JPS6131166A - 再生可能なリガンドを用いる精製装置 - Google Patents

再生可能なリガンドを用いる精製装置

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JPS6131166A
JPS6131166A JP10063385A JP10063385A JPS6131166A JP S6131166 A JPS6131166 A JP S6131166A JP 10063385 A JP10063385 A JP 10063385A JP 10063385 A JP10063385 A JP 10063385A JP S6131166 A JPS6131166 A JP S6131166A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 この発明は、−膜条こは流体流れを精製する系、装置及
び方法、一層詳細には、流体流れ全吸着ｔこより精製す
る系、装置及び方法ｆこ関する。
発明の背景 吸着を利用して流体流れを精製することは知られる。吸
着法１こおいて、固定化分子（「リガントＪ（ｌｉｇａ
ｎｄ　）といわれる。）は、流体流れにより運ばれる他
の分子（「リゲー）　Ｊ　（ｌｉｇａｔｅ　）といわれ
る。）と化学結合を形成する０かくして、リガンドは、
リゲートを流体流れから除き、これ１こよ多流体流れ全
精製する。
使用リガンドが目標リゲートに対して高度に選択的な結
合定数を有し、流体流れ中の、除去を望まない他の物質
とはリガンドが結合しないことが望ましい０しかし、筒
度選択性リガンドは高価な傾向がある。
特定の吸着系の全費用を低減する一つの方法は、再生可
能なリガンドを使用することである。再生可能リガンド
は、−万の環境下では高く、他方の環境下では低い結合
定数を有するＯ後者の環境の間には、リガンドは、結合
リゲートを放出してしまい、これにより引続き使用可能
となる０吸着及び再生のサイクルを短くすることにより
、所定のリゲート除去速匿（例えば１．ｉｉｌ／ｍｉｎ
　）を達成するのに必要なリガンドを最少にし、したが
って吸着系の全費用を一層低減することになる。従来、
再生剤は、リゲー）を通したのと同一の流体路に沿って
リガンドまで運ぶ。したがって、サイクル長短縮の可能
性は、リゲートを含んだ流体流れを流体路から移し、そ
れを再生剤で置換し、次いで再生剤を移し、最後にリゲ
ートを含んだ流体流れを再導入するのに必１！な時間に
より、最終的に限定される。したがって、従来法による
再生は、時間がかかり、かつ効率的でない傾向がある。
この発明の主目的の一つは、迅速、かつ効率的な仕方で
繰返し再生されるリガンドを用いる吸着により、流体流
れを精製する装置、系及び方法を提供することである。
発明の要約 このために、この発明は、流体流れ中で運ばれるリゲー
トを吸着する固定リガンドを用いる、流体流れ精製系及
び装置を提供する。系及び装置は１、各半透過性膜に固
着したリガンドの床を備える。
リガンドは、流体流れ中に通常存在す７）環境では、リ
ゲートと予測可能に結合し、かくてそれを流体流れから
除去する結合定数を有する。
この発明に従えば、リガンドを再生する薬剤は、リガン
ド床に半透過性膜を横切る拡散により運ばれる。拡散薬
剤はリゲート−リガンド結合を切断する。リガンドは引
続く使用の馬番こ再生され、リゲートは分離され処分さ
れる。
この発明の特徴を具体化する系及び装置は、三つの操作
様式を経るサイクルで行う。
第１の様式では、リゲートを運ぶ流体流れヲリガンドを
固着した膜に沿って導く。かくして、所望のリゲート−
リガンド結合が生成する〇第２の様式では、流体流れと
反対の、膜の側ｉこ再生剤を運ぶ。薬剤は、膜を横切っ
て拡散によりリガンドに運ばれる。リゲート−リガンド
結合が切断され、リゲートとリガンドを遊離する。
第２の様式では、遊離したリゲートを装置から除く。
系及び装置を、所望量の流体を精製するまで、三つの様
式を経るサイクルに、繰返し、かつ迅速にかけることが
できる。
この発明の例を詳細に説明する前に、この発明は、この
出願において以下の記述で述べ、又は添付した図面で明
らかにするような構造の詳細及び成分の配列に限定され
るものでない。この発明は、他の例も可能であり、また
種々の仕方で実施することができる。更に、用いた用語
及び術語は記述のためであって限定と見なすべきでない
。
好ましい例の説明 吸着による流体流れ１１の精製装置１０を第１及び第２
図に示す。
この発明の一つに従えば、装置ｌＯは、固定化分子１２
（以下「リガンド」占いう）ｔ−所定のパターン（第１
及び第８　Ａ／３　Ｂ図参照）に、上に固着した１枚又
はそれより多い半透過性膜１６を備える。
この発明の他方に従えば、選択されたリガンド１２は、
流体流れ１１中に通常存在する環境では１、流体流れ１
１中で運ばれる他の分子１４（以下「リゲート」という
）と化学結合１３を予測可能に形成する結合定数を有す
る。この過程（これ全一般的に第５Ｂ図に示す。）によ
り、リガンド１２は、リゲート１４を流体流れ１１から
除去し、これによりそれを精製する。
選択されたリガンド１２の結合定数は、流体ｖ１れ１１
の通常環境を特定の、選択された外部薬剤１８にさらす
ことによりわざと変える場合、予測可能に減少する。結
合定数を低下させることにより、薬剤１８はリガンドー
リゲート結合１３を切る（一般に第５Ｄ図ｔこ示す過程
）が、リガンド１２を破壊する仕方ではない。リガンド
１２は引続く使用に対して再生され、リゲートを４は遊
離さ江処分される（第５Ｅ図参照）０外部薬剤１８は、
以下「再生剤」という。
この発明の、更に他方に従えば、再生剤】８を装置１０
の、膜１６の、リガンド１２を固着したのと反対側に運
ぶ（第５０及びＤ図参照）０薬剤１８はリガンド１２に
膜１６を通る拡散により運ばれる。
膜１６は、゛種々に形成することができる。例えば、あ
る装置（図示せず）では、これを中空繊維として形成し
つる。この装置に２いては、リガンド１２ｔ−穴の内腔
内表面に沿って固着する。
別に、図示した例に示すように、膜１６を平板として形
成し、リガンド１２ｔ−リゲートを運ぶ流体流れ】１に
さらされる表面ｔこ固着する。
リガンド１２は、膜１６に種々の方法で固着することが
できる。例えば、１．１’−カルボニル−ジイミダゾー
ルのような化学的カップリング剤、並びｆこ従来リガン
ドを固定表面に結合するのに用いる、任意の他の匹敵す
る方法を用いることができる。
膜１６の特定形状に関係なく、リガンド１２（工流体流
れ１１にさらされる、膜１４の表面に沿って固着するの
が好ましい。これにより、リガンド１２が流体流れ中で
運ばれるリゲート１４にじゅうぶん近づきゃすく、また
膜１６を横切って拡散する再生剤１８にじゅうぶん近づ
きゃすいとｔが保証される。
ＪＩ１１６の透過性特性は変りうる。しかし、第２Ａ及
び８Ｂ図に示すように、リガンド］２が集中する、膜１
６の表面領域２ｏでは、膜】６は、リゲート１２とリガ
ンド１４（ｌ！−の閤のじゅうぶんな接触を可能にする
程じゅうぶん多孔質でなければならない。しかり、ＩＪ
ガント１２から離れた、膜］６の領域２２においては、
１ｘ１６は、じゅうぶん不透過性であって、圧力差に応
じて流体流れ１１が膜１６を横切って対流輸送すること
を防止する程じゅうぶん不透過性でなければならない。
しかし、同じ理由によって、膜１６は再生剤】８に対し
じゅうぶん透過性であり、濃度差が存在する場合、１［
１６を横切る拡散輸送が起シうるようにしなければなら
ない。
上記目的を達成する為ｆこ、Ｍ１６ｔ一種々の仕方で構
成することができる。第８Ａ図に示す例ｆこおいて、膜
１６は、その幅にわたって均一空隙率を有する。第８Ｂ
図ｔこ示す例において、多層Ｒ１６を用いる。この装＃
ｔこおいて、表面領域２ｏは内、部領域２２より多孔質
である。リガンド１２は、一層多孔質な領域２０に固着
する。膜］６の細孔２１は、・第８Ａ及び８Ｂ図に示す
ように、まっすぐで均一な径路を構成しうるか、一連の
不均一な、曲りくねった径路を構成しうるものとする。
装置１０は、膜１６’（１″支持する為に種々に構成し
つる。第１及び２図に最もよく示されるように、例にお
いて、装置ｌＯは１対の半透過性膜２４及び２６ｔ−備
え、該膜は各平版上して形成される。
膜２４及び２６の向い合う表面２８は、スペーサ構成要
素３０により固定距離金離して保ち（第２図参照）、こ
れにより膜２４と２６の間に所定の厚さと容積を有する
流体路８２を形成する。再生可能すリガンド１２は向い
合う膜表面２８（第１図参照）１こ、後に一層詳細に述
べるように、所定のパターンで固着する。
装置ｌＯの所望の流体処理量と矛盾しないで、膜表面２
８間の間隔をできるたけ最小にすることが望望しい。流
体路３２が２ｏｏ　ミクロン以下の横切る距離にあるこ
とは大変好ましい。これは１、流体路８２の体積を最小
１こする。また、これは、所定のリゲート１４がリガン
ド１２と接触する為に流体路８２の幅を横切って移動し
なければならない距１１１ｔ−、リゲート１４が流体路
３２の全長を通過するのに要する時間に移動しうること
を保証する。
図示の例ｔこおいて、装置］０は、合せたハウジング部
３４及び８５１″備え、これらは共１こ膜２４及び２６
ｔ−密閉する。また、装置１０は、リゲートを運ぶ流体
流れを流体路３２ｊこ導く入口３６及びｎ裂（すなわち
、リゲートを含才ない）流体流れを流体路８２から取出
す出口３８１に備える。
更に、装置１ｉ１０は、膜２４及び２６の反対側２９、
これらは流体路８２（こ面しない、に沿って形成された
流体路４０及び４２を備える。
流体路４０及び４２は、使用する膜の特定形状によって
糧々に形成しつる。図示例においては、膜支持構成要素
５０及び５２は、付随する流路４゜及び４１こよって開
放流路を維持するとともｆこ、付随する流路４０及び４
２内の流体の均一分布を・確にする。
各流路４０及び４２は、流体を付随する流路１こ導く入
口４８及び流体を付随する流路から取出す出口５０を備
える。
前記装置１０は、第２図に示すようＥこ、単一流体路３
２と付随する１対の流体路とを構成する。
しかし、第２図に示す装置１０を２基又はそれより多く
、−万を他方の上に積重ねて多重の流体路及び付随流体
路を形成しつる。流体路３２の軸は、横か縦のいずれ力
）に延在しつるものとする。
前記精製装置］Ｏは、第４図ｔこ示す精製系５４の一部
を形成しつる。系５４は、装置】０の入口３６′を精製
すべき流体の給源５８と連結する人口導管５６ｔ−備え
る。ポンプ６０は、流体を入口導管５６を経て輸送する
。インラインクランプ６２は、流体流れに対し入口導管
５６を選択的に開閉する０ 出口導管６４は、装置】０の出口３８と連絡し、精製ず
み流体流れを装置ｌＯから導く。所要に応して、ポンプ
６６を用いて出口導管６４を経る流・れ全制御すること
ができる。インラインクランプ６８は、流体流れ１こ対
し出口導管６４を選択的１こ開閉する。
入口及び出口導管７ｏ及び７２は、それぞれ各流路４０
及び４２の入口及び出口４８及び５ｏと連絡する。入口
導管７ｏは、適当な弁７］１こよって第１溶液の給源７
４が、第２溶液の給源７６かのいずれ力１（こ選択的に
連絡する。ポンプ７８は、選ばれた溶液を入口導管７ｏ
を経て流路４ｏ及４２に輸送するのに役立つ。出口導管
７２は、選ばれた溶液を流路４ｏ及び４２から排出又は
再循環の為に輸送する。
給源７４にある第１溶液は、精製すべき、給源５８にあ
る液体の化学組成ζこよく似る化学組成を有する。換言
すれば、第１溶液の化学組成は、所望のリゲート−リガ
ンド結合１８の生成１こ有利な環境を構成する。
給源７６にある第２溶液は、選択された再生剤１８を構
成する。それなｐに、これは精製すべき流体の化学組成
とは異ｐ１かっ、リガンド１２１こ・接触した場合、環
境’ｋ　ＩＪゲート−リガンド結合１３の生成に不利な
ものに変える化学組成を有する。
この発明に従えば、第２溶液（高濃度）と流体路８２（
低濃度）との間に濃度差が存在する。この濃度差がある
ので、第２溶液は、流路４０及び４２から膜を横切って
流体路８２の方へ拡散する。
濃度差は、種々の仕方で達成することができる。
濃度差は、第２溶液が流体路８ｇより高いイオンｌ１１
度を有するというイオン強度の差により起りつる。また
、濃度差は、第２溶液が流体路３２より酸性又はアルカ
リ性であるというｐＨＯ差によっても起りつる。また、
濃度差は、リゲート１４より小さい分子の濃度の差、第
２溶液がこれらの分子の一層高い濃度を有している、に
よっても起りつる。
図示の例において、ｐＨ差が拡散輸送を起すの１ご用い
られる。この装置ｔこおいて、第１溶液は、精製すべき
流体のｐＨ１これは記述の為に中性と考える、に概して
等しいｐＨ合有する。第２溶液は、中性流体のｐＨより
少さく（すなわち一層酸性）、好、ましくは著しく小さ
い。
更に、系５４は、排出導管８０を備え、これは、図示例
においては、入口クランプ６２と装置人口３６との間の
入口導管５６と連絡する０排出導管８０は、再生剤】８
１こより遊離したリゲート】４を流体路８２から処分の
為に運び去る。インラインクランプ８２は、流体流れに
対し排出導管８０を選択的に開閉する。別の装置におい
て、排出導管８０１に出口導管６４と連絡して位置させ
ることができる。
また、系５４は、更（こ装置８２の、排出導管８０と反
対の側１こ位置するすすぎ導管８４を備えることができ
る。図示の例において、すすぎ導管８４は、出口クラン
プ６８と装置１０の出口３８の間の出口導管６４と連絡
する。また、すすぎ導管８４は、すすぎ溶液の給源８６
と連絡する。すすぎ溶液は、貴生後、リゲート］４を流
体路３２から運び去るのを早めるのに用いることができ
る０インラインクランプ８８及びポンプ９０は、すすぎ
溶液のすすぎ導管８４を経ての流れを選択的１こ制御・
する。
操　　作 系５４内の装置１０の操作を順ζこ第５Ａ〜５Ｅ図に示
す。前記のようｆこ、装置１０は、８種の操作様式を経
るサイクルで操作される。
第１の様式（第５Ｂ図に示す。）は吸着様式である。こ
の様式の間、リゲートを運ぶ流体流れ９２を流体路３２
を経て精製の為に導く。第５Ｂ図に示すよう１こ、ＭＩ
２４及び２６の向い合う表面に沿って、リゲート−リガ
ンド結合１８が形成される・・・のは、この様式の間で
ある。リゲートヲ含有しない（すなわち、精製された）
流体流れ９４が装置１０から出る。
次の様式（第５Ｇ及び５Ｄ図１こ示す。）は、再生様式
である。この様式の間に、（給源７６からの）再生剤１
８が膜２４及び２６を横切って拡散される。罰の吸着様
式の間に生成したリゲート−リガンド結合１８が切断さ
れるのは、この様式の間である。拡散再生剤１８は、処
分の為−こリゲート１４をリガンド１２から遊離させる
。同時に、。リガンド１２が引続く使用の為に遊離され
る。
次の様式（第５Ｅ図に示す。）は、すすぎ様式である。
この様式の間に、遊離されたリゲート】４及び流体路８
２に入ったすべての拡散再生剤】８を流体流れ９６によ
り流体路８２から処分の為に運び出す。
第５Ａ図１こ示すようｔこ、すすぎ様式１こ続いて、装
置］０は、再び新な吸着様式を開始し、引続Ｇ）で再生
及びすすぎ様式を行う準備が整う。
８種の様式の各について、以下、一層詳細に説明する。
吸着様式 操作開始にあたり、全インラインフラング６２．６８．
８２及び８８１ｉ−閉じる。吸着様式を開始する為、装
置］０の入口及び出口８６及び８８１こある、クランプ
６２及び６８を開く（略図的に第５Ａ図１こ示す。）ｏ
リゲートヲ運ぶ流体流れ９２ｔ−ポンプ６０により流体
路３２を経て導く。
リゲート１４がリガンド１２ｊこさらされるにつれて、
リゲート−リガンド結合１３が膜表面２８、に沿って引
続き生じる（第５Ｂ図参照）。精製され、リゲートを含
有しなくなった流体流れ９４を出口３８を経て出口導管
６４に導く。
第５Ｂ図の仮ｉ！！線で示すように、吸着様式間所要暑
こ応して、弁７１を第１溶液を給源７４から流体路４０
及び４２の各に送る位置１こ調整することができる。こ
れ昏こより、この様式の間に膜を横切る拡散輸送が確実
に起らないようにする。
第１溶液の固定量を流体路４０及び４２に吸着様式間に
送ることができ、又は溶液を第５Ｂ図の仮想線で示すよ
うに、流路４０及び４２を経て連続的に循環させること
ができる。
流体路４０及び４ｚ中に第１溶液を存在させることは、
流体路８２内で吸着が起るのに不可欠ではない。しかし
、精製ずみ流体流れ全人体に導入する意図がある場合、
又は別に比較的厳重な品質管理規準を必要とする目的を
意図する場合には、吸着様式の間に流体路４０及び４２
中に第１溶液が存在することが好ましい。
吸着様式の初に（第５Ａ図参照）、各リガンド１２がリ
ゲート１４を結合するのに利用できる０リゲ一トーリガ
ンド結合１８は容易に生成し、出口８８における流れ９
４中のリゲート濃度は本質的１こゼロである（第５Ｂ図
参照）。しかし、結合】８が一層多くのリガンド部位で
生成した後、リガンド１２はますますリゲート１４で飽
和され、出口流れ９４のリゲート濃度が上昇し始める０
これは、装置ｌＯの「漏出点」と言われる０ついに、吸
着がやみ、出口流れ９４中のリゲート濃度が入口流れ９
２中のリゲート濃度に等しくなるｏリガンド１６の量及
び性質：流体流れ９２の速度；及び入口流れ９ｚ中のリ
ゲート１４の初１１！１Ｋ、すべてが装置１０の特定の
漏出点１こ寄与する０漏出点が起った時点を検出する為
に、出口流体流れ９４中のリゲート１４の濃度を監視す
る適当な装置９８（第４図参照）を用いることは望まし
い。監視装置９８は、紫外分光ｆｔ、度法又はこの目的
に合う匹敵する任意の技術を用いうるＯ漏出点に到達し
た場合、流体流れ９２の精製が回復しつるようにリガン
ド１２を再生することが、必要である。
再生様式 この発明に従えば、系の漏出点を検出後、できるだけ早
く再生様式を開始する。第５０図に略図的に示すように
、入口及び出口クランプ６２及び６８を閉じ、流路８２
を占める流体９６の体積を残す。
この時、弁７〕は、第２溶液（すなわち、再生剤１８）
を給源７６から流体路４０及び４２に導入する位置とす
る。濃度差を膜２４及び２６ｉこついて発生させる。第
５０図に示すようＦこ、再生剤】８は、発生濃度差に応
じて膜２４及び２６を通って拡散するのに必要な程度じ
ゅうぶん小さい分子の大きさを有する。
再生剤１８が膜２４及び２６１に横切って拡散するにつ
れて、それは、リガンド１２ｔ−取巻く環境を変え、リ
ガンド】２の結合足数を低下させる。
次いで、第５Ｄ図１こ示すように、リガンド１２は前に
結合したリゲート１４を周囲の流体体積９６に放出する
。また、これによりリガンド１２が引、続く使用に対し
て遊離される。
再生様式の長とは、膜２４及び２６０反対側で得られる
濃度差、これが拡散速度を制御する、に依存する。また
、様式の長とは、膜２４及び２６の有効細孔径、又はタ
イトネス（ｔｉｇｈｔｎ８８Ｂ　）及びリガンド床１２
から間隔をおく領域における膜の厚さにも依存する。ま
た、これらの膜に関係する因子の両方とも拡散速度を制
御する。これに関して、スチブンソン（５ｔｅｖｅｎｓ
ｏｎ　）らの「小管状膜の透過性全測定する非定常状態
方法」、ＡＩＣｈＥＪｏｕｒｎａｌ　、第２１巻、第６
号１１９．２〜１１９９頁、１９７５年】１月が注目さ
れる。貴生様式の長とは、更に再生剤１８の量及びリゲ
ー）　−ＩＪガント結合１８が切断される速度及び効率
を制御する再生剤の固有の有効性に依存する。
これらのパラメーターを制御することにより、拡散速度
及び再生全体の時間を厳密に制御することができる。
膜を横切る拡散輸送は、再生剤】８をリガンド１２と接
触させる為１こ流体路８２内を輸送するこ、とに頼る従
来のやｐ方より、著しく速く、かつ効率的な、再生剤１
８のリガンド１２への送達方法を構成する。
すすぎ様式 さて、流体路８２ｆ占める流体体積９６は、前の吸着様
式の間に除去されたリゲート１４のすべて、並びに再生
様式の間に流体路８２に入りえたすべての拡散再生剤１
８を含有する。拡散速［−じゅうぶん厳密に制御して、
褥生剤１８の小量のみが流体体積９６に存在するように
することが好ましい。
すすぎ様式は、リゲートを取込んだ流体体積９６ｔ−装
置１０から運び出すことで始まる。すすぎ様式は種々に
行うことができる。
図示の例に２いては（第４図参照）、排出弁８２と出口
弁６８を同時に開き、リゲートを取込んだ流体体積９６
ｔ−精製ずみ流体流れ９４の等体積、これはこの装置で
は、装置１０ｔ−経て逆フラッシュさせる、で置換する
。
反対に、排出導管８０が装置１０の出口８８の、位置に
ある場合、リゲートを取込んだ流体体積９６を未精製流
体流れ９２の等体積で置換しつる。
更に他の場合、すすぎ溶液をすすぎ導管８４を経て運び
リゲートを取込んだ流体体積９６を装置１０から置換す
ることができる。
リゲートを−取込んだ流体体積が装置１０からすすがれ
るにつれて、弁７１は再び第１溶液を流体路４０及び４
２に運ぶ位置となる。膜を横切る拡散が逆転し、リガン
ド１２に戻るべき再生剤】８はリガンド】２の近くから
除かれる。リゲートーリガ／ド結合１８の生成に有利な
環境が膜２４及び２６の向い合う表面２８に戻る。
この時に、吸着様式を再開し、他の樽生及びすすぎ様式
と続け、繰返して所望の体積の流体を精製するまで続け
る。
この発明は、リガンド１６の再生方法として拡散を用い
るので、装置１０を迅速、かつ繰返して、精製操作の間
に再生することができる。したがって、この発明に従え
ば、所定のリガンドの除去する速度を得るのに必要なリ
ガンド１６の量を可能・な最高限度まで最小化しつる。
同時に、系の程々の操作パラメーターをも可能な最高限
度まで最適化しうる。
これに関して、次の例を説明する。
例　　工 この例の目的は、所定の精製操作に関連する種々の操作
パラメーターがこの発明の特徴を具体化する装置１０の
設計にいかに影響するか金明らか−こすることである。
ま九、例は、精製操作の遂行目的を最適化するのに、い
かに発明を利用しつるかをも説明する。
この例において、系を重症性筋無力症の治療に用いる。
重症性筋無力症は、患者の血しようにより運ばれた抗体
が正常な神経筋連接点を遮断する病気である。これらの
抗体を患者の血しようから除くことが有益な治療効果を
発揮することが観察された。
これらの抗体（すなわち、リゲート）は、この発明に従
って血しようから、半透過性膜に付着させた抗体に特定
の抗原（すなわち、リガンド）を用いて吸着により除去
し、かつ再生することがで□きるＯ 重症性筋無力症の吸着による体外治療に関する種々の臨
床操作パラメーターは、次のこさを含む：（ａ）　　代
表的患者は、血しようのリットルあたり約］００ＸＩＯ
−９モルの望ましくない抗体を有する；中）患者の快感
と福祉の為に、体外治療時間は２４０分を越えるべきで
ない； Ｕ　　！ｅ、者の快感の為Ｅこ、治療用に血しようを取
出す速度は７０　ｃ４／ｍｉｎ　を越えるべきでない。
代表的な場合、治療の間に、全血を患者から引出し、遠
心分離機又はろ過器を通して、まず血液の細胞成分（赤
血球、血小板及び白血球）を血しようから分離する。細
胞成分は患者１こ戻し、一方面しようは次に前に述べた
装置１０を経て運び、病１原抗体を除く。次いで、精製
された、抗体を含有しない血しようを患者に戻す。
（ｄｉ　　重症性筋無力症に関係する抗体と結合するこ
とが知られる抗原は、電気魚トルベトψカリホルニクス
（ｔｏｒｐｅａｏ　ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃｕｓ　）　　
の筋肉組織、から得られるアセチルコリン受容体（ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ　）　’である。このリガンド１６は、容
易に得られないので高価である。この発明の特徴を具体
化する系は、著しく治療費を低減する。抗原をＮ回再生
することにより、使用抗原量ｆｔ１／Ｎに減少しつる。
この例において、抗原は、２４０分の操作の間に１００
回再生され、これにより抗原関係の、系の費用を１／、
。。に減少させる。これは、１回の治療に必Ｊ＆ナリガ
ンド１６の費用１ｋ１０００　　ドルから１０ドルの範
囲にまで有効に減少させる。
（ａ）　　再生目標ｔ″１００回とした場合、全治療時
間は、各２．４分の処理サイクルに分割される（２４０
分／１００回再生）。各処理サイクルは、順に、この発
明の特徴を具体化する様式に、次のように分けられる： （１）　　吸着様式　　　２．０分 （幻　再生様式　　　１８秒 （８）　　すすぎ様式　　　６秒 この処理サイクルを図式的に第６図に示す。
これらの操作目標及びパラメーターから、精製装、置１
０の寸法を計算しうる； （ｆｌ　　各２分の吸着様式の間に装置１０を通過する
リゲート（すなわち、抗体）のすべてを結合するのに必
要なリガンド（すなわち、抗原）の数（ＮＬ）は： これは、装置内に位置させるリガンドの数である。
この例において、１リガンド分子が１リゲ一ト分子と結
合すると仮定する。
（ｇｌ　　ＩＪガントを膜の表面に適当に間隔をおいて
配置し、過密化を防ぐことが望ましい。過密化は吸着速
度にマイナスに作用する。各リガンド］６が膜上に１６
００Ａ”　（１６００ｘ　１０−”６））以上の面積を
占めることが好ましい。したがって、必要な全膜表面積
（Ｍ人）は： ＭＡ　＝　ＮＬ　Ｘ　１６００　Ｘ　１０−”硼２＝　
８．４　Ｘ　１０１５リガンドｘ　１６００　Ｘ　１０
−”□２＝　１８４４　ｃｍ” （５）図示した例においては、２枚の平板を用いるので
、ＭＡは半分に分けることができ、すなわち、６７２♂
である。
（ｉ）’　　０．０１（１）の流体路厚さに対し、流体
路の体積（ｖＰ）は： Ｖｐ　＝　６７２ｃＲ”Ｘ　Ｏ，０１ＣＩｔＬＶｐ　＝
　６．７２　ＣＱ 一層詳細には、上記処理装置１ｏを経る７０％１の血し
よう流量では、約１４ｏｃｒ−の血しょうが各２分の吸
着様式の間に精製される。この体積のうち、６．ＨＣｌ
０−の血しょうは患者に戻されない。代シに、この体積
の血しょう（第５Ｃｔ、Ｄ及びＥ図に示す流体体積９６
を構成する。）は、すすぎ様式の間に前の吸着様式の間
に吸着したすべてのリゲートを装置１０から運び去る為
に排出される。
したがって、上記装置１０の、リガンド再生による全血
しよう損失率は、４．８％にすぎないＯ更に、抗原は、
操作中１００回再生されるので、治療の為に使用した抗
原の費用は１００分の】１こ減少する。
さて、この発明Ｅこ従ってつくられた系及び装置】Ｏの
種々の操作パラメーター及び精製目ｗ１は、所望の実施
結果を得ることになる。
例　　　■ この例の目的は、この発明の特徴を具体化する装置１０
では、引続く吸着、再生、及びすすぎ様式を経るサイク
ルの繰返しが可能であることを明らかにすることである
。
装置１０で用いたリガンド１２はアセチルコリン類似物
であった０これｔ１対の平らな、セルロース透析膜２４
及び２６の向い合う表面上に固着させた。０．０１２６
ｍｍの流体路８２が２枚の膜２４及び２６を隔てた０ リゲート１４は、生理食塩水（ｐｉ（７，ｌ＄５　）中
−ｓ　ｍｙ／、１　　の濃度で存在するアセチルコリン
エステラーゼであつ九。
装置１０は、第１図に示すような系５４々共に使用した
。給源７４′ｔ−占める溶液（すなわち、精製すべき流
れとよく似る溶液）は生理食塩水であった。給源７６を
占める溶液（すなわち、再生剤１８）はクエン酸塩緩衝
溶液（ｐＨ２，０）であった。また、生理食塩水をすす
ぎ溶液としても用いた０ 装置１０ｔ−９回の引続くサイクル、各前記のような吸
着様式、再生様式、及びすすぎ様式を備える、を経て操
作した。
各サイクルの開、次の時間を費した： 吸着様式：４．５分 再生様式：　　　　】分 すすぎ様式＝　　　１分 各吸着様式の閣、アセチルコリンエステラーゼ溶液を装
置ｔこ３　、６　ｔｄ／　ｍｉｎの流量で導入した。各
サイクルの間、装置】Ｏｔ出る流体流れ中のアセチルコ
リンエステラーゼの濃度を連続的に監視し装置１０の漏
出点を検出した。結果を表】１こまとめて示す。
各再生様式の間、クエン酸緩Ｉｌｉ液を９．６＋ｊ／Ｉ
、１、。
の流量で導入した。
結果をグラフで第７図１こ示す。
第７図に示すように、第１サイクルの吸着様式の間、出
口流れにおけるアセチルコリンエステラーゼの１１度は
、２１０秒の間ゼロであった。しかし、２１Ｏ秒後、出
口流れにおけるリゲートｅ度が増加し始め、漏出点ｔこ
到達したことを示した０２７０秒後、出口流れ９４での
リゲート濃度が入口流れのリゲート濃度に等しくなった
。再生様式及びすすぎ様式を続けてサイクルを終る。
引続くサイクルに３いて、漏出点は、第８サイクルまで
、付随する吸着様式の間に、引続いて一層早い時間に到
達した。第８及び第９サイクル１こおいて、漏出点は、
連合した吸着様式の約１８０秒後に起り、装置が定常状
態操作状態に到達したことを示した。
各再生様式中に使用した再生剤１８の僅か約２、％が流
体流れに漏れて出て、次のすすぎ様式の間に排出された
に過ぎないことが観察された。再生剤の残りは、膜を通
って逆拡散し、引続き使用に供しつる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、この発明の例を示す装置の分解斜視図、 第２図は、第１図１こ示す装置の組立後の側面断面図、 第８Ａ図は、第１図及び第２図に示す装置内に設けた膜
の一部の拡大断面線図、 第８Ｂ図は、第２Ａ図に示す装置の膜部の別の例、 第４図は、第１図及び第２図に示す装置を用いる、この
発明の例を示す系 第５Ａ、５Ｂ、５０，５Ｄ及び５Ｂ図は、この発明に従
って装置を吸着様式、再生様式及びすすぎ様式を経てサ
イクル化する操作の線図、第６図は、この発明に従って
、装置を経て運ぶ流体のｐＨｔ一時間の関数として示し
、かつ装置を再生する為に行うｐＨの変化を明らかにす
るグラフ、 第７図は、この発明の例の系及び装置の操作を示すグラ
フである。 ・１０・・精製装置　　　　　１１　　・流体流れ１２
・・・リガンド １３・・リゲート−リガンド結合 １４・・・リゲート　　　　　　１６　・・膜１８・・
再生剤　　　　　　２ｏ・・表面領域２１・・・細孔　
　　　　　　２２・・内部領域２４　、２６・・・膜　
　　　　２８・・・膜表面２９・・・膜の反対側　　　
　３ｏ・・スペーサ構成要素３２・・流体路　　　　　
　８４　、３５・・ハウジング部８６・・入口　　　　
　　　３８　　・出口４０　、４２・・・流体路 ４８・・入口　　　　　　　５０・出口５０　、５２・
・膜支持構成要素 ５４・・精製系　　　　　　５６　　・入口導管Ｆ１８
・・・未ｎ裏流体給源　　６０　　・ポンプ６２　　・
インラインクランプ ６４・出口導管　　　　　６６　　ポンプ６８・・・イ
ンラインクランプ ７０・・入口導管　　　　　７１・・弁７２・・・出口
導管　　　　　７４・・第２溶液給源、７６・・第２溶
液給源　　　７８・・ポンプ８０　　排出導管 ８２・・インラインクランプ ８４・・・すすぎ導管　　　　８６・・・すすぎ溶液給
源８８・・インラインクランプ ９０・・ポンプ ９２・・リゲートヲ運ぶ流体流れ ９４・精製ずみ流体　　　９６・・・流体流れ９８・・
・監視装置 特許出願人　　ザ・トラステイーズ・オプ・コロンビア
祷ユニバーシティ・ イン・ザ・シティ・オブ・ ニューヨーク

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、流体流れ中で運ばれるリゲートを吸収する再生可能
    なリガンドを用いて流体流れを精製する方法において、 再生可能なリガンドを固着した膜の一方の 表面に沿つて流体流れを導き、前記膜がリゲートを運ぶ
    流体流れに対しじゆうぶんに不透過性であつて圧力差に
    応じてリゲートを運ぶ流体流れが膜を横切つて対流輸送
    されることを防止し、一方選択されたリガンド再生剤に
    対してはじゆうぶんに透過性であつて濃度差が存在する
    場合選択された再生剤が膜を横切つて拡散輸送されるこ
    とを可能にし、これにより膜の一方の表面上にリゲート
    −リガンド結合を生成させる段階、 膜の一方の表面に沿う流体流れの導入を停 止する段階、 選択されたリガンド再生剤を膜を横切つて 膜のリガンドと反対の表面から拡散させてリゲート−リ
    ガンド結合を切断し、これによりリゲートをリガンドか
    ら遊離させる段階、及び 遊離したリゲートを遊離したリガンドから すすぎ去る段階 を備える再生可能なリガンドを用いる精製方法。 ２、前記すすぎ段階の後、再生剤を膜を横切つてリガン
    ドから膜の反対の表面に逆に拡散させることよりなる第
    ２の拡散段階を更に備える特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 ３、前記第２拡散段階が再生剤を膜を横切つてリガンド
    から逆に拡散し去らせるのにじゆうぶんな大きさで再生
    剤の濃度とは異る濃度を有する溶液に膜の反対の表面を
    さらすことを含む特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、前記の流体流れを導入する段階を行う間、膜での濃
    度差を本質的にゼロに保つてリゲート−リガンド結合生
    成の間拡散を防止する段階を更に含む特許請求の範囲第
    １項記載の方法。 ５、前記拡散段階が再生剤を膜を横切つてリガンドの方
    へ拡散させるのにじゆうぶんな大きさで流体流れの濃度
    とは異る濃度を有する再生剤に膜の反対の表面をさらす
    ことを含む特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、流体流れ中で運ばれるリゲートを吸収する再生可能
    なリガンドを用いる流体流れを精製する方法において、 再生可能なリガンドを固着した膜の一方の 表面に沿つて流体流れを導き、前記膜がリゲートを運ぶ
    流体流れに対しじゆうぶんに不透過性であつて圧力差に
    応じてリゲートを運ぶ流体流れが膜を横切つて対流輸送
    されることを防止し、一方選択されたリガンド再生剤に
    対してはじゆうぶんに透過性であつて濃度差が存在する
    場合選択された再生剤が膜を横切つて拡散輸送されるこ
    とを可能にし、これにより膜の一方の表面上にリゲート
    −リガンド結合を生成させる段階、 膜の一方の表面に沿う流体流れの導入を停 止し、流体流れの固定体積を一方の膜表面と接触させて
    おく段階、 膜の反対側を選択されたリガンド再生剤を 含有し、かつ再生剤を膜を横切つて拡散させリゲート−
    リガンド結合を切断するのにじゆうぶんな大きさで流体
    流れのｐＨとは異るｐＨを有する溶液にさらし、これに
    よりリゲートを固定流体流れ体積中に遊離させる段階、
    及び 遊離したリゲート及び拡散した再生剤を含 有する流体流れ体積を膜の一方の表面からすすぎ去る段
    階 を備える再生可能なリガンドを用いる精製方法。 ７、前記流体流れ導入段階を行う間、膜の反対側を流体
    流れのｐＨに大体等しいｐＨを有する溶液にさらし、こ
    れによりリゲート−リガンド結合を生成する間に膜を横
    切る拡散を防止する段階を更に含む特許請求の範囲第６
    項記載の方法。 ８、前記すすぎ段階の後に、膜の反対の表面を流体流れ
    のｐＨに大体等しいｐＨを有する溶液にさらし再生剤の
    膜を横切る拡散を逆にする段階を更に含む特許請求の範
    囲第６項記載の方法。 ９、第１及び第２表面を有する膜、 前記第１膜表面に沿い、リゲートを運ぶ流 体流れを運ぶ第１流体路を画成する機構、 前記第１膜表面に固着した再生可能なリガ ンド、ここで前記膜はリゲートを運ぶ流体流れに対しじ
    ゆうぶんに不透過性であつて圧力差に応じてリゲートを
    運ぶ流体流れが膜を横切つて対流輸送されることを防止
    し、一方選択されたリガンド再生剤に対してはじゆうぶ
    んに透過性であつて濃度差が存在する場合再生剤が膜を
    横切つて拡散輸送されることを可能にする、及び 流体流れの濃度とはじゆうぶん異る濃度で あつて前記膜を横切つて前記リガンドの方へ拡散する前
    記の選択されたリガンド再生剤を運ぶ為の前記第２膜表
    面に沿う第２流体路を画成する機構 を備えた流体流れ中で運ばれるリゲートの除去により流
    体流れを精製する装置。 １０、前記膜が中空繊維状に形成され、前記第１流体路
    が前記中空繊維の内腔であり、前記第１膜表面が前記中
    空繊維の内腔内表面よりなり、前記第２膜表面が前記中
    空繊維の外表面よりなる特許請求の範囲第９項記載の装
    置。 １１、前記膜が平板に形成されその反対を向く表面が前
    記第１及び第２膜表面よりなる特許請求の範囲第９項記
    載の装置。 １２、前記膜が前記第１及び第２表面の間で均一な多孔
    性を有する特許請求の範囲第９項記載の装置。 １３、前記膜の前記第１表面が外部表面領域及び、前記
    外部表面領域と前記第２膜表面との間に位置する内部領
    域を含み、前記外部表面領域が前記内部領域より多孔質
    であり、かつ前記リガンドを前記の、一層多孔質の外部
    表面領域に固着する特許請求の範囲第９項記載の装置。 １４、複数の前記リガンドを前記第１膜表面に固着する
    特許請求の範囲第９項記載の装置。 １５、前記リガンドの各が前記第１膜表面上に１６００
    Ａ＾２以上の面積を占める特許請求の範囲第１４項記載
    の装置。 １６、前記膜が１対の膜を備え、各が平板に形成され、
    かつ第１及び第２の反対を向く表面を有し、かつ 前記１対の膜の前記第１膜表面が向い合つ て間隔を置いた配置に位置してそれらの間に前記第１流
    体路を形成する特許請求の範囲第９項記載の装置。 １７、前記１対の膜の間の前記第１流体路が２００ミク
    ロン以下の横切る距離にある特許請求の範囲第１６項記
    載の装置。 １８、流体流れ中で運ばれるリゲートを吸収する再生可
    能なリガンドを用いて流体流れを精製する系において、 第１及び第２表面を有する膜、 前記第１膜表面に沿い、リゲートを運ぶ流体流れを運ぶ
    第１流体路を画成する機構、 前記第１膜表面に固着した再生可能なリガンド、ここで
    前記膜はリゲートを運ぶ流体流れに対しじゆうぶんに不
    透過性であつて圧力差に応じてリゲートを運ぶ流体流れ
    が膜を横切つて対流輸送されることを防止し、一方選択
    されたリガンド再生剤に対してはじゆうぶんに透過性で
    あつて濃度差が存在する場合再生剤が膜を横切つて拡散
    輸送されることを可能にする、及び 流体流れの濃度とはじゆうぶん異る濃度であつて前記膜
    を横切つて前記リガンドの方へ拡散する前記の選択され
    たリガンド再生剤を運ぶ為の前記第２膜表面に沿う第２
    流体路を画成する機構 を備えた流体流れ中で運ばれるリゲートの除去により流
    体流れを精製する装置、 リゲートを運ぶ流体流れを前記装置の前記第１流体路に
    導き前記第１膜表面上にリゲート−リガンド結合を生成
    させる入口機構、 リゲートを含まない流体流れを前記第１流 体路から導く出口機構、 選択された前記リガンドの再生剤を、前記 膜を横切つて拡散させリゲート−リガンド結合を切断す
    るように前記第２流体路に導き、これにより前記第１流
    体路内でリゲートをリガンドから遊離する機構、及び 再生剤により遊離されたリゲートを前記第 １流体路から輸送して取去る為の、前記入口機構及び前
    記出口機構の一つと連絡する機構を備える再生可能なリ
    ガンドを用いる精製系。
JP10063385A 1984-05-15 1985-05-14 再生可能なリガンドを用いる精製装置 Granted JPS6131166A (ja)

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