤血球直径が約７μｍで
あるが、毛細管直径がそれを下廻り３μｍであるので、
赤血球がその毛細血管の通過に際し着るしく変形される
必要のあることである。
あるが、毛細管直径がそれを下廻り３μｍであるので、
赤血球がその毛細血管の通過に際し着るしく変形される
必要のあることである。
一般に、末梢、脳内および冠血管の血行障害を有する患
者は塑性不良な赤血球を有する。さらｋ、赤血球は血行
不良な範囲を通過する際忙例えば乳酸のような代謝生成
物と接触するが、これら代謝生成物については、これが
赤血球の塑性をさらに低減させることが公知である。結
局このことは、赤血球が完全に毛細毛管中に留まること
がありかつ従って末端管路を後続の血流に対し閉塞する
ことになる。
者は塑性不良な赤血球を有する。さらｋ、赤血球は血行
不良な範囲を通過する際忙例えば乳酸のような代謝生成
物と接触するが、これら代謝生成物については、これが
赤血球の塑性をさらに低減させることが公知である。結
局このことは、赤血球が完全に毛細毛管中に留まること
がありかつ従って末端管路を後続の血流に対し閉塞する
ことになる。
ところで意外にも、前記刊行物から公知のアルキレンジ
アミンが、赤血球の塑性の増大を惹起しかつ従ってその
目的で脳内、冠および末梢血管の血行障害の治療に使用
されることができると判明した。
アミンが、赤血球の塑性の増大を惹起しかつ従ってその
目的で脳内、冠および末梢血管の血行障害の治療に使用
されることができると判明した。
本発明は、一般式Ｉ：
１）一般式ＴＩ＝
Ｒ１
ハ
Ｃ式中Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１が、同じかまたは異
なり、かつ水素原子、低級アルキル、シアン、カルボキ
シアミρ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アシルオキ
シ、低級アルコキシ、メトキシ低級アルコキシ、低級ア
ルケニルオキシ、フェニル低級アルコキシ、アミノまた
は低級アシルアミノを表わす）のフェニル基、または ２）一般式Ｉ： Ｒ汽 Ｒフ （式中Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９が、同じかまたは異なす、カつ
水素原子、低級アルキル、ペンシル、低級アルカノイル
、シアン、ヒーロキシメチル、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイルおよび２価の基、すなわち酸素原子ま
たは硫黄原子を表わす）のニーまたは三環式の、場合に
より部分的に水素化されたベテロ芳香族基を表わし、 Ｒ８、Ｒ９が、同じかまたは異なり、かつ水素原子また
は低級アルキルを表わし、 Ｘが、炭素原子数６以下を有する直鎖または分枝鎖状の
アルキレン連鎖であり、 Ｙが、側線または〉Ｃ−０基であり、かつ■が、 １）一般式■： Ｃ式中Ｒ０゜、Ｒ工、およびＩ’ｘｇが、同じかまたは
異なり、かつ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルメルカプト、ニトロ、ア
ミノ、低級アシルアミンを表わすか、またはＲ工。およ
びＲ□、が−緒になって、場合により不飽和のトリメチ
レン連鎖またはアルキレンジオキシ基を表わす）のフェ
ニル基、または ２）一般式Ｖ： （式中Ｒ□３、Ｒ１４、Ｒ工５、Ｒ１６およびＲ工、力
（同じかまたは異なり、かつ１価または２価の置換基、
すなわち水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリ
ル、低級アルコキシ、アリルオキシ、ニトロ、アき〕、
低級アシルアミノ、シアン、フェニル低級アルキル、場
合により置換されたフェニル、酸素原子または硫黄原子
を表わす）の単一・、ニーまたは三環式ノへテロ芳香族
−またはヒｒロヘテロ芳香族基、または ３）一般式■： （式中Ｂ工。および”１９が、同じかまたは異なり、か
つ水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、
アルコキシ低級アルキル、フェニルまたは、窒素原子と
一緒になって、場合により酸素原子、硫黄原子または基
＞Ｎ−Ｒ２゜のようなヘテロ原子により中断された環を
表わし、但しＲ２ｏは、低級アルキル、場合により置換
されたフェニル、低級アルカノイルまたは場合により置
換されたベンゾイルを表わす）のアミン基を表わす〕の
アルキレンジアミンおよびその薬理学的に許容可能な塩
並びに常用のキャリヤおよび助剤を含有する血行障害の
治療用医薬に関する。
なり、かつ水素原子、低級アルキル、シアン、カルボキ
シアミρ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アシルオキ
シ、低級アルコキシ、メトキシ低級アルコキシ、低級ア
ルケニルオキシ、フェニル低級アルコキシ、アミノまた
は低級アシルアミノを表わす）のフェニル基、または ２）一般式Ｉ： Ｒ汽 Ｒフ （式中Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９が、同じかまたは異なす、カつ
水素原子、低級アルキル、ペンシル、低級アルカノイル
、シアン、ヒーロキシメチル、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイルおよび２価の基、すなわち酸素原子ま
たは硫黄原子を表わす）のニーまたは三環式の、場合に
より部分的に水素化されたベテロ芳香族基を表わし、 Ｒ８、Ｒ９が、同じかまたは異なり、かつ水素原子また
は低級アルキルを表わし、 Ｘが、炭素原子数６以下を有する直鎖または分枝鎖状の
アルキレン連鎖であり、 Ｙが、側線または〉Ｃ−０基であり、かつ■が、 １）一般式■： Ｃ式中Ｒ０゜、Ｒ工、およびＩ’ｘｇが、同じかまたは
異なり、かつ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルメルカプト、ニトロ、ア
ミノ、低級アシルアミンを表わすか、またはＲ工。およ
びＲ□、が−緒になって、場合により不飽和のトリメチ
レン連鎖またはアルキレンジオキシ基を表わす）のフェ
ニル基、または ２）一般式Ｖ： （式中Ｒ□３、Ｒ１４、Ｒ工５、Ｒ１６およびＲ工、力
（同じかまたは異なり、かつ１価または２価の置換基、
すなわち水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリ
ル、低級アルコキシ、アリルオキシ、ニトロ、アき〕、
低級アシルアミノ、シアン、フェニル低級アルキル、場
合により置換されたフェニル、酸素原子または硫黄原子
を表わす）の単一・、ニーまたは三環式ノへテロ芳香族
−またはヒｒロヘテロ芳香族基、または ３）一般式■： （式中Ｂ工。および”１９が、同じかまたは異なり、か
つ水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、
アルコキシ低級アルキル、フェニルまたは、窒素原子と
一緒になって、場合により酸素原子、硫黄原子または基
＞Ｎ−Ｒ２゜のようなヘテロ原子により中断された環を
表わし、但しＲ２ｏは、低級アルキル、場合により置換
されたフェニル、低級アルカノイルまたは場合により置
換されたベンゾイルを表わす）のアミン基を表わす〕の
アルキレンジアミンおよびその薬理学的に許容可能な塩
並びに常用のキャリヤおよび助剤を含有する血行障害の
治療用医薬に関する。
全ての場合低級アルキルは、Ｃ原子数１〜６、有利に１
〜４を有する基、とくにメチルおよびエチルを表わす。
〜４を有する基、とくにメチルおよびエチルを表わす。
全ての場合低級アルコキシは、合成された基の場合でも
、Ｃｒｔ子数１〜６、有利に１〜４を有する基、とくに
メトキシ−およびエトキシ基を表わす。
、Ｃｒｔ子数１〜６、有利に１〜４を有する基、とくに
メトキシ−およびエトキシ基を表わす。
低級アルキルメルカプトは、Ｃ□〜Ｃ６アルキルメルカ
ブト、とくにメチルメルカプトを表わす。
ブト、とくにメチルメルカプトを表わす。
低級アシルは、単独または合成された基の場合、Ｃ１〜
Ｃ６アシル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル
およびゾチリルを表わす。
Ｃ６アシル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル
およびゾチリルを表わす。
低級アルケニルオキシは、有利にアリルオキシを表わす
。
。
アルキレンジオキシ基は、Ｒ□。およびＲよ１が一緒に
なって形成されてもよく、有利に−ｏ−ｃｔｐ２−ｏ−
基である。
なって形成されてもよく、有利に−ｏ−ｃｔｐ２−ｏ−
基である。
アリールないしはアロイルは、常用の置換基、例、ｔ
＋ｆハロｒン原子、ヒトはキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ニトロまたはアミノを有してもよい。
＋ｆハロｒン原子、ヒトはキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ニトロまたはアミノを有してもよい。
環式基は、式■によれば窒素原子および基Ｒ０ＥＩおよ
びＲ１９により形成されてもよく、有利にピペリジン、
場合により置換されたピペラジンおよびモルホリンであ
る。
びＲ１９により形成されてもよく、有利にピペリジン、
場合により置換されたピペラジンおよびモルホリンであ
る。
ハロダン原子は、弗素、塩素、臭素および沃素原子、と
くに弗素および塩素原子を表わす。
くに弗素および塩素原子を表わす。
ニーまたは三環式のへテロ芳香族基Ａは、例えば、イン
ドール、インドリジン、イソインドール、ベンズトリア
ゾール、インダゾール、プリン、キノリジン、インキノ
リン、キノリン、キノフサリン、キナゾリン、シンノリ
ン、カルボリン、カルバゾール、アクリジン、ベンズチ
アジアゾール、フェナジン、ベンズイミダゾール、有利
にインドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベ
ンズトリアゾール、カルバゾール、部分的に水素化され
たヘテロ芳香族基として、例えば、インドリン、イソイ
ンドール、ビロリン、イミダシリン、有利にインドリン
である。
ドール、インドリジン、イソインドール、ベンズトリア
ゾール、インダゾール、プリン、キノリジン、インキノ
リン、キノリン、キノフサリン、キナゾリン、シンノリ
ン、カルボリン、カルバゾール、アクリジン、ベンズチ
アジアゾール、フェナジン、ベンズイミダゾール、有利
にインドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベ
ンズトリアゾール、カルバゾール、部分的に水素化され
たヘテロ芳香族基として、例えば、インドリン、イソイ
ンドール、ビロリン、イミダシリン、有利にインドリン
である。
単一、ニーまたは三環式のへテロ芳香族基Ｂは、例えば
以下のへテロ芳香族基：ピロール、チオフェン、オキサ
１ｔ−ル、イソオキサゾール、チアゾール、ピラゾール
、イミダゾール、１゜２．４−）リアプール、ピリジン
、ピリミジン、ぎリダジン、ピラジン、１，２．４−ト
リアジン、１，３．５−）リアジン、チオナフテン、イ
ンドール、イソインドール、ベンズオキサゾール、ベン
ズチアゾール、１，２−ベンズイソチアゾール、ベンズ
イミダゾール、インダゾール、ベンズトリアゾール、キ
ノリン、イソキノリン、キナゾリン、シンノリン、キノ
フサリン、フタラジン、カルバゾール、β−カルがリン
、ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン、ピラゾロ芳香族基
であり、その場合 −Ｙ−Ｎ一連鎖 との結合が、環炭素原子あるいはまた、該当するヘテロ
環の環窒素原子で行なわれることかできる。
以下のへテロ芳香族基：ピロール、チオフェン、オキサ
１ｔ−ル、イソオキサゾール、チアゾール、ピラゾール
、イミダゾール、１゜２．４−）リアプール、ピリジン
、ピリミジン、ぎリダジン、ピラジン、１，２．４−ト
リアジン、１，３．５−）リアジン、チオナフテン、イ
ンドール、イソインドール、ベンズオキサゾール、ベン
ズチアゾール、１，２−ベンズイソチアゾール、ベンズ
イミダゾール、インダゾール、ベンズトリアゾール、キ
ノリン、イソキノリン、キナゾリン、シンノリン、キノ
フサリン、フタラジン、カルバゾール、β−カルがリン
、ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン、ピラゾロ芳香族基
であり、その場合 −Ｙ−Ｎ一連鎖 との結合が、環炭素原子あるいはまた、該当するヘテロ
環の環窒素原子で行なわれることかできる。
本発明の範囲内のヒドロ−ヘテロ芳香族基Ａは、ニーお
よび三環式へテロ環の部分的に水素化された誘導体、例
えばインドリン、１，２゜３．４−テトラヒドロカルバ
１戸−ルであるが、但し完全水素化された単環式へテロ
環、例えばピロリジン、ピペリジンではない。
よび三環式へテロ環の部分的に水素化された誘導体、例
えばインドリン、１，２゜３．４−テトラヒドロカルバ
１戸−ルであるが、但し完全水素化された単環式へテロ
環、例えばピロリジン、ピペリジンではない。
有利に連鎖Ｘは、エチレン−またはゾロピレン連鎖であ
る。
る。
本発明による式■の有利な化合物は、
■が、場合によりヒドロキシにより置換されたフェニル
基、またはインダブ−ルー、インドール−、ベンズイミ
ダゾール−またはベンズトリアゾール基を表わし、 Ｒ８、Ｒ９が水素原子またはメチルを表わし、Ｘがエチ
レンを表わし、 Ｙが値線または）ＣＯ−基を表わし、 ■が、場合忙よりメチル基忙より置換されてされていて
もよいぎりミジン−２，４−ジオン基を表わす化合物で
ある。
基、またはインダブ−ルー、インドール−、ベンズイミ
ダゾール−またはベンズトリアゾール基を表わし、 Ｒ８、Ｒ９が水素原子またはメチルを表わし、Ｘがエチ
レンを表わし、 Ｙが値線または）ＣＯ−基を表わし、 ■が、場合忙よりメチル基忙より置換されてされていて
もよいぎりミジン−２，４−ジオン基を表わす化合物で
ある。
とく虻、以下の化合物が有利である二
ａ） １−７二ノキシー３−［２−（１，３，５−ト
リメチル−ピラゾール−４−イル−アミノ）−エチルア
ミンクープロパン−２−オール ｂ）１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−Ｃ２−（
モルホリンカルボンアミド）−二チルアミノ〕−プロパ
ンー２−オール ｃ） １−７二ノキシー３−（２−（１，，３，５−
トリメチル−ピリミジン−２，４−ジオン−６−イル−
Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノクープロパン−２−オ
ール ａ）１−７二ノキシー３−［２−（１−アリル−３，５
−ジメチル−ピラゾール−４−イル−７ミ／）−エチル
アミノクーフロパン−２−オール ｅ） １−７二ノキシー３−（２−（１−ｎ−プロピ
ル−３，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル−アミノ
）−エチルアミノクープロパン−２−オール ？）１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−〔２−（
１，３，５−トリメチル−ピラシーに−４−イル−アミ
ノ）−エチルアミ／Ｊ−プｍパンー２−オール ｇ） １−７二ノキシー３−（２−（１，４−ジメチ
ルーーラψ−ルー５−イルーアミノ）−二チルアミノ〕
−フロパンー２−オールｈ）１−（インダψ−ルー４−
イルオキシ）−３−［２−（２，６−シメチルフエニル
アミノ）−二チルアミノ〕−フロパンー２−オール 若干の前記化合物は新規である。これらは、前記刊行物
に記載された方法により展進されることができる。
リメチル−ピラゾール−４−イル−アミノ）−エチルア
ミンクープロパン−２−オール ｂ）１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−Ｃ２−（
モルホリンカルボンアミド）−二チルアミノ〕−プロパ
ンー２−オール ｃ） １−７二ノキシー３−（２−（１，，３，５−
トリメチル−ピリミジン−２，４−ジオン−６−イル−
Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノクープロパン−２−オ
ール ａ）１−７二ノキシー３−［２−（１−アリル−３，５
−ジメチル−ピラゾール−４−イル−７ミ／）−エチル
アミノクーフロパン−２−オール ｅ） １−７二ノキシー３−（２−（１−ｎ−プロピ
ル−３，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル−アミノ
）−エチルアミノクープロパン−２−オール ？）１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−〔２−（
１，３，５−トリメチル−ピラシーに−４−イル−アミ
ノ）−エチルアミ／Ｊ−プｍパンー２−オール ｇ） １−７二ノキシー３−（２−（１，４−ジメチ
ルーーラψ−ルー５−イルーアミノ）−二チルアミノ〕
−フロパンー２−オールｈ）１−（インダψ−ルー４−
イルオキシ）−３−［２−（２，６−シメチルフエニル
アミノ）−二チルアミノ〕−フロパンー２−オール 若干の前記化合物は新規である。これらは、前記刊行物
に記載された方法により展進されることができる。
医薬を製造するため、式Ｉの物質が、自体公知の方法で
、適当な製薬上のキャリヤ物質、香味剤および着色剤と
混合され、かつ例えば錠剤または糖衣錠として成形され
るか、または相応する助剤の添加下に水または、例えば
オリーブ油のようなオイル中忙懸濁または溶５解される
。
、適当な製薬上のキャリヤ物質、香味剤および着色剤と
混合され、かつ例えば錠剤または糖衣錠として成形され
るか、または相応する助剤の添加下に水または、例えば
オリーブ油のようなオイル中忙懸濁または溶５解される
。
本発明による式Ｉの物質およびその塩は、液状または固
体で腸管内または腸管外投与されることができる。有利
忙注射媒体として、注射液で常用の添加剤、例えば安定
剤、溶解助剤または緩衝剤を含有する水が使用される。
体で腸管内または腸管外投与されることができる。有利
忙注射媒体として、注射液で常用の添加剤、例えば安定
剤、溶解助剤または緩衝剤を含有する水が使用される。
例えば、このような添加剤は、酒石酸塩−およびクエン
酸塩緩衝剤、エタノール、錯形成剤（例えばエチレンジ
アミンテトラ酢酸およびその無毒性塩）、粘度調節用の
高分子ポリマー（例えば液状のポリエチレンオキシド）
である。例えば、固体のキャリヤ成分は、殿粉、ラクト
ース、マンニット、メチルセルロース、メルク、高分散
性珪酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチ
ン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、動物性および植物性の油脂および固体の高分子ポリマ
ー（例えばポリエチレングリコール）である。経口投与
に適当な調剤は、所望の場合には香味剤および甘味剤を
含有することができる。
酸塩緩衝剤、エタノール、錯形成剤（例えばエチレンジ
アミンテトラ酢酸およびその無毒性塩）、粘度調節用の
高分子ポリマー（例えば液状のポリエチレンオキシド）
である。例えば、固体のキャリヤ成分は、殿粉、ラクト
ース、マンニット、メチルセルロース、メルク、高分散
性珪酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチ
ン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、動物性および植物性の油脂および固体の高分子ポリマ
ー（例えばポリエチレングリコール）である。経口投与
に適当な調剤は、所望の場合には香味剤および甘味剤を
含有することができる。
ヒトの場合適用すべき用量は、患者の年令、体重および
一般的容態、疾患の重度、同時的な他の処置の性質、摂
取頻度および目的とする効果の性質に依存する。一般に
、有効物質の１日当り投与量は、体重１ゆ当り０．１〜
５０■である。一般に、所望の改善を得るため、０．５
〜４Ｑｉｙ、有利に１．０〜２０ Ｗ／ｋｌｌ１日の１
回または多数回の分割投与で十分である。
一般的容態、疾患の重度、同時的な他の処置の性質、摂
取頻度および目的とする効果の性質に依存する。一般に
、有効物質の１日当り投与量は、体重１ゆ当り０．１〜
５０■である。一般に、所望の改善を得るため、０．５
〜４Ｑｉｙ、有利に１．０〜２０ Ｗ／ｋｌｌ１日の１
回または多数回の分割投与で十分である。
一般に、赤血球の塑性がいわゆる濾過試験で測定される
。この場合、赤血球の懸濁液が、細い毛細血管に相応す
る直径を有する気孔を有するフィルタを経て送られる。
。この場合、赤血球の懸濁液が、細い毛細血管に相応す
る直径を有する気孔を有するフィルタを経て送られる。
赤血球の塑性を改善する物質は、また同時に、赤血球の
これらフィルタ気孔を通る通過量および従って赤血球懸
濁液の濾過特性をも増大させる。
これらフィルタ気孔を通る通過量および従って赤血球懸
濁液の濾過特性をも増大させる。
実施例
以下に、本発明を実施例につき詳説する。
本願の場合、本発明による化合物のヒト赤血球の懸濁液
に対する添加がその塑性を変動させる程度を調べた。ヒ
ト赤血球は、末梢および脳血管の血行障害を有する患者
から取得されかつ健常者の赤血球よりも塑性不良であっ
た。
に対する添加がその塑性を変動させる程度を調べた。ヒ
ト赤血球は、末梢および脳血管の血行障害を有する患者
から取得されかつ健常者の赤血球よりも塑性不良であっ
た。
以下の化合物を試験した：
ａ）１−７二ノキシー３−（２−（１，３，５−トリメ
チル−ピラナール−４−イル−アミノ）−エチルアミノ
コ−プロパン−２−オール ｂ）１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−〔２−（
モルホリンカルボンアミド）−二チルアミノ〕−プロパ
ンー２−オール ｃ） １−フェノキシ−３−（２−（１，３，５−ド
リメチルーピリミジン−２，４−ジオン−６−イル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルアミノコ−プロパン−２−オー
ル （１） １−７二ノキシー３−（２−（１−アリル−
３，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル−アミノ）−
エチルアミノコ−プロパン−２−オール ｅ）１−フェノキシ−３（２（１−ｎ−プロピル−３，
５−ジメチル−ピラゾール−４−イル−アミノ）−二チ
ルアミノ〕−プロパンー２−オール ｆ）１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−（２−（
１，３，５−）ジメチル−ピラゾール−４−イル−アミ
ノ）−二チルアミノ〕−プロパンー２−オール ｇ） １−７二ノキシー３−（２−（１，４−ジメチ
ル−ピラゾール−５−イル−アミノ）−エチルアミノコ
−フロパン−２−オール比較物質として、普通市販のペ
ントキシフィリン（Ｐｅｎｔｏｚｉｆｙｌｌｉｎ ）
Ｃ）レンタル（Ｔｒｅｎｔａｌ ） ） ＝ ３． ７
−ジヒｒロー３ｆ ７−シメチルー１−（５−オキンヘ
キシル）−１Ｂ−プリン−２，６−ジオンを選択した。
チル−ピラナール−４−イル−アミノ）−エチルアミノ
コ−プロパン−２−オール ｂ）１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−〔２−（
モルホリンカルボンアミド）−二チルアミノ〕−プロパ
ンー２−オール ｃ） １−フェノキシ−３−（２−（１，３，５−ド
リメチルーピリミジン−２，４−ジオン−６−イル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルアミノコ−プロパン−２−オー
ル （１） １−７二ノキシー３−（２−（１−アリル−
３，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル−アミノ）−
エチルアミノコ−プロパン−２−オール ｅ）１−フェノキシ−３（２（１−ｎ−プロピル−３，
５−ジメチル−ピラゾール−４−イル−アミノ）−二チ
ルアミノ〕−プロパンー２−オール ｆ）１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−（２−（
１，３，５−）ジメチル−ピラゾール−４−イル−アミ
ノ）−二チルアミノ〕−プロパンー２−オール ｇ） １−７二ノキシー３−（２−（１，４−ジメチ
ル−ピラゾール−５−イル−アミノ）−エチルアミノコ
−フロパン−２−オール比較物質として、普通市販のペ
ントキシフィリン（Ｐｅｎｔｏｚｉｆｙｌｌｉｎ ）
Ｃ）レンタル（Ｔｒｅｎｔａｌ ） ） ＝ ３． ７
−ジヒｒロー３ｆ ７−シメチルー１−（５−オキンヘ
キシル）−１Ｂ−プリン−２，６−ジオンを選択した。
試験法
Ａ、 ドッグ（ＤＯＤＤ８ ）およびドーマンデイ（Ｄ
ＯＲＭＡＮＤＹ ） Ｋよル方法１）病的流動特性（Ｉ
ｌｉ性指数０．５５以下）を有する血液を以下のように
処理しかつ濾別した：リチウムヘパリン（Ｌｉｔｈｉｕ
ｍｈｅｐａｒｉｎ ）で凝固防止した血液を１５分３０
００回転／分で遠心分離した。差当りプラズマを、蛋白
質沈殿を阻止するため、孔径１．２μｍを有するフィル
タにより前濾別［７た。軟層を除去した後、赤血球を自
己プラズマ中に再懸濁し、その結果へマドクリート５％
が得られた。引続き、そのそれぞれ１ｄを、孔径５μｍ
を有する根気孔フィルタ（Ｍｕｃｌｅｏ−ｐｏｒｅｆｉ
ｌｔｅｒ ）を経て流動させた。濾過を６０秒後に中止
した。引続き、塑性指数を測定した。これは、濾液の光
密度および未濾過の懸濁液の光密度間の比である。相応
に、全ての価が０〜１間にある。健常な供血者の場合、
こうして得られた指数が０．６３ （標準偏差肌２）で
ある。
ＯＲＭＡＮＤＹ ） Ｋよル方法１）病的流動特性（Ｉ
ｌｉ性指数０．５５以下）を有する血液を以下のように
処理しかつ濾別した：リチウムヘパリン（Ｌｉｔｈｉｕ
ｍｈｅｐａｒｉｎ ）で凝固防止した血液を１５分３０
００回転／分で遠心分離した。差当りプラズマを、蛋白
質沈殿を阻止するため、孔径１．２μｍを有するフィル
タにより前濾別［７た。軟層を除去した後、赤血球を自
己プラズマ中に再懸濁し、その結果へマドクリート５％
が得られた。引続き、そのそれぞれ１ｄを、孔径５μｍ
を有する根気孔フィルタ（Ｍｕｃｌｅｏ−ｐｏｒｅｆｉ
ｌｔｅｒ ）を経て流動させた。濾過を６０秒後に中止
した。引続き、塑性指数を測定した。これは、濾液の光
密度および未濾過の懸濁液の光密度間の比である。相応
に、全ての価が０〜１間にある。健常な供血者の場合、
こうして得られた指数が０．６３ （標準偏差肌２）で
ある。
Ｂ、 ＳＦ！Ｒ法（＝ ５ｅｌｅｋｔｉｅｒｅｎｄｅ
ａ Ｋｒｙｔｈｒｏｚｙｔｅｔｅｎ−Ｒ１ｇｉｄｍθｔ
ａｒ ：選択形赤血球硬度計）を使用する濾過２） 末梢血行障害〔７オンテイン（ＦＯＮＴムＩＮＦ！ ）
による第■期〕を有する患者から血液を採取し、かつナ
トリウムヘパリネート（Ｎａｔｒｉｕｍ−Ｈｅｐａｒｉ
ｎａｔｅ ）を混合した。血液を遠心分離し、かつプラ
ズマを多数の同じ分量に分別し、その場合それぞれのフ
ラクションに異なる物質、または種々の濃度の１種の物
質を添加した。
ａ Ｋｒｙｔｈｒｏｚｙｔｅｔｅｎ−Ｒ１ｇｉｄｍθｔ
ａｒ ：選択形赤血球硬度計）を使用する濾過２） 末梢血行障害〔７オンテイン（ＦＯＮＴムＩＮＦ！ ）
による第■期〕を有する患者から血液を採取し、かつナ
トリウムヘパリネート（Ｎａｔｒｉｕｍ−Ｈｅｐａｒｉ
ｎａｔｅ ）を混合した。血液を遠心分離し、かつプラ
ズマを多数の同じ分量に分別し、その場合それぞれのフ
ラクションに異なる物質、または種々の濃度の１種の物
質を添加した。
被検物質を添加した後、血液細胞を再懸濁しかつヘマト
クリート値４５優に調節した。一定数を７．４に保証す
るため、サンプルを培養時間にわたりカルボジエンＣＣ
ａｒｂｏｇｅｎ （酸素８０％および二酸化炭素２０％
））で被覆した。引続き、赤血球２５０個の通過時間を
ＳＰＲ装置を使用し測定した。その唯一の気孔が、所定
の直径および所定の長さを有する。駆動圧力を、生じる
剪断応力が生理学的範囲内に留まるよう忙選択する。比
較値として、全赤血球数２５０個の平均赤血球通過時間
なミリ秒単位で測定する。
クリート値４５優に調節した。一定数を７．４に保証す
るため、サンプルを培養時間にわたりカルボジエンＣＣ
ａｒｂｏｇｅｎ （酸素８０％および二酸化炭素２０％
））で被覆した。引続き、赤血球２５０個の通過時間を
ＳＰＲ装置を使用し測定した。その唯一の気孔が、所定
の直径および所定の長さを有する。駆動圧力を、生じる
剪断応力が生理学的範囲内に留まるよう忙選択する。比
較値として、全赤血球数２５０個の平均赤血球通過時間
なミリ秒単位で測定する。
第１表
Ｄ＋Ｄ−ドッグおよびドーマンデイによる方法１）：測
定値−塑性指数（大きい値が良好な赤血球塑性に相応す
る） ＳＩＲ−選択形赤血球硬度計２）： 測定値＝平均通過時間Ｃ車位二ミリ秒）（小さい値が良
好な赤血球塑性に相応する） 結果 第１表の結果は、表中記載の物質が赤血球塑性の改善を
生じることを示す。化合物ａ）およびベントキシフリン
について、この効果がさらに２種類の方法で確認される
ことができた。
定値−塑性指数（大きい値が良好な赤血球塑性に相応す
る） ＳＩＲ−選択形赤血球硬度計２）： 測定値＝平均通過時間Ｃ車位二ミリ秒）（小さい値が良
好な赤血球塑性に相応する） 結果 第１表の結果は、表中記載の物質が赤血球塑性の改善を
生じることを示す。化合物ａ）およびベントキシフリン
について、この効果がさらに２種類の方法で確認される
ことができた。
従ってこれらの効果は、これら被検物質が、末梢および
脳崩管血行障害および、流動特性の変動を伴なう他の疾
患の処置に適当であることを示す。
脳崩管血行障害および、流動特性の変動を伴なう他の疾
患の処置に適当であることを示す。
文献一覧
注１） Ａ、Ｊ、ドツヅ（ＤＯＤＤＳ ） ； Ｍ、
、Ｔ、Ｇ、オレイリ−（ｏ９ｕｘ工Ｉ、Ｉ、Ｙ ） ：
ｃ、：ｒ、ｐ、イエーツ（ＹＡＴＫＳ ） ； Ｌ、
Ｔ、 コツトｙ （Ｃ０ＴＴＯＮ ） ；Ｐ、 Ｔ、フ
ルート（ＰＩ、Ｕ工Ｔｌ ） ； Ｊ、Ａ、ドーマンデ
イ（ＤＯＲＭＡＮＤＹ ） ：ゝヘモールレオ四ジカル
・レスポンス・ツー・プラズマ・エクスチェンジ・イン
・レイノーズ−シンｒローム（Ｈａｅｍｏｒｒｈｅｏｌ
ｏｇｉａａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ。
、Ｔ、Ｇ、オレイリ−（ｏ９ｕｘ工Ｉ、Ｉ、Ｙ ） ：
ｃ、：ｒ、ｐ、イエーツ（ＹＡＴＫＳ ） ； Ｌ、
Ｔ、 コツトｙ （Ｃ０ＴＴＯＮ ） ；Ｐ、 Ｔ、フ
ルート（ＰＩ、Ｕ工Ｔｌ ） ； Ｊ、Ａ、ドーマンデ
イ（ＤＯＲＭＡＮＤＹ ） ：ゝヘモールレオ四ジカル
・レスポンス・ツー・プラズマ・エクスチェンジ・イン
・レイノーズ−シンｒローム（Ｈａｅｍｏｒｒｈｅｏｌ
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ｐｌａｓｍａ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｉｎ Ｒａｙｎａｕ
ｄ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）：ブリティッシュ・メゾカ
ル・ジャーナルＬ Ｂｒ、 Ｍｅｄ、 Ｊ、 ）
（１９７９年）、第２巻、１１８６〜１１８７頁。
ｄ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）：ブリティッシュ・メゾカ
ル・ジャーナルＬ Ｂｒ、 Ｍｅｄ、 Ｊ、 ）
（１９７９年）、第２巻、１１８６〜１１８７頁。
注２） Ｈ，Ｇ、 ｏツｌ’７カ７ノ（ＲＯＧ（）１
１！ＮＫＡＭＰ ） ；Ｆ、ユング（、ＴＵＮＧ ）
； Ｈ，キーゼヴエツタ−（Ｋ工Ｅ８１１ＣＷＥｉＴＴ
Ｉ！！Ｒ） ： ’アイソ・プレートＯツアーエレクト
リッジエン・メツスング・デア・フェルホルムバールカ
イトｅフォン・エリトロライ−テン（Ｋｉｎ Ｇｅｒに
ｔ ｚｕｒｅｌｅｋｔｒｉｓｃｈｅｎ Ｍｅｓａｕｎ
ｇ ｄｅｒ Ｖｅｒｆｏｒｍ−ｂａｒｋｅｉｔ ｖ
ｏｎ Ｉｒｙｔｈｒｏｇｙｔｅｎ、 ） ：ビオメド・
チク（Ｂｉｏｍｅ４． Ｔｅｃｈ、 ） （１９８３年
）、第２８巻、１００〜１０４頁。
１！ＮＫＡＭＰ ） ；Ｆ、ユング（、ＴＵＮＧ ）
； Ｈ，キーゼヴエツタ−（Ｋ工Ｅ８１１ＣＷＥｉＴＴ
Ｉ！！Ｒ） ： ’アイソ・プレートＯツアーエレクト
リッジエン・メツスング・デア・フェルホルムバールカ
イトｅフォン・エリトロライ−テン（Ｋｉｎ Ｇｅｒに
ｔ ｚｕｒｅｌｅｋｔｒｉｓｃｈｅｎ Ｍｅｓａｕｎ
ｇ ｄｅｒ Ｖｅｒｆｏｒｍ−ｂａｒｋｅｉｔ ｖ
ｏｎ Ｉｒｙｔｈｒｏｇｙｔｅｎ、 ） ：ビオメド・
チク（Ｂｉｏｍｅ４． Ｔｅｃｈ、 ） （１９８３年
）、第２８巻、１００〜１０４頁。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ａ）が、 １）一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が、同じか
または異なり、かつ水素原子、低級アルキル、シアン、
カルボキシアミド、ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級ア
シルオキシ、低級アルコキシ、メトキシ低級アルコキシ
、低級アルケニルオキシ、フェニル低級アルコキシ、ア
ミノまたは低級アシルアミノを表わす）のフェニル基、
または ２）一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７が、同じかまたは異なり
、かつ水素原子、低級アルキル、ベンジル、低級アルカ
ノイル、シアン、ヒドロキシメチル、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイルおよび２価の基、すなわち酸素
原子または硫黄原子を表わす）の二−または三環式の、
場合により部分的に水素化されたヘテロ芳香族基を表わ
し、 Ｒ＾８、Ｒ＾９が、同じかまたは異なり、かつ水素原子
または低級アルキルを表わし、 Ｘが、炭素原子数６以下を有する直鎖または分枝鎖状の
アルキレン連鎖であり、 Ｙが、価線または＞Ｃ＝０基であり、かつ （Ｂ）が、 １）一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿１およびＲ＿１＿２が、同
じかまたは異なり、かつ水素原子、ハロゲン原子低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルメルカプト、ニ
トロ、アミノ、低級アシルアミンを表わすか、またはＲ
＿１＿０およびＲ＿１＿１が一緒になつて、場合により
不飽和のトリメチレン連鎖またはアルキレンジオキシ基
を表わす）のフェニル基、または ２）一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１＿３、Ｒ＿１＿４、Ｒ＿１＿５、Ｒ＿１＿
６およびＲ＿１＿７が、同じかまたは異なり、かつ１価
または２価の置換基、すなわち水素原子、ハロゲン原子
、低級アルキル、アリル、低級アルコキシ、アリルオキ
シ、ニトロ、アミノ、低級アシルアミノ、シアノ、フェ
ニル低級アルキル、場合により置換されたフェニル、酸
素原子または硫黄原子を表わす）の単一、二−または三
環式のヘテロ芳香族−またはヒドロヘテロ芳香族基、ま
たは ３）一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿１＿８およびＲ＿１＿９が、同じかまたは異
なり、かつ水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級ア
ルキル、アルコキシ低級アルキル、フェニルまたは、窒
素原子と一緒になつて、場合により酸素原子、硫黄原子
または基＞Ｎ−Ｒ＿２＿０のようなヘテロ原子により中
断された環を表わし、但しＲ＿２＿０は、低級アルキル
、場合により置換されたフェニル、低級アルカノイルま
たは場合により置換されたベンゾイルを表わす）のアミ
ン基を表わす〕のアルキレンジアミンおよびその薬理学
的に許容可能な塩並びに常用のキャリヤおよび助剤を含
有する血行障害の治療用医薬。 ２、式 I において、 （Ａ）が、場合によりヒドロキシにより置換されたフェ
ニル基、またはインダゾール−、インドール−、ベンズ
イミダゾール−またはベンズトリアゾール基を表わし、 Ｒ＿８、Ｒ＿９が水素原子またはメチルを表わし、Ｘが
エチレンを表わし、 Ｙが価線または＞ＣＯ基を表わし、かつ （Ｂ）が、場合によりメチル基により置換されたフェニ
ル基、メチル、プロピルまたはアリルにより１−〜３置
換されていてもよいピラゾール基、または、メチルによ
り１価−〜３価置換されていてもよいピリミジン−２，
４−ジオン基を表わすことを特徴とする、特許請求の範
囲第１項記載の血行障害の治療用医薬。 ３、１−フェノキシ−３−〔２−（１，３，５−トリメ
チル−ピラゾール−４−イル−アミノ）−エチルアミノ
〕−プロパン−２−オールを含有することを特徴とする
、特許請求の範囲第１項記載の血行障害の治療用医薬。 ４、１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−〔２−（
モルホリンカルボンアミド）−エチルアミノ〕−プロパ
ン−２−オールを含有することを特徴とする、特許請求
の範囲第１項記載の血行障害の治療用医薬。 ５、１−フェノキシ−３−〔２−（１，３，５−トリメ
チル−ピリミジン−２，４−ジオン−６−イル−Ｎ−メ
チルアミノ）−エチルアミノ〕−プロパン−２−オール
を含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記
載の血行障害の治療用医薬。 ６、１−フェノキシ−３−〔２−（１−アリル−３，５
−ジメチル−ピラゾール−４−イル−アミノ）−エチル
アミノ〕−プロパン−２−オールを含有することを特徴
とする、特許請求の範囲第１項記載の血行障害の治療用
医薬。 ７、１−フェノキシ−３−〔２−（１−ｎ−プロピル−
３，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル−アミノ）−
エチルアミノ〕−プロパン−２−オールを含有すること
を特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の血行障害の
治療用医薬。 ８、１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−〔２−（
１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル−アミ
ノ）−エチルアミノ〕−プロパン−２−オールを含有す
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の血行
障害の治療用医薬。 ９、１−フェノキシ−３−〔２−（１，４−ジメチル−
ピラゾール−５−イル−アミノ）−エチルアミノ〕−プ
ロパン−２−オールを含有することを特徴とする、特許
請求の範囲第１項記載の血行障害の治療用医薬。 １０、１−（インダゾール−４−イルオキシ）−３−〔
２−（２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−エチルア
ミノ〕−プロパン−２−オールを含有することを特徴と
する、特許請求の範囲第１項記載の血行障害の治療用医
薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3428525A DE3428525A1 (de) | 1984-08-02 | 1984-08-02 | Verwendung von alkylendiamin-derivaten zur behandlung von durchblutungsstoerungen sowie arzneimittel, die diese verbindung enthalten |
| DE3428525.3 | 1984-08-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6143111A true JPS6143111A (ja) | 1986-03-01 |
Family
ID=6242212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60167859A Pending JPS6143111A (ja) | 1984-08-02 | 1985-07-31 | 血行障害の治療用医薬 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4780474A (ja) |
| EP (1) | EP0172446A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6143111A (ja) |
| CA (1) | CA1262094A (ja) |
| DE (1) | DE3428525A1 (ja) |
| DK (1) | DK341885A (ja) |
| IL (1) | IL75970A (ja) |
| ZA (1) | ZA855761B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0825997B2 (ja) * | 1985-05-14 | 1996-03-13 | ルイス，ウィリアム・ジョン | ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4657929A (en) * | 1983-10-25 | 1987-04-14 | Fisons Plc | Compounds |
| AU2061588A (en) * | 1987-09-07 | 1989-03-09 | Imperial Chemical Industries Plc | Phenol ester of xamoterol |
| US5064827A (en) * | 1988-12-15 | 1991-11-12 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Polyhydroxybenzyloxpropanolamines |
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|---|---|---|---|---|
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| GB1540463A (en) * | 1976-10-07 | 1979-02-14 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| US4172150A (en) * | 1977-05-23 | 1979-10-23 | Imperial Chemical Industries Limited | Cardiac stimulants |
| DD146749A3 (de) * | 1977-12-01 | 1981-03-04 | Dieter Lehmann | Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten |
| DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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1984
- 1984-08-02 DE DE3428525A patent/DE3428525A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-07-26 DK DK341885A patent/DK341885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-26 EP EP85109433A patent/EP0172446A3/de not_active Withdrawn
- 1985-07-30 IL IL75970A patent/IL75970A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-31 JP JP60167859A patent/JPS6143111A/ja active Pending
- 1985-07-31 ZA ZA855761A patent/ZA855761B/xx unknown
- 1985-07-31 CA CA000487939A patent/CA1262094A/en not_active Expired
-
1987
- 1987-01-20 US US07/006,275 patent/US4780474A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-07-21 US US07/222,215 patent/US4880805A/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0825997B2 (ja) * | 1985-05-14 | 1996-03-13 | ルイス，ウィリアム・ジョン | ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA855761B (en) | 1986-04-30 |
| EP0172446A3 (de) | 1989-07-26 |
| IL75970A0 (en) | 1985-12-31 |
| DE3428525A1 (de) | 1986-02-13 |
| EP0172446A2 (de) | 1986-02-26 |
| IL75970A (en) | 1988-11-30 |
| US4880805A (en) | 1989-11-14 |
| US4780474A (en) | 1988-10-25 |
| CA1262094A (en) | 1989-10-03 |
| DK341885A (da) | 1986-02-03 |
| DK341885D0 (da) | 1985-07-26 |
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