JPS6137726A - 血小板活性化因子によつて誘発される病気の治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は血小板活性化因子によって誘発される病気（Ｐ
ＡＦ　　Ａｃｅｔｈｅｒ−４ｎｄｕｃｅｄ　　ｍａｌａ
ｄｉｅａ　、以下ＰＡＰ誘発病という］の処置又は予防
に関するものである。 従来の技術及び問題点 血小板活性化因子（ＰＡＦ　　Ａｃｅｔｈｅｒ（Ｐｌａ
ｔｅｌｅｔＡｃｔｉｖａｔｉｎｇ　　Ｆａｃｔｏｒ）、
以下ＰＡＦという〕は人間を含めた動物の病気の原因と
なシ得る既知の燐脂質である。ペンベニステ（Ｂｅｎｖ
ｅｎｉｓｔｅ）　　らＫよつで報告されるとと＜、　Ｐ
ＡＦは血小板の凝集を惹起しかつそれらの血管作用性ア
ミンの放出を誘発する。同様にペンベニステによって報
告されるごと＜ｂ　ＰＡＦはまた好中球の凝集化を刺激
し、てそれらの炎症発症性成分（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｎ
ａｔｏｒｙ　　ｃｏｎｔｅ−ｎｔ）を放出する〔ジエイ
イ（１，、ペンベニステ（Ｊ、Ｂｅｎ−ｖｅｎｉｓｔｅ
）　　、シー、ブーレット（０，Ｂｏｕｌｌｅｔ）　。 シー、ブリンク（０，Ｂｒ１ｎｋ）及びシー、う／々ト
（Ｃ１Ｌａｂａｔ）　＋ブリティッシュ　−ジャーナル
　オブ７ア−マコロジー　アンド　ケモセラヒ（Ｂｒｊ
ｔ。 Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、　　’モルモットの単
離された心臓標本に対するＰＡＰの作用（Ｔｈｅ　　ａ
ｃｔｉｏｎ　　ｏｆＰＡＦ　　Ａｃｅｔｈｅｒ　　ｏｎ
　　ｇｕｉａｎａ−ｐｉｇ　　ｌ５ｏｌａｔｅｄ　　ｈ
ｅ　−ａｒｔ　ｐｒｅｐａｒａ口ｏｎ）、ｆｆＯ，ざ／
−３（Ｉヂ１３）参照〕。 種々の型のショック、たとえばアナフィラキシ−・ショ
ック、火傷、敗血症性ショック、曝射性又は拡延性（ｉ
ｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）ショック及び外傷が生じた際に
、人間を含めた動物にＰＡＰの放出が誘発されることは
広く知られている。か＼るショックに続くある時間の間
はＰＡＦの激しい放出が゛あシ、それはその彼該生体の
防衛手段の消耗のために免疫反応の抑止をもたらす。Ｐ
ＡＦ誘発病の処置又は予防のために多数の化合物が試用
されてきたが、それらの有効性は十分満足なものではな
かった。これらの処置は稜記の試験例中によシ詳細に示
される。 今般、本発明者は、ギンゴーライド（ｇｉｎｋｇｏｌ−
ｉｄｅｓ）又はギン♂−ライｒＷｓ導体の投与によって
ＰＡＦｎ発病を有効に処置し得ることを知見した。 したがって本発明は、一種又はそれ以上のギンゴーライ
ｒ又はそれらの誘導体の有効量を単独で又は薬学的に許
容し得る稀釈剤又は担体と混合してなるＰＡＦ誘発病の
治療用薬剤を提供するものである。 本明＃ｌ書において用語１治療”はＰＡＦ誘発病の処置
及び予防を包含する意味で用いるものとし、また以下の
記載において用語”処置”はその特定の文脈に応じて予
防を包含する広義の意味でも使用するものとする。 ギンノー２イＰ−以下本発明に関して一般的に説明する
場合にはインビーライド誘導体をも包含するものとする
ーは、多くの場合、ＰＡＦ誘発病の処置にこれまで使用
されている化合物よシも、ＰＡＦ誘発病の処置において
驚くべきほど釦より有効であることが認められ丸。ギン
ゴーライドのか＼る高度の効力に匹敵する又はよ）優れ
た利点はギンゴーライドがきわめて選択的な作用を示す
点である。すなわち、ギンゴーライドはＰＡＦによって
惹起される血小板の凝集の阻止にはきわめて有効である
が、その他の因子に”よって惹起される血小板の凝集に
対しては実質的に何等阻止作用を示さ々い。特に、ギン
ゴーライドはＡＤＰ（アデノシン二燐酸〕、トロンビン
、コラーゲン、アドレナリン、ヒスタミン、ＬＴＢ４−
　及びセロトニンによって誘発される凝集を阻止しない
。したがってＰＡＲによって誘発される血小板の凝集が
ギンゴーライドによってこのように高い選択性をもって
阻止されるという本発明者による知見はきわめて重要で
ある。 ギンゴーライドは古くから知られている。これらはギン
ナンの抽出物中に見出されたが、現在までこの一群の化
合物が治療活性を有することは認識されなかった。これ
らの化合物はコーク　ナカニシ（ＫＯＪＩ　ＮＡＫＡＮ
Ｉ８ＨＩ）　　によってピュア　アンＰアプライド　ケ
ミストリー！’−（Ｐｕｒｅ　　ａｎｄ　　Ａｐｐｌｉ
ｅｄＯｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、　／　ＩＩ　（／り６７
）１９）ｊに記載されるごとく得ることができる。それ
らの構造についてもマルヤマ（ＭＡＲ，ＵＹＡＭＡ）　
　らによってテトラヘトｐンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　（／？４７）　　。 λタタ、３０３に記載されている。 ギンゴーライドは裸子植物亜目の樹木であるイチョウか
ら導かれる。普通に入手可能表ギンザーライＰはギンゴ
ーライドＡ１ギンゴーライＦＢ。 ギンゴーライドＣ及びギンゴーライドＭを包含する。こ
れらのギンゴーライドの各々はＰＡＦ誘発病の処置に有
効であることが認められた。これらμ種のギンゴーライ
ドの中でギンシーライドＢがもつとも有効であることが
認められた。 ギンゴーライドの誘導体も既に知られている。 普通に知られている誘導体はモノアセテート、トリアセ
テート、テトラヒドロ体及びアセチル体を包含する（ゲ
イ、オカペ（Ｋ、　０ＫｋＢＢ）　＊　　ケイ、ヤマ／
　（Ｋ、　ＹＡＭＡＤＡ）　、ニス、ヤマムラ（ｓ、ｙ
ｍ−ＲＡ）及びニス、タカダ（Ｓ、　ＴＡＫＡＤＡ）　
、ジャーナルオブ　ザ　ケミカル　ソサイユテイ（Ｊ、
’　Ｏｈｅｍ。 Ｓ６胸、）　　（０）　　、／りＪ７．λλ０／−２λ
ｏｔ参照〕。 ＰＡＦ誘発病の処置において、ギンビーライＰは／、＝
　ｊ　Ｏｍｙ／　ＫＳ＋の用量で経口的に１靜脈内に（
潅流によるものも包含する）又は噴霧吸入によって投与
するのが適当であシ得る。ＰＡＦ誘発病の処置に使用す
ることのほかに、ギンゴーライドはＰＡＰによって誘発
される血小板の凝集の初期のきわめて危険な事態の阻止
にも使用することができる。 ＰＡＰによって誘発される血小板の凝集に対するギンゴ
ーライドの投与による拮抗作用は外傷後に生体の免疫力
（ｉｍｍｕｎｉｔｏｒｙ　　ｍｅａｎｓ）が低下し又は
阻害される期間を相関的に短縮せしめる。 本発明のこれらの及びその他の利点はＰＡＦ誘発病の処
置における本発明の化合物の有効性を同一の処置につい
て文献に報告されている化合物と比較して示す以下の説
明によってよシ明確に理解され得る。 ３Ｈ−ＰＡＦ　　又はギンコーライドの一種の代替結合
（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ　　ｂｉｎｄｉｎｇ　）の競
合はウサギ細胞膜血小板標本を用いる放射活性試験によ
って明示された（　１００％対照試験は３Ｈ−ＰＡＦ単
独で行なった〕。ｉｏ→Ｍにおいて、ギンコーライドＭ
は７タチだけ結合度を減じた。１０　　Ｍにおいて、ギ
ンピーライド人及び０はそれぞれ６７％及びβ３チだけ
結合度を減じた。１０　　Ｍにおいて、ギンゴーライド
Ｂはり４／−チだけ結合度を減じた。 ギンビーライドｉについてこれらの条件下で測定した工
０５ｏはｊ、７！　　１０　　Ｍに等しかった。 ＰＡＦ受容体に対するこれらの化合物の作用の特異性を
試験するために、ギンゴー２イドの結合性を他の型の受
容体、すなわちＨｌ、　Ｈ２，ｊ−ＨＴ、ｔａ’ｒ２．
α４．α２．β１．β２等・・・・・・に対しても検査
した。これらの試験においては認め得る結合性は観察さ
れず、このことはこれらの化合物の作用の特異性を立証
している。 ２人と略称する〕の抑制 ｔ　ウサギのＦＡ ／、　／　　試験管内試験 ＰＡＦ誘発性ＰＡの抑制はウサギの血漿に富む血小板（
ｐｌａｓｍａ−ｒｉｃｈ　　ｐｌａｔｅｌｅｔｓ−以下
Ｐ　Ｒ，Ｐと略称する〕について検討した。ＰＡＦは二
つの用量（；ｌｊ　ｎＭ及び！　ｎＭ　）で使用した。 供試化合物はＰＡＦの添加３分前に媒質に添加しそして
凝集を電気的インピーダンスの変化をモニターすること
によって追跡した〔全血凝集度肝（Ｗｈｏ夏ｅ−Ｂｌｏ
ｏｄ　　ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ−り四ノーロッグ（
ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ）　）　；標単（参照）化合物と
してカドスレノン（ｋａｄｓａｒｅｎｏｎｅ）を同時に
試験しそしてＰＡＦ誘発によるウサギのＰＡ（ＰＲ，Ｐ
）に対するギンゴーライドＡ、Ｂ、０及びＭ及びカドス
レノンの工Ｃ５ｏモル用量を計算した。 得られた結果を次表及び第１図に示す。結果は各用量に
ついてｉｏ反復分析の平均値である。 第１図はＰＡＦ　（二！ｎＭ）　　によって誘発された
ウサギの血小板凝集に対するギンビーライＹｈ。 Ｂ、０及びＭ及びカドスレノン（ジメチルスルホキシド
溶液）の効果〔対照試験に対する）ぞ−セントで示す〕
の比較を示すものであシ、各化合物についてｎｙ／ｍで
表わした工０５ｏ値はっぎのとおシである。 ｌ０５０　　Ｃｎｔ／ｗｔｌ） インゴーライド（ＧＫ）Ａ　　　　　　　３４ｔθギン
♂−ライ’Ｆ”（ＧＫ）Ｂ　　　　　　　　ｔ。 ギンゴーライド（ＧＫ）０　　　　　　　４り□インゴ
ーライド（ＧＫ）Ｍ　　　　　　　タ。０力Ｐスレノン
（ＫＤ）　　　　　　　　　　ｓグ。 ！ンｆ−−ｙイドＡ及びＢは標準化合物力Ｐスレノン及
びギンビーライＰＣ及びＭよシも有効なＰＡＦによって
一誘発されるＰＡの強力な阻害剤である。 ギンゴーライドＡ、Ｂ、ｏ及びＭはその他の既知の凝集
剤、たとえばＡＤＰ、）ロンピン、カルシウム　イオノ
フオアに２３１１ｒ７．コラーゲン及びアドレナリンに
よって誘発される凝集に対しては全く無効であった。 この結果はギンゴーライドの作用の高い特異性を示して
いる。 さら忙、ギンゴーライドＢを用いて得られた用量と阻止
活性との関係を第２図に示す。 ／、２　生体外試験 供試化合物を経口的に（ユ！−７及び ／（７１Ｑ／Ｋｇ）又は静脈内投与によって（Ｏ６ｊ〜
／動、／１１７９／〜及びλ■／Ｋｆ　）投与しそして
血液試料を種々の経過時点で採取してＰＡＰ（−１ｔｎ
Ｍ及び！ｎＭ　）による血小板凝集度を試験した。その
結果を次表に示す。嚢中の数値は使用した溶剤、すなわ
ちジメチルスルホキシｒを用いた対照試験に対する比率
である。 ＰＡＦによって誘発されたウサギ のＰＡのギンゴーライドＢによる 阻止（対照試験の％〕＊ ＊ｌパッチについて３回の分析の平均値表中、ｈは時間
を示す。 ２　人間のＰＡ 、２．ｌ　　試験管内試験 ユ／−ｉ　　ｐＲ，ｐ ＰＡＦによって誘発されたＦＡの阻止 を入間のＰＲＰＫついて試験した。前記したウサギに対
する試験に用いたと同じ実験様式（ｐｒｏｔｏ−ｃｏｌ
　）を用いた。 試験したすべてのギンゴーライドはカドスレノンよシも
有効であった。 上記供試化合物のうち、もっとも有効表ギンシーライド
Ｂ（ＧＫＢ）を用いて連成された阻止率を標準（参照］
化合物（力Ｐスレノン〕によって得られた阻止率と比較
して第３図に示す。各化合物についてμ２／ｍｌで表わ
したＩｏ５Ω値はっぎのとおりであった。 ｌ０５ｏ（μｔ／プ） ギンゴーライｙＢ　　　　　　　　　ｏ、２ｚ力Ｐスレ
ノン　　　　　　　　　　　４Ａ６０２／、λ　洗滌済
み（ｗａｓｈｅｄ）血小板ＰＡＦによって誘発されたＦ
Ａの阻止 をギンビー２イドＡ、Ｂ及び０について、人間の洗滌済
み血小板を用いてさらに試験した。 最良の工０５ｏ値はギンゴーライＦ″Ｂ（ＧＫＢ）を用
いた場合に得られ九ノ、ｌ１０Ｍ１ｊ回の分析値の平均
値〕であった。 上記試験において得られた用量と阻止活性との関係を第
弘図に示す。 ２２　生体外試験（ギンゴーライド人、Ｂ及びＣ） ウサギについての上記生体外試験について用いたと同一
の条件で、ただし各ギンゴーライドについて１種類の用
量（静脈内投与Ｊ　ｊ　Ｗ　）のみを用いかつ二つの血
液試料（００３時間及び１時間後）を採取するという方
式で、人間について試験した。結果を次表に示す。 跡 本実験においては２０匹のモルモットを使用した。操作
手順、集中的内皮除去の誘発（ｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏ
ｎ　　　ｏｆ　　　ｆｏｃａｌ　　　ｄｅｅｎｄｏｔｈ
ｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）及び電子制御された顕微鏡
的映写手順の方法論に関する技術的詳細はすでに一々−
ゲイン、アール。 （Ｂｏｕｒｇａｌｎ、　、　ｌ’Ｌ　）及びシックス、
エフ（Ｓｉｘ−、Ｆ、）Ｋよシス四ンブ、レジ、（Ｔｈ
ｒｏｍｂ、Ｒ，ｅｇ、）　ＩＩ　、　Ｊ’り２−ぶ０７
（／り７グ）中の報文１ラットの実験的動脈血栓症にお
ける連続的記録法（Ａ　　ｃｏｎｔ’ｉｎａｏｕｓｒａ
ｇｌｓｔｒａｔ１ｏｎ　　ｍｅｔｈｏｄ　　　Ｉｎ　　
ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　　ａｒ−１ｅｒｉａｌ　
　ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　ｒａｔ
）　’中に詳述されている。この方法は、要約すれば、
小腸のループの一つを静かに引出し、ついで腸間膜動脈
の支脈を、２〜Ｊｍｍの距離にわたって切開することか
らなる。透視法によって、この動脈の切片（セグメント
〕の像は２個のカラム中にそれぞれｉｓ個の素子を配列
してなる３０個の感光性電気抵抗素子（ｌｉｇｈｔ−ｄ
ｅｐｅｎｄｉｎｇ　　ｒｅｓｉａｔａｎｃｅ（ＬＤＲ，
）ｅｌｅ　−ｍｅｎｔｇ）のセット上に投影される。　
Ｌ　Ｄ　Ｒ，素子は光の強さく光度〕の変化の関数とし
てその内部電気抵抗を変動させる性質をもつ。各Ｌ　Ｄ
　Ｒ，はそれ自身のホイートストーンブリッジに接続さ
れ、そして血栓の形成に起因する光度の変化は電位（電
圧〕の変動として記録されまた多重化装置によ°シそれ
自体で記録されるであろう。 本実験では数個の識別用パラメーターを記録する。すな
わち、（ａ）　ｔｌ、時間差すなわち遅延時間（これは
ＰＡＰの注加（ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）の開始と血栓
形成の最初の徴候との時間差である）；（ｂ）ｔｄ待時
間これは血栓現象の持続時間である；　（Ｃ）　Ｏ（ｔ
）曲線、これは血栓像によって覆われたＬＤＲ素子の数
を示す；　（ｄ）　Ｄ　（ｔ）曲線、これは各Ｊ　ＯＸ
　’／ｙ　Ｘ　／　０−２秒の時間の間に血栓像によっ
て覆われたＬＤ＆素子の一つについて示される最大電位
差を表わす；（ａ）　Ｔ　（ｔ）曲線、これはＪ　ＯＸ
　／ｙ　Ｘ　／　０　　秒の時間間隔の間にＬＤＲ素子
上に記録される電位の合計を示す。ＴＴＹ（ｔ）曲線は
Ｔ（４）値を時間について積分することＫよって得られ
る；　（ｆ）　ｍＤ、　ｍＴ及びｍｏはそれぞれＤ（ｉ
）　、　Ｔ（ｔ）及び０（ｔ）曲線上に記録された最大
値に相当する；　（ｇ）　Ｔ　Ｔ　ＶはＴＴＶ（ｔ）曲
線の最大値であり、一方ＴＶＭはｍ、に達する時点まで
のこの曲線の値である。 最初の一連の実験（モルモット７０匹使用）においては
ＰＡＦ　Ｃ１０Ｍ）の局部注加（潅流、５ｕｐｅｒｆｕ
ｓｉｏｎ又はｐｅｒｆｕａｉｏｎ　）の効果を検討する
り第二の一連の実験（モルモツ）１０匹使用）において
はギンゴーライドＢ及び標準化合物カドスレノンの効果
を予防及び治療の両面について比較した。 ＰＡＦの注加は大きいかつ閉塞性の血栓を誘発した。Ｐ
ＡＦの注加と同時にプロスタサイクリンを注加した場合
に限ってはこの現象は部分的に阻止し得た。さらに現在
までのところ、予め形成された血栓に対して治療活性を
もつ薬剤は知られていなかった事実からみて、ギンゴー
ライドＢ又はカドスレノンを使用した場合にはＰＡＦの
注加に際して血栓を生じ々かった点はこれらの薬剤の有
効性を立証するものである。 第５図に示すごとく、ギンゴーライ）Ｂ及びカドスレノ
ンはか＼る予め形成された血栓を離解（ｄｌｓａｇｇｒ
ｅｇａｔｅ）　Ｌ得たが、時間を考慮に入れればギンノ
ーライドＢの方がカドスレノンよシも著しく有利である
（血栓の離解についてカドスレノンが約≠、３０分を要
するに対してギンゴーライドＢは約λ、Ｊ　０分を要す
るに過ぎない）という驚くべき結果が得られた。 第５図はモルモットの腸間膜動脈にＰＡＦの第三の注加
を行なった後に得られるギンゴーライドＢ（ＧＫＢ）及
び標準物質カドスレノンの注加による血栓症の生体内思
上効果を光電子装置を用いて測定した結果である。ＰＡ
Ｆの注加量は１０−６Ｍであ、ｊ）、ＧＫＢ及びカドス
レノンは１０　　Ｍ　の注加量で使用した。 ３１　薬剤を注加された肺の実質組織片についてのＰＡ
Ｆによって誘発される収縮 モルモットの肺の実質組織片のＰＡＦ（Ｊｒ＋ｙ）Ｋよ
シ誘発された収縮に対する各挿ギンザーライＰをそれぞ
れ３０μ、／ｄの量で予防的に注加した場合の拮抗作用
〔ジョ／々ンニ　カムッシ（Ｇｉ　ｏｖａ　−７ｌｎｉ
　　Ｏａｍｕｓｓｉ）、ジュセツペ　モントルチオ（Ｇ
ｉ−ｕａｅｐｐｅ　　Ｍｏｎｔｒｕｃｃｈｉｏ　）　、
カミ口　アントロ（Ｏａｍｉｌｌｏ　　Ａｎｔｒｏ　）
、フエデリコ　ブツソリノ（Ｆｅｄｅｒｉｃｏ　　Ｂｕ
ｓｓｏ目ｎｏ）、シロ　チック（０１ｒ。 Ｔｅ１ｔａ）及びジョルジオ　ｘ−ｒヌエリ（Ｇｉｏｒ
ｇＩ。 Ｅｍａｎｕｅｌｌ’ｉ）　”血小板活性化因子によって
仲介されるウサギの肺組織片の収縮（Ｐｌａｔｅｌｅｔ
−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇＦａｃｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅ
ｄ　　　０ｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ　　　ｏｆ　　　Ｒ，
ａｂｂｉｔＬｕｎｇ　　５ｔｒｉｐｓ）　：薬理□−学
的調整（ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃＭｏｄｕｌａｔｉ
ｏｎ）”、イミュノファーマコロジイ（、Ｉ　−ｍｍｕ
ｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇＦ）、６Ｉ♂７−タｔ（１
９１３）　　参照〕をグールド（Ｇｏｕｌｄ）レコーダ
ーに接続された等長変換器（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ　　ｔ
ｒａｎｓｄｕｃｅｒ）を用いて測定した。 次表にまとめた結果はＰＡＦによって誘発される収縮が
ギンゴーライドの注加によってきわめて顕著に阻止され
ることを示している。 ＊ｌＯ回の測定の平均値 ＊＊ｐ　（０，００／ これらのギンげ−ライＰはヒスタミン−９ＬＴＢ４−又
はＬＴＤ４−誘発収縮に対しては認め得る作用を示さな
かった。 ７、２　　単離されたラットの門脈 クレブス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅ
ｉｔ）媒質中で酸素富化ガス（０２２７％、００２７％
）の循環条件下で３７℃に保持されているラットの門脈
の単離された縦長の試片について試験管内実験を行なっ
た。 これらの標本はｒｏｏｍｙの張力を用いて等張条件下に
１時間平衡化させかつ１５分毎にリンスした。筋発源性
活性（ｍｙｏｇｅｎｉｃ　　ａｃｔｉｖｉｔｙ　）が確
保された時点でＰＡＦ（／（７Ｍ）を添加する。それは
基礎緊張（ｂａｓａｌ　　ｔｏｎｕｓ）　　及び筋発源
的活性の頻度の増加を誘発した。 ＦＡＴの添加３０分前に添加されたギンビーライドＢＣ
Ｉ、−１００９／―について試験した）は基礎緊張の増
加に対して用量に対応する拮抗作用を示し、ｌ０５ｏ＝
乙５ｇμｔ／−を与えた。ギンゴーライｂ％　ｎは筋発
源性活性に対しては影響を寿えず、このことは該薬剤が
カルシウムに対する拮抗的活性をもたないことを示して
いる。 ３．３　　単離されたランゲンＰルア　（Ｌ＠ｎｇｅｎ
ｄｏｒ　−ｆｆ）の心臓 単離されたランゲンドルフの心臓に対するＰＡＦの有害
作用はすてにジエイ、ペンベニステ（Ｊ。 Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ）　、シー、ブーレット（０，Ｂ
ｏｕｌｌｅｔ）　。 シー、ブリンク（０，Ｂｒｆｎｋ）及びシー、シ／々ト
（龜Ｌａｂａｔ）　、ブリティッシュ　ジャーナル　オ
シ７アーマ；ロジー　アンド　ケモセラピ−（Ｂｒ　ｉ
　ｔ　。 Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、　　″″モルモツト単
離された心臓標本に対するＰＡＦの作用（Ｔｈｅ　　ａ
ｃｔｉｏｎ　　ｏｆＰＡＦ　Ａｃｅｔｈｅｒ　　ｏｎ　
　ｇｕｉａｎａ−ｐｉｇ　　１ｍｏｌａｔｅｄ　　ｈａ
　−ａｒｔ　　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、Ｉｒθ、Ｉ
／−３（／り１ｒ３）に記載されている。 Ｐ　Ａ　Ｐ　（１００ｐＭ）は収縮力の低下（−３０％
）及び冠状流れの減少［−３０％］を誘発した。 ギンビーライドＢ（）　１０　　Ｍ）はこれらの現象を
完全に阻止する。この効果は用量に対応する（保護活性
は用量１０＝Ｍ又はそれ以下で失われる）。 ｌＡｌ　ラットにおけるＰＡＦによって誘発される皮膚
血管の過度透過性 方法二ラットの背面部にＰＡＦＪｊｎｆを皮肉注射しか
つ同時に工／々ンスブルー染料（ｔｏ■／Ｋｙ／！）〕
を静静脈注射すると血管の過度透過性及び膨疹（丘斑］
の形成が誘発される〔詳細建ついては／々ス２ン　ジー
ニス（ＢａｓｒａｎＧＳ）、ペイジ　シイビー（Ｐａｇ
ｅ　ＣＰ）　、ポール　ダブリュ（Ｐａｕｌ　Ｗ　）及
び七−レイ　ジエイＣＭｏｒｌｅｙ　Ｊ　）−人間にお
ける血小板活性化因子に対するクロモグリケートの抑制
反応（Ｏｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ　　１ｎｈｉｂｉｔｓ
　　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏ　　ｐｌａｔｅｌｅｔ−ａ
ｃｔｉｖａｔｉｎｇ　　ｆａｅｔｏ７ｒ（ＰＡＦ　　Ａ
ｃｅｔｈ　−ｅｒ）　ｉｎ　　ｍａｎ　）　：ぜんそく
におけるＤＳＯＧについての別の型の作用（ａｎ　　ａ
ｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ　　ｍｏｄｅ　ｏｆａｃｔｉｏｎ
　　ｆｏｒ　　ＤＳＯＧ　　ｉｎ　　ａｓｔｈｍａ　）
−ユーロピアン　ジャーナルオシ　ファーマコロ）イ（
Ｅｕｒ、Ｊ。 Ｐｈａｒｍａ、）　（／り１３）Ｉｔ　　１４Ａ３−１
ｕｌｌ参照〕。 注射３０分後に、これらの膨疹を皮膚の内側で測定（平
方ミリメートル（ｍｍ　）　　で表わした表面として）
しそしてそれらを切除し、ホルムアミド弘ゴ中に入れ、
６！℃でコ≠時間培養して染料な抽出せしめそしてそれ
らの着色度ＣＣ６２０ｎにおける光学密度〕を測定する
。 体重２００．のスプラーグーダウレイ種のラットを／＊
４匹として使用しそして各ラットの背面部の２個所に皮
肉注射した。実願は参照化合物としてカルシウム阻止剤
であるＤｔＯθ〔メトキシベラパミル（ｍｅｔｈｏｘｙ
　　ｖｅｒａｐａｍｉｌンを用いる比較例とともに行な
った。 処理：供試化合物を上記染料と同時に静脈注射によって
一回投与し喪。 得られた結果を次表に示す。 ラットにｐｈＦ′：ｗよって誘発された血管の過度透過
性 （全試験について　ｐ＜０．００　／　）ギンゴーライ
ド類は！−ヒＰロキシトリプタミン１０ｐｔＶＣよって
訝発される過度透過性に対しては何等の作用も示さなか
った。 ｌＡ、２　ウサギにおけるＰＡＦ誘発ショック方法二体
重λ〜λ、ｔＫｙのニュージーランＰウサギに麻酔せず
にＰＡＰを静脈注射すると血管の透過性の増加を誇発し
、血漿の漏出及びショックをもたらす。最大用量では、
若干の供試動物紘気管子痙牽、痙輩を起し、死に到る〔
よシ詳細についてはエム、サンチェズークレスポ（Ｍ、
８ａｎｃｈｅｚ　−０ｒｅｓｐｏ）、エフ、アロンソ（
Ｆ、ＡＩｏｎｉｏ）、　ピー。 イナレア（Ｐ、Ｉｎａｒｒｅａ）、ブイ、アルー々レツ
（Ｖ。 人１ｖａｒｅｚ）及びジエイ、ニジ）’　（Ｊ、Ｅｇｉ
ｄｏ）−ラットにおける合ａＰＡＦの血管に対する作用
（Ｖａｍｃｕ−１ａｒ　　ａｃｔｉｏｎｓ　　ｏｆ　　
８ｙｎｔｈｅｔｉｃ　　ＰＡＦ　　Ａｅｅｔｈｅｒｉｎ
　　ｔｈｅ　　ｒａｔ）　：血小板独自の機構の証拠（
Ｅｖｉ−ｄｅｎＣｅ　　ｆｏｒ　　ａ　　ｐｌａｔｅ１
６ｔ　　１ｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　　ｍｅｃｈ　−ａｎ
ｉｓｍ）−イミュノファーマコロジイ（Ｉｍｍｕｎｏｐ
ｈ　−ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　／９１　Ｊ、ｕ　、１
７３−ＩＩ！参照〕。 ＰＡＦ（ｊ−弘ｎＭ／に９）の注射は耳の血管中に行な
った〔ブルートリパン染料ｔｏｒｔｙ７−を含有するＯ
ｏり％Ｎａ１ｌ　　／ｍｌ／に４中〕。 耳の中心動脈から血液を採取した後、溢血を３０分の時
点で血漿中の染料濃度〔！りＯｎｍにおける光学密度〕
を測定することによって定量した。 処理：ＰＡＦの注射前に供試化合物（ギンゴーライドＡ
、Ｂ及び０〕又紘ビヒクルを０．タチＮ！ＩＯ１４ｔｊ
ｒｎｌ中で１時間耳の血管中に潅流（注加〕した。ビヒ
クルはプロピレングリコール１．ｊｍｌを等張性ＮａＯ
ノ緩衝液でμ！ｍｌに稀釈したものであった。ギンゴー
ライｒ類は２■／Ｋｙの用量で静脈内注射によって投与
した。次表に示す数値は各試験パンチ１０匹の供試ウサ
ギについての平均値である。 ウサギにおけるＰＡＦＩＩ発ショック ゛　に対するギンゴーライドの保護作用４Ａ３　麻酔さ
れたモルモットにおけるＰＡＰ誘発気管支狭窄 方法：〔詳細については、ピー、ピー、−々ルガフテイ
ヒ（Ｂ、Ｂ、Ｖａｒｇａｆｔｉｇ）、ジエイ、レフオル
ト（Ｊ、Ｌｅｆｏｒｔ）、エフ、ウオ／ｌ／　（Ｆ、Ｗ
ａｌ）　、　　エム、チグナー＃′（Ｍ、Ｏｈｌｇｎａ
ｒｄ）−及びエム、シイ、メディ四ス（Ｍ、Ｏ，Ｍｅｄ
ｅｉｒｏｍ）−非ステ四イド系抗炎症剤と抗ヒスタミン
剤及び抗セ四トニン剤との併用はＰ　Ａ　Ｆの気管支及
び血小板に対する作用を防止する（Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏ
ｉｄａｌ’　ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｄ
ｒｕｇｓ　ｏｆｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｎｔｌ
−ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　ａｎｄ　ａｎ目−５ｅｒｏ−１
ｏｎｉｎ　ａｇｅｎｔｓ　１ｎｔｅｒｆｅｒｅ　ｗｉｔ
ｈ　ｔｈｅ　ｂｒｏｎｃｈｉａＥａｎｄ　ｐｌａｔｅｌ
ｅｔ　ｅｆｆｅｃｓｓ　ｏｆ　ＰＡＦ　Ａｃｅｔｈｅｒ
）−ユーロピアン　・ジャーナル　オブ　ファーマコロ
シ−（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、）ＣＩ９１２）ｌｒ２
　１２／−１３０参照〕雄のハートレ一種のモルセット
（体重４！０Ｏ−１００？〕をウレタン２ｙ／に９の腹
腔内設４によって麻酔し、気管支を切開しそして呼吸ポ
ンプによって１分間７Ｏ−１ｒＯストローク、ｌストロ
ークの容量ｊｍの通気を行なった。かくして気胸が行な
われ、自然の呼吸は停止された。右頚静脈にカテーテル
を挿入して注射用に使用した。 コンツエット（Ｋｏｎｚｅ　ｔ　ｔ　）及びレスラー（
＋’ｔｏ　ｓ　ｓ　１−ｅｒ）の方法に従って最初の抵
抗値を／　Ｏｃｍ　Ｈ２Ｏの圧力で一定に保持しそして
溢流した気道（ｏｖｅｒｆ−１ｏｗｅｄ　ａｉｒｗａｙ
）をウプ　ペイシル（Ｕｇｏ　Ｂａ５ｉｌｅ）記録計″
ジエミｓ−（Ｇｅｍｉｎｉ）　”に　接続された気管支
痙牽変換器つザ　ベイシルによって測定した。 供試動物の気管支感受性をアセチルコリン（ｉ。 −４’　Ｏｎ　ｙ　／Ｋｐ　、静脈内設４）によってチ
ェックしそして一定の応答が得られた後、まずプロピレ
ングリコールを静脈内注射しそして３分後にＰＡＦＡ　
Ｏｎｔ／ｈを同様の方法で投与した。これは気管を締留
することによって与えられる最大の気管支狭窄の係とし
て表わされる対照の気管支狭窄を与えた。≠θ分後、供
試化合物を静脈注射によって投与し、さらに３分後にＰ
ＡＦ４０ｎｔ／Ｋｆを同じ方法で投与した。との笑験を
各群１０匹のモルモットを用いた３群について行なった
。すなわち第１群はギンゴーライドＡについて、第２群
はギンゴーライドＢについてそして第３群はギンビーラ
イド０について、それぞれ１１ｎｙ／Ｋｇの用量で実施
した。次表に各群１０匹の平均値である結果を示す。 １３人の火傷を受けた（ｔｈｅｒｍａｌ−ｉｎｊｕｒｅ
ｄ）患者（全火傷面積〉ｔｏ％〕をギンゴーライドＢで
処置する開放試験（’０ｐｅｎ　ｓ　ｔ’ｕｄｙ）を行
なった。 最近、ロイコトリエン（１６ｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）及び
ＰＡＦは火傷の特徴である漿液の漏出、浮腫及びアネル
ギー（無感作〕に影響するようにみえる旨指摘された〔
モニタ　ブラケット（Ｍｏｎｉｑｕｉ　Ｂｒａｑｕｅｔ
）ら、ランセット（Ｌａｎ’ｃｅｔ）；コンテーランデ
ュ　ド　ラカデミー　デ　シアンス（Ｏｏｍｐｔｅｓ−
ｊｌｅｎｄｕｓ　ｄｅ１’Ａｃａｄｅｍｉｅ　ｄｅ＠８
ｃｉｅｎｃｅａ）　）。 ギンゴーライドＢを潅流によって＜１８９７時で６時間
、ついでλＴｎ９／ｉｌで≠を時間〕投与した。 この処置はよシ速やかな回復（低減された浮腫、低減さ
れた漿液の漏出及び臨床結果の改善）をもたらすことが
認められた。 毒性 マウス及びラットについての試験では、経口投与でｔｏ
ｏｍｇ７ＫＦの用量でＬＤ５ｏ値に達しなかった。これ
らの化合物は、特にこの試験結果を実際に使用されるべ
き用量と比較すれば、きわめて低毒性である。 人間に使用する場合、これらの化合物は経口投与用には
錠剤及びゼラチンカプセルの形で、静脈内投与用には水
薬びん（ｐｈｉａｌｇ）の形で、また吸入用にはスプレ
ーの形で提供され得る。つぎの数値は１日当シの用量を
示す （、）　　経口投与 人間の治療において、これらの化合物のうちもつとも高
い活性をもつギンゴーライドＢを使用する場合には、経
口用量は１０１０−１ｊＯである。ギンビーライドＡ又
は０を使用する場合には該用量は２０−２！０１ｎ９で
ある。ギンゴー２イドＭを使用する場合には、該用量は
！Ｏ〜５ｏｏ１ｖである。 経口用に好ましい剤型はギンゴーライドＢｘ。 ダを含有する又はその他のギンゴーライドをそれぞれ対
応する用量で含有するゼラチンカプセルである。 （ｂ）　　静脈内投与 人間の治療において、これらの化合物のうちもつとも高
活性であるギンビーライＰＢを使用する場合には、静脈
内投与用量は／−２０〜の範囲である。ギンゴーライド
Ａ又は０を使用する場合には該用量はλ〜！θ■であシ
、またギンを一うイドＭを使用する場合には！〜７０■
である。 ギンビーライ）％Ｂを使用する場合の好ましい剤型及び
用量はギンゴーライドＢλ■を含有する等張溶液２畔の
水薬びんである

【ギンゴーライドＢλ■の代シにギンゴ
ーライドＡ、０又はＭの対応する用量を使用し得る】。 （ｃ）　　スプレー投与 人間の治療において、これらの化合物のうちもつとも高
活性であるインビーライｒＢを使用する場合には、ギン
ゴー２イドＢノ００■を適箔な推進用ガスとともに含有
し得る２００回噴霧用のスプレーキャニスタ−を使用し
得る。インビーライＰＡ又は０を使用する場合にはか＼
るスプレーキャニスタ−は該ギンゴー２イドλ！Ｑ即を
含有すべきであシ、またギンゴー２イ）′Ｍを使用する
場合には≠ｏｏｗｙを含有すべきである。

【図面の簡単な説明】

第７図はＰ　Ａ　Ｆ　２．！　ｎＭの注加によって誘発
されたウサギの血小板凝集に対する本発明に従うギンビ
ーライドＡ、Ｂ、Ｏ及びＭの阻止効果と標準参照物質と
して用いたカドスレノンの阻止効果との比較を示すグラ
フである。第２図はＰＡＦの注加によって誘発されたウ
サギの血小板凝集に対するギンビーライドＢによる阻止
効果を用量と阻止活性との関係について示すグラフであ
る。嬉３図紘Ｐ　Ａ　Ｆ　（１０７ｎＭ）の注加によっ
て誘発された人間の血小板凝集に対するギンノーライド
ＢＱ阻止効果をカドスレノンの阻止効果と対比して示す
グラフである。第Ｖ図はＰＡＰ（０，／μＭ）によって
誘発された人間の洗滌済み血小板の凝集に対する阻止率
をギンゴー２イド類の用量との関係について示すグラフ
である。第５図はモルモットの腸間膜動脈ＫＰＡＦの第
三の注加を行なった後に得られるギンノーライＰＢ及び
カドスレノンの注加による血栓症の生体内阻止効果を光
電子装置を用いて測定した結果を示すものであシ１図中
の＊は感度の変化を表わす。 第１図 亮２図 ／’Ａ／”３ｆｆＪｔ（ｎＭ） 第３図 第４図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効量のギンゴーライド又はギンゴーライド誘導体
   及び薬学的に許容し得る担体を含有してなる血小板活性
   化因子によつて誘発される病気の治療用組成物。 ２、ギンゴーライドはギンゴーライドＡ、ギンゴーライ
   ドＢ、ギンゴーライドＣ及びギンゴーライドＭからなる
   群から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の治療用組成
   物。 ３、ギンゴーライドとしてギンゴーライドＢを１０〜１
   ５０ｍｇの量で含有する経口用投与に適する形態の特許
   請求の範囲第１項記載の治療用組成物。 ４、ギンゴーライドとしてギンゴーライドＢを１〜２０
   ｍｇの量で含有する静脈内投与に適する形態の特許請求
   の範囲第１項記載の治療用組成物。 ５、ギンゴーライドとしてギンゴーライドＢをスプレー
   式１用量当り約１ｍｇの量で含有するスプレー吸入用投
   与に適する形態の特許請求の範囲第１項記載の治療用組
   成物。