JPS61293957A - ペプチドレニン阻害剤 - Google Patents

ペプチドレニン阻害剤

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JPS61293957A
JPS61293957A JP61139401A JP13940186A JPS61293957A JP S61293957 A JPS61293957 A JP S61293957A JP 61139401 A JP61139401 A JP 61139401A JP 13940186 A JP13940186 A JP 13940186A JP S61293957 A JPS61293957 A JP S61293957A
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alkyl
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tables
formula
phenyl
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ベン　イー．エヴアンス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なペプチドレニン阻害剤および中間体４−
ヒドロキシアシル単位の合成に関するものである。
ペプチドレニン阻害剤は文献に開示されている〔例えば
米国特許第４，３８４；９９４号；　ヨーロッパ特許出
願第０．０７７，０２９号；米国特許第４．３９７，７
８６号；ボゲル（Ｂｏｇｅｒ　）等、ネイチュア（Ｎａ
ｔｕｒｅ　）第３０３号、　第８１〜８４頁（１９８３
年）参照〕。かかる阻害剤の１種は式 で表わされるスタチン（５ｔａｔｉｎｅ　）　　タイプ
のアミノ酸残基を含有し、（３３，４Ｓ）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸およびその類
似体である。
スタチンタイプのアミノ酸の窒素に付加される式 で表わされる４−ヒドロキシアシル基を含有するペプチ
ドレニン阻害剤が発見されている。
Ｒ１が窒素であるこの４−ヒドロキシアシル基の特定の
具体例の合成が文献に記載されている（例えばヨーロッ
パ特許出願第８９４５６６５号：ホラデー（Ｈｏ１ｌａ
ｄａｙ　）およびリッチ（Ｒｉｃｈ　）　、　　テトラ
ヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔ、　）　１９８３年、　第２４巻、４４０１頁：スゼ
ルケ（５ｚｅｌｋｅ　）等、　プロシーディンゲス・オ
フ゛・ザ・アメリカン・ペプチド・シンポジウム（Ｐｒ
ｏｃｅｅｄｔｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　
Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　）　（第８回）
、１９８３年、５７９頁参照）。これらの合成は個々の
ジアステレオマーのすべてを容易に生成せずまだ広範囲
の置換基ビおよびＲ３に適合しない。これらの特徴を備
えるこの４−ヒドロキシアシル基の新規な立体制御され
た合成が発見された。
本発明の１つの態様は式 で表わされるペプチド化合物およびその医薬的に許容で
きる塩であり、式中、 Ｃ３−６アルキル：Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル
：まだはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メ
トキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからな
る群から選択される基でモノ置換されたフェニルである
）であり、 Ｂ′は存在しないか；グリシル；まだはＯ は（ＣＨ２）ｎ　（　ｎは１または２である）ニー！だ
はーＳ−である〕であり、 Ｒ７は水素；Ｃｌ−４アルキル；ヒドロキシＣ　Ｉ−４
フルキル；フェニル：メチル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨードからなる群から選択される基でモノ置換されだフ
ェニル；インドリル；４−イミダゾリル；アミンＣ，−
。アルキル；グアニジルＣ２−３アルキル；まだはメチ
ルチオメチルであり、また、 Ｒ２はＣＨ２Ｒ３であり、式中、 Ｒδは水素；Ｃ５−。アルキル；フェニル；メチル、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、
クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される
基でモノ置換されたフェニル；またはインドリルであり
、さらに、 ｉｉ）　　Ｒ’およびＲ２は同一であるかまだは異なり
、水素；　Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−まだはＹ−（ＣＨ，）　
ｍ　−ＣＨ＝ｃＨ−（ｃＨｘ）ｐ−（ｙは水素；アリー
ル；Ｃ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、ｃ、−４フルコキシおよび八日からなる群から独立
に選択される５以下の基で置換されたアリールであシ：
ｎはＯ〜５であり：ｍはＯ〜２であシ；ｐは０〜２であ
る）であり、 Ｒ３は水素：Ｃｌ−４アルキル；ヒドロキシＣｌ−４ア
ルキル；フェニル；メチル、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ードからなる群から選択される基でモノ置換されたフェ
ニル；インドリル；４−イミダゾリル；アミンＣ２−４
アルキル：グアニジルＣ２−３アルキル；まだはメチル
チオメチルであり、 Ｒ４は分枝または直鎖Ｃ１−、アルキル、Ｃ，−Ｃ，シ
クロアルキル、フェニル、または置換基がＯＨ、α、Ｆ
、　Ｂｒ、　ＣＨ３、ＣＦ３、工もしくはＯＣＨ３であ
るモノ置換フェニルであシ、 ｂ 素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ヒドロキシ、フェニルまたは
Ｑｌ−０７シクロアルキルから独ａ）　　Ｂ“　　　　
　　　　　　・・・Ｖ〔Ｂ“はＯＲ：　ＮＨＲ；またば
ＮＲ，（各Ｒは同一かまたは異なってよく、水素または
Ｃ１−４アルキルである）である〕 ｂ）　　Ｂ”−Ｅ　　　　　　　　　・・・■（ｎは１
または２である）；または−Ｓ−であり、ここで ＲＩ　１は水素：ｃ、−４アルキル；ヒドロキシＣ）４
アルキル；フェニル；メチル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨードからなる群から選択される基でモノ置換されたフ
ェニル；インドリル；４−イミダゾリル；アミンＣ２−
４アルキル：グアニジルＣ２−３アルキル；またはメチ
ルチオメチルであり、 ＥはＯＲ；またはＮＨＲもしくはＮＣＲ）２（各Ｒは同
一かまたは異なってよく、水素または Ｃ１−４アルキルである）である。〕、および、 ｃ）　　Ｂ’−Ｄ−Ｅ　　　　　　　・・・■〔Ｂｏは
（１１−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”（Ｙは−ＮＨ−または
−Ｏ−であり；ｎは０〜５であり：Ｒ１２は水素；ヒド
ロキシ：Ｃ１−４アルキル：Ｃｌ−７シクロアルキル；
アリール：Ｃ，−ａアルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、ｃ、−４フルコキシ、アミノ、モノまたはジ
ーＣ１−４フルキルアミノおよび八日からなる群から独
立に選択される５以下の基で置換されたアリール；アミ
ノ；モノ、ジもしくはトリーＣ１−４アルキルアミノ；
グアニジル；複素環：またはＣ１−６アルキル、ヒドロ
キシ、トリフルオロメチル、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロ
、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アミノおよび
モノもしくはジーＣ１−、アルキルアミノからなる群か
ら独立に選択される５以下の基で置換された複素環であ
る）、（ＣＨ，、）、１ｌ−Ｒ１言 ■ （Ｙは上記で定義した通りであり；ｎは０または１であ
り；には０または１であり；ｑは１〜４であり；ｍは１
〜４であり；Ｒ１３およびＲ６は同一かまたは異なって
よく、上記のＲ１２と同様の意味であり、ＲＡ３はさら
に は水素またはＣ１−３アルキルである）であることがで
きる）、 （Ｙは上記で定義した通りであり；ｎは０または１であ
り；Ｚは り；Ｒ１４は上記で定義した通りである）もしくは る）である）、まだは （４）　　　　Ｒ１５ １ＩＩ （Ｒ１５は上記Ｗと同様の意味である）であり、 Ｄは存在しないか；グリシル；サルコシル；または　　
Ｒ１であり、まだ、 Ｅｕ存在しないか：　ＯＲ：　ＮＨＲ；またはＮ（Ｒ）
　２（Ｒは同一かまたは異なってよく、水素まだは卆、
アルキルである）である。〕、あるいは、 ｄ）−Ｅ−・・・■ 〔Ｅは（１）　　−Ｙ−（ＣＨ２＞　−Ｒ”（Ｙは−Ｎ
Ｈ−または一〇−であり；ｎは０〜５であり；Ｒ）６は
水素：　Ｃ１−５アルキル：　Ｃ３−７シクロアルキル
；ナフチル；フェニル；メチル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードからなる群から独立に選択される５
以下の基で置換されたフェニル；イミダゾリル；ピリジ
ル；ピリル：ヒドロキシル；アミノ；Ｃ１−４アルキル
モノ、ジもしくはトリ置換アミノ；グアニジル：ピペリ
ジル；テトラヒドロピリル；またはＮ−置換基が水素、
Ｃ５−、アルキル、自−、ヒドロキシアルキル、フェニ
ル、ベンジル、ナフチルおよびナフチルメチルからなる
群から選択される基であるＮ−置換ピペリジルもしくは
テトラヒドロピリルである）、（Ｙは上記で定義した通
りであり；ｎは０まだは１であり；にはＯまたは１であ
り；ｑは１〜４であり；ｍは１〜４であり；Ｒ１および
Ｒｌｂ　は同一かまだは異なってよく、上記Ｒ１６と同
様の意味である）、′先たは （Ｙは上記で定義した通りであり；ｎは０または１であ
り；Ｚは（ａ）　−（ＣＨｚ）　−ＣＨ−Ｉ Ｒ１？ （ｎは０または１であシ；　Ｒ１７は水素またはＣｌ−
３アルキルである）まだは（ｂ）−（ＣＨ，）　−Ｃ−
（ｎはｏｔたは１である）Ｉ ＣＨ２ である）である。〕 から選択される。
式■化合物の医薬的に許容できる塩は無機または有機酸
から誘導される塩並びに第四級塩を包含する。かかる酸
誘導塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重
硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウ
ノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジ
グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、
フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、
ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍ。
ａｔｅ　）　、リン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３
−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ヒＯパル酸
塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシア
ン酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ　）　、ウンデ
カン酸塩が包含される。
また塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルお
よびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級
アルキルハロゲン化物：ならびに硫酸シアミル、デシル
、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭
化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジル
およびフェネチル臭化物のようなアラルキルハロゲン化
物その他の薬剤で四級化することができる。
式Ｉで表わされるペプチド類は式■で表わされる単位を
含有することが特徴である。
式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は上記の通り定義される。
Ｒ１は好適にはアシルアミノであり、特にｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノおよびフェノキシアセチルアミノ
が好適である。Ｒ２は好適にはＣ，−Ｃ，アルキルおよ
びアラルキルであり、特にベンジルが好適である。Ｒ３
は好適には、Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリールおよびヘテ
ロアリールであり、特にフェニルおよび４−イミダゾリ
ルが好適である。式■のＣ２における好適な立体化学は
ＲまたはＳであシ、ｑではＲまたはＳであり、Ｃ６では
Ｓである。
式Ｉで表わされる好適な化合物は、 ａ）　　Ｎ”−（５−（ｔ−ｇｏｃ−アミノ）−４−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２−（フェニルメチル）ヘキ
サノイル〕−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロ
へキシル−３−ヒドロキシペンタノイル−し−口イシル
−ｍ−アミノメチルベンジルアミド、およびｂ）　　Ｎ
“−Ｃ５−（ｔ　−ＢＯＣ−アミノ）−４−ヒドロキシ
−６−フェニル−２−（フェニルメチル）ヘキサノイル
］−（３８，４Ｓ）−スタチルーＬ−ロイシンベンジル
アミドである。
さら、に好適な化合物は式■単位に次の配置を有する化
合物である。
２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ配置を有する　ａ）化合物、２８．４
Ｓ、５Ｓ配置を有する　ａ）化合物、２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ
配置を有する　ａ）化合物、２Ｓ、４Ｒ，５Ｓ配置を有
する　ａ）化合物、２Ｒ，４Ｊ　　５Ｓ配置を有する　
ｂ）化合物、２Ｓ、４Ｒ，５Ｓ配置を有する　ｂ）化合
物、２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ配置を有する　ｂ）化合物、２Ｓ
、４Ｓ、５Ｓ配置を有する　ｂ）化合物、本発明の今１
つの態様は式■で表わされる化合物またはその医薬的に
許容できる塩のレニン阻害量を含有する医薬組成物であ
る。必要があれば組成物は通常の担体希釈剤、賦形剤な
どを用いて処方することができる。
式■のペプチド類は、レニン関連の高血圧症および過ア
ルドステロン症の治療に活性を有する。
これらの目的に対して本発明の化合物は、通常の無毒性
の医薬的に許容できる担体、補助薬および賦形剤を含有
する用量単位処方で非経口的に、吸入スプレーでまたは
直腸的に投与することができる。ここで使用される非経
口なる用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨注
射または注入技術を包含する。
マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどの温血動物の治
療のほかに、本発明の化合物は、ヒトの治療に有効であ
る。
医薬組成物は、例えば無菌注射用水性または油性懸濁液
のような無菌注射用製剤の形態にあることができる。こ
の懸濁液は、適当な分散剤まだは湿潤剤および沈殿防市
剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。
無菌注射用製剤はまた１、３−ブタンジオール中溶液の
ように無毒性の非経口に許容できる希釈剤または溶剤中
の無菌注射用溶液まだは懸濁液であることができる。使
用することができる許容賦形剤および溶剤は、水、リン
ゲル液および塩化ナトリウム等張ｆ夜である。さらに無
菌不揮発油は通常溶剤まだは沈殿防止媒質として使用す
る。この目的に対して合成モノまたはジグリセリド類を
包含するあらゆる無刺激の不揮発油を使用することがで
きる。
さらにオレイン酸のような脂肪酸を注射用製剤で使用す
ることができる。
本発明のペプチド類はまた薬剤の直腸投与に対して生薬
の形態で投与することができる。
これらの組成物は通常の温度で固体であるが直腸温度で
液体であり、それ故直腸で融解して薬剤を放出する適当
な無刺激の賦形剤と薬剤とを混合するによって調製する
ことができる。かかる材料はココア乳脂およびポリエチ
レングリコール類である。
上記で示した症状の治療に１日当たり約２〜３５′ｉの
用量レベルが有用である。例えばレニン関連高血圧症お
よび過アルドステロン症は１日当たり体重Ｉ　Ｋｑにつ
き化合物３０ｍ７〜０．５２の投与によって有効に治療
される。
−回の用量形態を生成するだめに担体材料と混和するこ
とができる活性成分の量は、治療される宿主および特定
の投与方法に依存して変化する。
しかしながら、あらゆる特定患者に対して特定の服用量
レベルは使用される特定化合物の活性、年令、体重、全
身状態、性、食餌、投与時間、投与経路、排出率、薬剤
の併用および治療を受ける特定疾患の程度を包含する様
々な因子に依存する。
本発明の今１つの実施態様は、弐■で表わされるペプチ
ドまたはその医薬的に許容できる塩の治療上有効量を治
療を必要としている患者に投与することを包含している
レニン関連高血圧症および過アルドステロン症の治療方
法である。
本発明のレニン阻害ペプチド類はまだ特定患者の高血圧
症または過アルドステロン症の原因まだは寄与因子とし
てのレニンの重要性を確立する目的のだめの診断方法に
利用することができる。この目的のために本発明のペプ
チド類は、体重Ｉ　ＫＧ１当たｐ　Ｏ，１〜ｉｏｍｙを
一回の服用量で投与することができる。
動物体内および試験管内の両方法を使用することができ
る。動物体内方法では、本発明の新規なペプチドを、非
経口投与も適当であるが、好適には静脈注射によって低
血圧症性用量レベルで、−回の服用量として患者に投与
し、その結果血圧の一過性の降下を生じる。
血圧の降下が生じるならばこれは正常以上の血漿レニン
レベルを示す。
使用することができる試験管内方法は体液、好適には血
漿を本発明の新規なペプチドと保温し１、除蛋白後、腎
切除したベントリニウム処理ラットに生じたアンギオテ
ンシン■の量を測定することを包含する。別の試験管内
方法は血漿または他の体液を本発明の新規なペプチドと
混合し、その混合液を試験動物に注入することを包含す
る。添加ペプチドの存在および不在下で昇圧応答の差異
が血漿のレニン含有量の測定である。
ペプスタチンは、活性コントロールとして上記で記載し
た方法で使用することができる。
このタイプの診断方法でのペプスタチンの使用の記述と
して米国特許第３，７８４，６８６号および同第３，８
７３，６８１号参照。
本発明のペプチド類は、あらゆる都合のよい方法を用い
ることによって調製することができる。特に有用な方法
は不均斉アミノアルキルエポキシド類を利用する。
本明細書で使用することができるアミノ酸成分、特定の
好適な保護基、試薬、溶剤などの略語の意味を以下に示
す。
ＡＣＨＰＡ　　　　（３Ｓ、　４Ｓ）−４−アミノ−５
−シクロへキシル−３−ヒドロキシペンタン酸 Ｌｅｕ　　　　　Ｌ−ロイシン Ｐｈｅ　　　　　Ｌ−フェニルアラニンＳｔａ　　　　
　（３Ｓ、　４８）−スタチンＢＯＣｔｅ（ｔ−ブチル
オキシカルボニルＣＢＺ　　　　　ベンジルオキシカル
ボニルＯＭｅ　　　　　メチルエステル 略語　　　　　　活性化基 ＨＢＴ　　　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＯ
Ｎｐ　　　　　ｐ−ニトロフェニル ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＤＰＰＡ　　　
　ジフェニルホスホリルアジドＥＤＣ１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒド ロクロリド Ｅｔ３Ｎトリエチルアミン ＴＦＡトリフルオロ酢酸 ＰＯＡ　　　　フェノキシアセチル ＩＢＵ　　　　　イソブチリル ＴＢＤＭｓＣｌ、　　塩化ｔ−ブチルジメチルシリルＢ
ｕ、Ｂ＋Ｆ−フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム Ｉｍ　　　　　イミダゾール ＰＭＡ　　　　　ＴＬＣを見るだめのリンモリブデン酸
、エタノール溶液 ＨＯＡｅ　　　　酢酸 ＣＨα３　　　クロロホルム ＤＭＦ　　　　　ジメチルホルムアミドＤＭＳＯジメチ
ルスルホキシド ＥｔＯＡｃ　　　酢酸エチル ＭｅＯＨメタノール ＴＨＦ　　　　　テトラヒドロフラン 本発明の今１つの態様は式Ｉで表わされる化合物に包含
される式■で表わされるセグメントの好適な製造方法で
ある。この方法は次の反応図式で例示される。式２−１
１．１３゜１６−２５．２７−３０および３２で表わさ
れる化合物の立体異性体の全ておよび図式５に示すよう
なカルビノールアミン３４ａの生成による中間体エポキ
シドの不均斉純度の定量法は本発明の他の態様である０ 図式１にある通り、構造１で表わされるアルデヒドをジ
メチルスルフィニルカルバニオ酸エステルでアルキル化
してラクトン３を生成し、これらの化合物をアルキルハ
ロゲン化物Ｒ３ＣＨ，Ｘでアルキル化してアルキル化合
物４を生成する。水酸化ナトリウムでエチルエステルを
裂開してラクトン環を開環し、次に酸本峯にして二酸５
を生成し、放置してラクトン６に再閉環する。制御され
た加熱により６を７に脱炭酸し、水酸化ナトリウムで処
理し次いで酸性にすることによって開鎖状の酸９に転化
する。９またはその塩８をｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリドおよびイミダゾールとジシリル化化合物１０を生
成し、コレイ（Ｃｏｒｅｙ　）およびペン力テスワルル
（Ｖｅｎ　−ｋａｔｅｓｗａｒｌｕ　）の操作に従って
水性Ｔ　ＨＦ中酢酸で選択的にモノ脱シリル化する２゜
得られたシリルエーテル１１を１２のような遊離ペプチ
ドのＮ−末端にカップリングしてペプチド１３を生成す
る。これらをフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて
脱保護して最終生成を生成する。
（注）１コレイ（Ｃｏｒｅｙ　）　ｅ　Ｅ、　Ｊ、およ
びシェイコビスキ−（Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ　）　＋　
Ｍ−ＩＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　第８７
巻、１３５３戟（１９６５年） ２コレイ、　Ｅ、　Ｊ、およびペン力テスワルル、　Ａ
、、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　ＳＯＣ，第９４巻。
６１９０頁（１９７２年） 」のＣ２，Ｃ４，Ｃ，での３棟の不均肴中心は８棟の可
能な立体異性体を生成する。Ｃ３での立体化学は出発ア
ルデヒド１の立体化学によって確定する。Ｃ４での立体
化学はエポキシド（２）またはラクトン（３）中間体の
いずれかで異性体分離によって選択される。
Ｃ２での立体化学は最終生成物１４の分離によって選択
される。分離はシリカゲルクロマトグラフィを用いて最
も都合よ〈実施される。
ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィ）もまたこれら
の分離に利用することができる。
この方法の具体例は図式２および３に示す。
図式２では発表された方法３によるＢＯＣ−Ｌ−フェニ
ルアラニンまたはＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニンから得
られたアルデヒド１５ａまたは１５ｂを上記で記載した
ようにエポキシド１６に転化する。１５ａから異性体１
６ａおよび１６ｂを州、これらをシリカゲルクロマトグ
ラフィによって分離する。４種のエポキシド１６ａ、ｂ
、ｃ、ｄの各々を図式２−４の順序で行うことができる
。本具体例は１６ａに対して例示する。従って１６＆は
ジエチルマロネートをアルキル化して１７ａを２棟の異
性体の混合物（Ｃ２における）として生成する。これら
は分離せずに使用することができる。次に臭化ペンシル
でアルキル化して１８ａを生成し、けん化続いて再ラク
トン化して２０ａを生成する。２１ａに熱脱炭酸し、次
に上記で記載した通り、ラクトン開環、シラン化および
選択的脱シラン化して酸２４ａを生成する。通常の方法
（ＤＣＣ／ＨＢＴ）によってＳ　ｔ　ａ　Ｌｅ　ｕＮＨ
ＣＨ２φにカップリングし、次に脱シラン化してペプチ
ド２６ａを２棟の異性体（Ｃ２でａ、お工びａｚ）の混
合物として生成する。これらはシリカゲルクロマトグラ
フィによって分離する。
（注）３リツトル（Ｒｉｔｔｌｅ　）　、　Ｋ、　Ｅ、
　ｐホムニツク（Ｈｏｍｎ１ｃｋ　）　＃　Ｃ，Ｆ、　
ｐポンチセロ（Ｐｏｎｔｉｃｅｌｌｏ　）　、　Ｇ、　
Ｓ、およびエバンス（Ｅｖａｎｓ　）　、　Ｂ、　Ｅ−
、Ｊ、　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、　第４７巻、３０１６頁（１９８２年）さら
に２６のようなペプチドのＮ−末端で調製を必要とする
場合には、図式３で例示されるように変更した方法が取
られる。ここではラクトン２１ａを酢酸エチル中ＨＣ２
でＮ　−脱保睡して２７ａを生成する。２７ａばまた同
様の酸処理によって２４ａからも得ることができる。２
７ａは通常のアシル化またはペプチドカップリングによ
って遊離のアミノ基において調製することができる。図
式３の具体例では脱採機が介在するＢ　ＯＣＰｈｅでの
二つのカップリングはＢ　ＯＣＰｈｅ　Ｐｈｅ誘導体２
８ａを生成する。前記のように開環−シラン化−選択的
脱シラン化してここでは酸２９ａを生成し、所望のＣ−
末端フラグメントこの場合にはＬｅｕＰｈｅＮＨ２にカ
ップリングし脱シラン化する場合、２つのジアステレオ
マーの混合物（Ｃ２でａｌおよびＣ２）として生成物３
０ａを生成する。分離はシリカゲルクロマトグラフィに
よってなされる。
さらに具体例（図式４）では、酸２４ａをＡ、ＣＨ，Ｐ
Ａ−Ｌｅｕ　−ｍ　−トリフルオロアセチルアミノメチ
ルベンジルアミド（３１）にカップリングして採機ペプ
チド３２を得る。トリフルオロアセチルおよびｔ−ブチ
ルジメチルシリル保穫基を除去してペプチド３３８をジ
アステレオマーの混合物として得る。これらは分取用Ｈ
ＰＬＣによって分離される。
図式２−４で示される具体例では、最終生成物（２６ａ
、３０ａおよび３３ａ）のＣ５での絶対配置は、エポキ
シド１６ａのＣ３での配置によって決定される。これは
１５の合成におけるアミノ酸の選択によって確定する（
１６ａに対してＢ　ＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅ　）。不均斉純度
は得られたエポキシド（即ち１６ａ）のジアステレオマ
ーの１つをｄ　（＋１−　（Ｒ１−α−メチルベンジル
アミンと反応させ、その結果得られたカルビノールアミ
ン３４ａのジアステレオマー純度を測定することによっ
て検定される（図式５）。
以下は本発明の化合物の製造を例示する実施例である。
温度はすべて特にことわらない限り℃である。これらの
実施例表題の炭素骨格の数字は標準命名法を表わす。得
られた数字は図式に出ている基準数字と必ずしも一致せ
ず、立体化学の意味として上記に表わした。
立体中心の記号ｄは一方の単一異性体を示すが、その絶
対立体化学は未決定である。βは争−÷セ÷→反対の配
置の単一異性体を示す。
実施例１ １−（１−ＢＯＣ−アミノ−２−フェニルエチル）オキ
シラン（１６） ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（２５ｆ。
０．１モル）をカルビノールに還元し、前に記載した操
♂を用いてアルデヒド１５ａに再び酸化した。粗アルデ
ヒドを精製せずに直接使用した。
ジメチルスルホニウムメチリド（２１０ミリモル）をコ
レイおよびシエイコビスキーの操作１に従ってＤＭＳＯ
／ＴＨＦ中で製造した。−５℃で１分間撹拌した後、混
合液をかなり迅速に添加したＴＨＦ　（１３ｓ−）に溶
解した粗アルデヒドで処理した。得られた混合液を冷所
で３０分間撹拌し、次に冷Ｈ２０（３ｔ）中で急冷した
。この懸濁液をエーテル（３×１００ｄ）で抽出し、合
わせた有機層をＨ２Ｏ（２Ｘ　１００　ｍｌ　）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固
した。生成物をヘキサン：酢酸エチル３　：　１　（ｖ
／ｖ）で溶離されるシリカゲル上でクロマトグラフィ処
理した。生成物留分を真空中で蒸発させて混合エポキシ
ド１６Ｂおよびｂを白色固体として得た。プロトンの３
．７および４．１δ（以下参照）における相対強度で定
量される通り、１６ａ：１６ｂの比は約１＝１であった
。この物質をさらに精製せずに次の反応で使用した。
１６ａ　　混合物の試料を石油エーテル（１０Ｘ）の添
加によってエーテ ルで結晶させ、得られた固体をヘ キサンで再結晶して１６　ａ　：ｍｐ １２１．５〜１２３．５℃を得た。
’ＨＮＭＲ：表題構造と一致、３７δでＣ２ＨＴＬＣ：
　　単一成分、Ｒｆ＝０．５３、シリカゲルプレート、
ヘキサン：酢酸エチル ２　：　Ｉ　ＣＶ／Ｖ）溶離 ＨＰＬＣ：　９７．５チ（１６ｂ２．５チを含有する） ＣｒｓＨｚＩＮＯｓ　に対する分析計算値：Ｃ，６８，
４１；Ｈ，８，０４：Ｎ、５．３２測定値：　Ｃ，６８
，２５：Ｈ，８，３１：Ｎ、５．３７１６ｂ　　石油エ
ーテル／エーテル再結晶炉液を真空中で蒸発乾固し、残
渣 をエーテルで２回再結晶して１６ａ および１６ｂの混合物を得１６ｂ が優位であった（７０％）　：ｍｐ ８５〜８９℃。
’ＨＮＭＲ：表題構造と一致、４．１δおよび３．７δ
でＣ，Ｈ，７０：３０ ＴＬＣ：単一成分、Ｒｆ＝０．５３．１６ａと一致、シ
リカゲルプレート、ヘキサン：酢 酸エチル２　：　１　（ｖ／ｖ）溶離 ＣＩ！ｌ　Ｈ２１Ｎｏ　ｚ　に対する分析計算値：Ｃ，
６８，４１：）（，８，０４：Ｎ、５．３２測定値：　
Ｃ，６８，１５；Ｈ，８，１６：Ｎ、５．６３結晶化を
繰り返して均一な１６ｂを油として生成した。Ｎ　Ｍ　
Ｒ４，１δでＣ２Ｈ１６ｂ＋ＣＢＯＣ−ＤＬ−フェニル
アラニンからラセミアルデヒド１５　ａ　／　ｂを製造
し、上記で記載した操作を用いて、エポキシド混金物１
６ａ−ｄに転化した。クロマトグラフィ処理した生成物
を油に蒸発させ、エーテル：へキサン（１：１０）から
ジアステレオマー混合物（１：１）を析出した。Ｆ液を
蒸発させ、エーテル：ヘキサンに再溶解し、緩やかに煮
沸してエーテルの大部分を除去した。
濾過によって二番目の混合ジアステレオマー生成物（１
６ａ＋ｄ：１６ｂ＋ｃ＝５：１）を除去した後Ｆ液を１
つの（１６ｂ＋ｃ）ラセミ化合物（ｍｐ９４〜９７．５
℃）からなる最終部分に析出した。単結晶Ｘ線分析は置
換エポキシド炭素でＲ配置および窒素に対してαの炭素
でＳ配置を有する構造を示した。
ＩＴ（ＮＭＲ：構造と一致、４，１δでＣ２Ｈ１６ａ＋
ｄ　　ヘキサンで５：１混合異性体を再結晶して他のラ
セミ化合物ｉ　５　ａ＋ｄｍｐ１０１〜１０２．５℃を
生成した。
’ＨＮＭＲ：構造と一致、３，７δでＣ２Ｈ実施例２ ５−（１−ｔ−ＢＯＣ−アミノ−２−フェニルエチル）
−３−カルポエトキシジヒドロフ７．８３ミリモル）と
マロン酸ジエチル（１６７，１００ミリモル）を乾燥エ
タノ−・ル６゜ｍｌ中で混合した。その溶液を窒素下水
浴中で撹拌し、ナトリウムエトキシドの溶液（金属ナト
リウム１．８４！Ｆ、８Ｑミリモルと乾燥エタノール３
１ｒｎｌからＡ製した）を滴下して処理した。その混合
液を室温で一晩撹拌した。
（反応が完了していないことをＴＬＣが示した場合には
、さらに１０チマロン酸ジエチルを添加し、その混合液
を５０℃に自動調節された油浴で２時間力ｎ熱した。）
その溶液をクエン酸５７を含有する冷Ｈ２Ｏ２００−で
急冷させた。混合液をエーテル（４，Ｘ　７０　ｒｎｌ
）で抽出し、合わせたエーテル層をＨ２Ｏで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、Ｆ　Ｊし、真空中で蒸発乾固し
た。残渣を分離し、シリカゲル上でクロマトグラフィ処
理してｆ７ｉｆｉした（７５０７．２３０〜４００メツ
シユ、内径５５咽カラム、媒質圧、６：１→３　：　１
　（Ｖ、／ｖ）ヘキサン二酢酸エチル溶離）。生成物留
分を真空中で蒸発させて４Ｒ，５Ｓラクトン１７ａお工
び４Ｓ、５Ｓ異性体１７ｂを各々ＴＬＣに均一な白色固
体として得た（シリカゲルＣＦ。
３　：　１　（Ｖ／Ｖ）へキサン：酢酸エチル）。各々
の試料をヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で再結晶し
た。
１７ｂ　　ｍｐ１０４〜１０６℃ ＩＨＮＭＲ：表題の構造と一致 分析　Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ６に対する計算値：Ｃ，６３６
４：Ｈ，７，２１：Ｎ、３７１測定値：　Ｃ，６３，５
７：Ｈ，７，３２；Ｎ、３４０１７ａ　　ｍｐ１０３〜
１０４℃ ’ＨＮＭＲ：表題の構造と一致 分析　Ｃ２ｏＨ２７Ｎｏ、に対する計算値：Ｃ，６３，
６４；Ｈ，７，２１：Ｎ、３．７１測定値：　Ｃ，６３
６５：Ｈ，７，４０：Ｎ、３７７異性体１７ａおよび１
７ｂはＴＬＣ（ヘキサン／酢［寅エチル３：１、シリカ
ゲル）により各々均一であす、互いに区別できた（１７
ａ：　Ｒｆ＝０．２３　；　１７　ｂ　：　Ｒｆ＝０．
２７　）。絶対配置は、上記で記載した操作によって分
離されたエポキシド１６ａおよび１６ｂから各々製造し
た１７ａおよび１７ｂの紗枠な試料と比較することによ
って確定した。
実殉例３ ５−（１−ｔ−ＢＯＣ−アミノ−２−フェニルエチル）
−３−カルボエトキシ−３−フェニルメチルジヒドロフ
ラン−２（３Ｈ）−オン（１８） １８ａ　　乾燥エタノール（０，５ｒｎ１．、ナトリウ
ムエトキシドから蒸留した）中ラクトン１７　ａ　（０
，１？　、　０．２６ミリモル）をナトリウムエトキシ
ド（エタノール中２５Ｍ溶液の０．１ｍ７！、０．２５
ミリモル）次に臭化ベンジルＣ０，０４４９，０，２６
ミリモル）で処理し、混合液を窒素下５０℃に自動調節
した油浴で撹拌した。周期的ＴＬＣ分析（ヘキサン：酢
酸エチル３：１、シリカゲル）は１時間後に反応が完了
したことを示した。この時に混合液を冷却し、冷希クエ
ン酸溶液（１０ｍｌ　）中で急冷しエーテル（２Ｘ１０
ｄ）で抽出した。
合わせたエーテル層をＨ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固してラクトン１８
ａを白色発泡体として得た。ベースラインの汚染物の痕
跡を除去するためにシリカゲル上（ヘキサン：酢酸エチ
ル３：１）でクロマトグラフィ処理したこの物質の試料
を粘着固体として得た。
’ＨＮＭＲ：構造と一致 ＴＬＣ：２つのジアステレオマー、Ｒｆ＝０．３６およ
び０．３９、シリカゲルプレート、３：１ヘキサン：酢
酸エチル溶離 分析　Ｃ２７Ｈ３３ＮＯ６に対する計算値゛Ｃ，６９，
３６：Ｈ，７，１１：Ｎ、３．（ＩＱ…１１定値：Ｃ，
６９゜５３；Ｈ，７，４３：Ｎ、３０９１８ｂ　　ラク
トン１７ｂを１８ａの製造で記載した通り臭化ベンジル
でアルキル化した。
１８ｂのクロマトグラフィ処理した試料を粘着固体とし
つ得た。
ＩＨＮＭＲ：構造と一致 ＴＬＣ単一成分、Ｒｆ＝０．４６．シリカゲルプレート
、３：１ヘキサン：酢酸エチル溶離分析＊　Ｃ２７Ｈ３
３ＮＯａに対する計算値：Ｃ，６９，３６；Ｈ，７，１
１；Ｎ、３．００測定値：　Ｃ、６９，３２：Ｈ，７，
２３：Ｎ、　３．０３実施例４ ５−（１−ｔ−ＢＯＣ−アミノ−２−フェニルエチル）
−３−フェニルメチルジヒドロフ２１ｂ　　ジオキサン
（６０ｍ／）中ラクトン１８　ｂ　（３，３ｆ　、　７
．１ミリモル）をＨ２Ｏ（６０−）で希釈し、開放容器
で撹拌した。
混合液のｐＨをジオキサンおよびｐＨ１０緩衝液の１：
１混合液で標定したｐＨメーターで監視した。水酸化ナ
トリウム（ＩＮ溶液の１４ｄ、１４ミリモル）を滴加し
、ＰＨを約１２．５に上げた。３時間後、混合液を真空
中で蒸発させてジオキサンの大部分を除去し、次にエー
テルで２回洗浄した。水層をＩＭＨＣｌでｐＨ〜２に酸
性とし、エーテル（３Ｘ　５′０−）で抽出した。会わ
せたエーテル層をＨ２Ｏで洗浄し、幀酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、真空中で蒸発させて２０ｂを粘着固体と
して得た。
ＩＨＮＭＲ：構造と一致 熱重量分析（ＴＧＡ）は２０ｂが１００〜１３０℃域で
Ｃｏ、の逸失に対応する単一熱処理を受けることを示し
た。酸２０ｂ（１，Ｏｆ、２．３ミリモル）を１２０℃
に自動調節した油浴に浸漬したフラスコ中窒素流下で加
熱した。
３０分後、ＴＬＣ（８０：１０：ＩＣＨ２Ｃｔ２：　Ｍ
ｅＯＨ：　ＨＯＡｃ　、シリカゲルプレート）は、さら
に高いＩｆ　の物質への酸の完全な転化を示した。シリ
カゲル上（ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｔ２中１　％　
ＭｅＯＨ）でクロマトグラフィ処理した後、ベースライ
ン成分の痕跡量を除去するために生成物留分を真空中で
蒸発させて２１ｂを無色の油として得た。
ＩＨＮＭＲ：構造と一致 ＴＬＣ：単一成分、Ｒｆ＝０．５管、シリカゲルプレー
ト、ＣＨ２Ｃ１２９１％（ｖ／ｖ）Ｍｅ　Ｏ）Ｉ溶離 分析、Ｃ２４Ｈ２ＱＮＯ４’　０．０５　ＣＨ２Ｃ１０
ニ対スフ；）計算値：　Ｃ，７２，２５：Ｈ，７，３３
；Ｎ、３．５０測定値：　Ｃ，７２，２９：Ｈ，７，５
２：Ｎ、３．６２２１ａ　　ラクトン１８ａ（３，３ｒ
、７．１モル）は、異性体２０ｂに記載した通りラクト
ンＷ　２０　ａに転化した。生成物を無色の油として得
た。
”ＨＮＭＲ：構造と一致 ２０ｂに記載した通り、２０ａ（１，ＯＳ’、２．３ミ
リモル）を脱炭酸し、クロマトグラフィ処理した生成物
をエーテルで結晶化して２１ａを白色固体として得た。
’ＨＮＭＲ：構造と一致 Ｔ　Ｌ　Ｃ（１％　（ｖ／ｖ）　ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣＡ
２）：単一成分、Ｒｆ　〜０．４５ 分析：　Ｃｚ４Ｈ２ｏＮＯ，に対する計算値：Ｃ、７２
，８８：Ｈ，７，３９：Ｎ、　３．５４測定値：　Ｃ，
７３，１１：Ｈ，７，６２：Ｎ、３．７２実施例５ ５−（ｔ−ＢＯＣ−アミノ）−４−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−フェニル２４ａ　　ジオキサン
（１００ｍＪ）とＨ２Ｏ（５０−）の混合液中で撹拌し
たラクトン２１　ａ（６，９５ｆ、１７．６ミリモル）
を水酸化ナトリウム（１９，３ゴ、ＩＭ、１９．３ミリ
モル）を５分にわたって滴加し処理した。混合液を３０
分間激しく撹拌し、ジオキサンの大部分を真空中で除去
した。残りの混合液を１０チクエン酸でｐＩ（〜２に酸
性とし、エーテル（３Ｘ３０ｍ６）で抽出した。合わせ
たエーテル層をＨ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空中で蒸発乾固した。残渣を石油エーテ
ルで磨砕して２２ａを白色固体として生成した。この物
質は検出できる速度でラクトン２１ａに再転化すること
が見い出され（固相０℃で４１日後ＴＬＣにより１０〜
２０チ；浴液中室温でかなり速くなる）、それ故単離し
てたたちにシラン化した。
２２ａ（７，３ｙ、１７．７ミリモル）、塩化し一ブチ
ルジメチルシリル（１３，３？、８７．９ミリモル）お
よびイミダゾール（１１，４９，１６８ミリモル）を乾
燥ＤＭＦ（３４−）に混合し、室温で窒素下１８時間撹
拌した。混合液を真空中で蒸発させ、残渣を氷水で処理
した。得られた混合液を１０チクエン酸でｐＨ〜４に酸
性とし、エーテル（３Ｘ６０ｒｎｌ）で抽出した。合わ
せたエーテル層をＨ２０で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、真空中で蒸発させてシリルエーテル−シ
リルエステル２３ａを無色のシロップとして得た。この
物質をコレイお工びペン力テスワルルの操イ脣に従って
ＴＨＦ（７６ｍ１．）、氷酢酸（７６−）お工びＨ２０
（２５ｒｎｌ）の混合液に溶解し、室温で１．５時間撹
拌し、−晩冷却した。室温でさらに１時間保った後、Ｔ
ＬＣ（２％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２ＣＬ　２、シリカケ
ル）に反応が完了したことを示した。混合液を真空中で
蒸発させ、残渣をｔ−ｒ、、ｏ　（６０ｄ　）で希釈し
、エーテル（３×５０ｍＺ）で抽出した。合わせたエー
テル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｐ退し、真空中で蒸
発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃ６２中Ｏ〜３％ＭｅＯＨの
勾配で溶離されるシリカゲル（５００Ｓ＋）上でクロマ
トグラフィ処理して生成物シリルＭ　２４　ａを白色固
体として得、同時にいく分かのラクトン２１ａを得た。
２４　ａ　：　ＩＨＮＭＲ：構造と一致Ｔ　Ｌ　Ｃ：　
（４％　（ｖ／ｖ　）　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ４２）単一
成分、Ｒｆ＝０．５６ 分析：　Ｃ３ｏＨ＋５ＮＯ５ｓｉに対する計算値：Ｃ，
６８，２７：ｌ（，８，５９；Ｎ、２．６５測定値：　
Ｃ、６８，３３：Ｈ，８，６８；Ｎ、　３．０４２４ｂ
　　ラクトン２１ｂ（５，５ｒ、１３．９ミリモル）を
酸２２ｂ（白色固体）に転化するために同様の操作を使
用した。この化合物ば２２ａ工りわずかに再ラクトン化
する傾向が高いと思われ、０℃で４５日間放置時（同相
）にラクトンに約３０〜４０チ還元した。
２２ｂの完全な状態を２２ａ→２３ａに記載されるよう
に２３ｂに転化し、生成物を脱保穫して酸性溶媒混合液
中さらに１時間せずに２４ｂを生成した。記載した通り
クロマトグラフィ処理して２４ｂを白色発泡体として得
た。
’ＨＮＭＲ：構造と一致 Ｔ　Ｌ　Ｃ（４％　（ｖ／　ｖ　）ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
４２）、Ｒｆ＝０．４９＋０．５６ 分析　Ｃ３０Ｈ４５Ｎ’０５　Ｓ　ｉ　　に対する計算
値：Ｃ，６８，２７；Ｔ（、８，５９：Ｎ、２．６５測
定値：　Ｃ，６８，５３：Ｈ，８，７５；Ｎ、２．８７
実施例６ Ｎ“−［５−（ｔ−ＢＯＣ−アミノ）−４−ヒドロキシ
−６−フェニル−２−（フェニルメチル）ヘキサノイル
］−（３Ｓ、４Ｓ）−ス２６ａ　　酸２４ａ（０，ＩＰ
、０．１９ミリモル）　、Ｓｔａ　−Ｌｅｕベンジルア
ミドヒドロクロリド（９０〜、０．２３ミリモル）、Ｅ
ＤＣ（４４〜、０．２３ミリモル）および１（ＢＴ（３
１■、０．２３ミリモル）を脱ガスした乾燥ＤＭＦ（０
，５ｍｊり中で混合し、室温で撹拌した。給温したｃｏ
ｌｏｒｐＨａｓｔ　　スティック（Ｅ。
メルク）にアリコートを適用して測定される混合液のｐ
Ｈをトリエチルアミンで９〜９．５に調節し、混合液を
３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を１０係
クエン酸＠液（１０ｒｎ！、）で処理し、ＥｔＯＡｃ　
（２Ｘ　５　ｍｌ　）で抽出した。合わせた有機層をク
エン酸（２×５　ｍｌ　）、飽和重炭酸ナトリウム（２
Ｘ５ｒｎ１．）および食塩水（ＩＸ５ｒｄ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて
２５ａを２つのジアステレオマーの混合物約３；１とし
て得た。ＩＨＮＭＲ：構造と一致、２つのジアステレオ
マーが観察される。
ＴＨＦ’（１ｍｌ）中シリルペプチド２５ａ（７２■、
７９マイクロモル）　ｅ　ＴＨＦ中フッ化テトラフチル
アンモニウム（ＩＭ、　０．２４　ｍｌ、　２４０マイ
クロモル）で処理し、室温で３日間攪拌した後、ＴＬＣ
（ＣＨ２Ｃｌ、中２％ＭｅＯＨ）は出発２５ａが消費さ
れたことを示した。混合液を真空中で蒸発させ、シリカ
ゲル（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２（４溶離）上でクロマトグ
ラフィ処理して、異性体混合物２６　ａ、＋２６　ａ２
（２ｆｆ、４Ｒ。
５Ｓおよび２β、４Ｒ，５Ｓ）を得た。
’　ＨＮＭＲ：構造と一致 ＦＡＢＭＳ　　：　　　（ｍ／ｅ）７７２（Ｍ）、７７
３（ＨＩ１１，７７４　（ＨＩ２） ＨＰＬＣ：　２つのジアステレオマー。
６５％および２６％ アミ、ノ酸分析に対する計算値（マイクロモル／■）　
：　Ｌｅｕ、　１．２９−＋測定値：　Ｌｅｕ、　１．
３１ 混合液（約４０１ｎｇ）を分取用ＨＰＬＣで分離し、回
収した留分を蒸発させ、シリカゲル上で再クロマトグラ
フィ処理した。優位量の成分だけがキャラクタライゼー
ションに十分な量で得られた。
Ｉ　ＨＮＭＲ：構造と一致 ＦＡＢＭＳ　：　（ｍ／ｅ）７７２　（Ｍ）、　７７３
　（ＨＩ１）７７４　（ＨＩ２）、６７３　（ＨＩ２−
ＢＯＣ）／６７４／６７５ＨＰＬＣ：　９９％ アミノ酸分析に対する計算値（マイクロモル／■）　：
　Ｌｅｕｌ　　１．２９４測定値：　Ｌｅｕ　、　１．
１２ ２６ｂ酸２４　ｂ　（０，１Ｆ、　　０．１９ミリモル
ン１２４ａに記載したのと同様の操作によって５ｔａ−
Ｉ、ｅｕベンジルアミドにカップリングして、２５ｂ’
ｉ２つのジアステレオマーの混合物約１．５　：　１と
して得た。
’　ＨＮＭＲ：構造と一致 ＴＨＦ　（１ａｔ　）中シリルペプチド２５ｂ（１３７
ｒｎｑ、１５０マイクロモル）　ｉ　ＴＨＦ中７フ化テ
トラブチルアンモニウム（ＩＭ、０．４７ｍ、４．７０
マイクロモル）で処理し、室温で３日間攪拌した後、Ｔ
ＬＣ（２％、　ＣＨ２α２中ＭｅＯＨ）Ｆｉ出発２５ｂ
が消費されたことを示した。混合液を真空中で蒸発させ
、シリカゲル（２％ＭｅＯＨ／Ｃ）１２α２溶離）上で
クロマトグラフィ処理して４８，５Ｓ化合物２６ｂ１お
よび２６ｂ２の分離したジアステレオマー（２αおよび
２β）を得た。
２６ｂ、　’　ＨＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ９１％（異性体２６ｂ２１．５％を含有する）
ＦＡＢＭＳ　　：　　（ｍ／ｅ）７９５　（Ｍ＋Ｎａ）
、７７３　（ＨＩ１）。
７７４　（ＨＩ２）、６７３　（ＨＩ２−Ｂｏｃ）／６
７４／６７５アミノ酸分析に対する計算値（マイクロモ
ル／ｍ９）：Ｌｅｕ、１．２９；測定値１．２２２６　
ｂ２ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：　８９％（異性体２６ｂ、　　３％を含有す
る） アミノ酸分析に対する計算値（マイクロモル／　ｍｑ　
）　：　Ｌｅｕｌ　　１２　’　９　：測定値：　Ｌｅ
ｕ、　１．３１実施例７ ５−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−フェニ
ルメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを水浴に浸
漬したＥｔＯＡＣ（４８ｍｌ　）中で攪拌した。その溶
液にＨα（ｆ）＋ｌｏ分間通過させ、混合液を冷所でさ
らに１５分攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣ｉ　
ＥｔＯＡＣで処理し蒸発させた（３Ｘ）。ヘキサン（９
αｍＡ’）下で放置後、混合液全濾過してアミノラクト
ンヒドロクロリド２７ａ’ｉ白色固体として得た。
重ＨＮＭＲ：構造と一致 ＩＲ（ＫＢｒ　ｃ＋＋ｒ’　）：　３２００〜３６００
（ｂｒ）、２４５０〜３１５０（ｂｒ）、１７７５（ｂ
ｒ　Ｓ）、１４９５．１１６５ＴＬＣ（９０：１０：１
：１．ＣＨ２α２　：ＭｅＯＨ：　ＨＯＡＣ：Ｈ２Ｏ）
単一成分、　Ｒｆ　Ｏ，４５ 分析　Ｃ＋　ｏ　Ｈ２１ＮＯ２ＨＣＩ　Ｏ−Ｉ　Ｃａ　
ＨＩ３に対する計算値：Ｃ，６９，１４；　Ｈ，６，９
３；　Ｎ、　４．１１測定値：　Ｃ，６９，０５；　Ｈ
，７，１９；　Ｎ、　４．０１゜２７ｂ（６２％）を生
成した。
ｌ　ＮＭＲ：構造と一致 ＴＬＣ（９０：１０：１　：１．　ＣＨ２α、　：Ｍｅ
ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）単一成分Ｒｆ＝　０．４０ 分析　Ｃｌ９Ｈ２□Ｎ０２Ｈαに対する計算値：Ｃ，６
８，７７；几６．６８　；　１’Ｊ、　４．２２測定値
：　Ｃ，６８，８１；　Ｈ，６，８６；　Ｎ、　４．３
０実施例８ Ｎ　−ｔ−］］３０Ｃ−ｐｈｅ−ｐｈｅ−５−アミ／４
　（ｔニトロキシ）−６−フェニル−２−（フェニルメ
チル）ヘキサノイルアミノラクトンヒドロクロリド２７
ｂ　（１，５ｔ、４．５ミリモル）ＢＯＣ−Ｌ−フェニ
ルアラニン（１，３２グ、５．０ミリモル）　、　ＥＤ
Ｃ（０，９６ｆｉ’、５．０ミリモル）およびＨＢＴ（
０，６８ｆｉ’。
５．０ミリモル）をガス除去した乾燥ＤＭＦ　（２５ｒ
ｕｌ）に混合し、室温で攪拌した。給温ｃｏｌｏｒｐｌ
−１ａｓｔスティックに７リコートをスポットすること
によって測定される混合液のｐＲをトリエチルアミンの
添加によって９〜９．５に上げ、混合液を２時間攪拌し
、次に一晩冷却した。
混合液を真空中で蒸発させ、残渣を冷１０％クエン酸（
２０ｍｌ　）で処理し、ＥｔＯＡＣ（３Ｘ５　Ｑ　ｍｌ
　）で抽出した。合わせた有機層１Ｈ２０で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空中で蒸発乾固した。
残渣を酢酸エチル（３０Ｍ）中で攪拌し、水浴に浸漬し
、Ｈの（ｆ）で１０分間飽和した。その混合液を酢酸エ
チルで次にエーテルで数回蒸発させた。残渣を２７ｂに
ついて上述した操作を用いてＢｏｃ　−Ｌ−フェニルア
ラニンとカップリングした。シリカゲル（１ｓ　ｏ　：
　１０　：　Ｉ　ＣＨ，、Ｃ，：Ｍｅｏｎ　：ＨＯＡＣ
溶離）上でクロマトグラフィ処理して２８ｂを白色発泡
体として得た。
この物質をジオキサン（４０ＴＬｌ）に溶解呟Ｈ，，０
（２０７ｄ）と水性水酸化ナトリウム（ＩＭの３．５５
ｍ１）で処理し、室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空
中で除去し、残渣を高真空下で１８時間乾燥した。得ら
れた塩（２，３ｆ、３．２ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（４
０＋＋＋ｌ）中塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３，４
？　。
２２．５ミリモル）とイミダゾール（３，６ｒ。
５３ミリモル）で処理し、室温で攪拌した。
６時間後、塩化シリル（１，５１）とイミダゾール（１
，５７）の追加分を添加し、その混合液を３日間攪拌し
た。混合液を真空中で蒸発させ、氷水（１，００７１１
１）で処理し、クエン酸溶液でｐｌ〜４に酸性とし、酢
酸エチル（３×２０ｍ１）で抽出した。有機層’１Ｈ２
０で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中
で蒸発させた。残渣をシリカゲル（１％ＭｅＯＶＣＨ２
Ｃ！、２）上でクロマトグラフィ処理してシリルエステ
ルを白色発泡体として得た。
この固体ｔＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、Ｈ２゛０（４
ｍｌ　）と氷酢酸（１２！ｎｌ）で処理し、３時間室温
で攪拌した。混合液を°真空中で蒸発させ、残置をＨ２
Ｏで希釈し、ｐＨ〜３に調節（重炭酸ナトリウム＋クエ
ン酸）シ、酢酸エチル（３Ｘ　２５　ｍｌ　）で抽出し
た。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣全シリカ
ゲル（ＣＨ２α２中１〜５％ＭｅＯＨ）上でクロマトグ
ラフィ処理して２９ｂｉ白色発泡体として得た。
’　ＨＮｌ’ｉｉＲ：構造と一致 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｅ）８２２（Ｍ＋１）　；酸２９　ｂ
　（０，８１ｉ’、　０．９７ミリモル）Ｌ−ロイシン
ベンジルアミドヒドロクロリド（０，３３Ｐ、　１．０
７ミリモル）　、　ＤＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中Ｉ　Ｍ、　
１．０２　ｍｌ、　１．０２ミリモル）とＨＢＴ水和物
（０，１５０Ｐ　、　１．０２ミリモル）を乾燥Ｄ■”
（１２ｍｌ）中で混合し、ｐＲをトリエチルアミンで８
．５に調節した。混合液全室温で５日間攪拌し、次に真
空中で蒸発させた。
残渣を希クエン酸（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（
３Ｘ１５ｍＡ’）で抽出した。合わせた有機層をクエン
酸（２Ｘ　２０　ｍｌ　）　、重炭酸ナトリウム（２×
２０　ｍｌ）および食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾
燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固した。
残渣の一部（０，９５ｔ　）　ｅＴＨＦ　３ｍｌ中ＩＭ
フッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ（２，６４ｍ
ｌ、　２．６４ミリモル）と混合し、窒素下室源で４０
時間攪拌した。混合液を真空中で蒸発させ、残渣をシリ
カゲル（３９０：１０　：　Ｉ　ＣＨ２ｃＪ２：　Ｍｅ
ＯＨ：濃洲、溶離）上テクロマトグラフイ処理して１：
５００〜３：１（全量〜０．４３　ｆ　）の範囲の一連
の混合留分て２つのジアステレオマー３０ｂ、および赳
シを得た。この物質の一部（０，３１）を分取用ＨＰＬ
Ｃで分離して２つのジアステレオマー３０ｂ！および３
０ｂ２（２α、４Ｓ、５Ｓおよび２β、４Ｓ、５Ｓ）’
ｒ各々無定形白色固体として得た。
３０ｂ、、　’ＨＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ、９６，５％ ＦＡＢＭＳ　　（ｍ／ｅ）９６７　（Ｍ＋１）、９６８
　（Ｍ＋２）、８６７（Ｍ＋２−ＢＯＣ）、　８０３．
７０３／４１５．５９０アミノ酸分析に対する計算値（
マイクロモル／ｍｙ　）　　：　ｔ、ｅｕ、　１．０３
；Ｐｈｅ、　　３．０９測定値：　Ｌｅｕ、　１．０２
；　Ｐｈｅ、　３．０４３０ｂ２’ＨＮＭＲ：構造と一
致 ＨＰＬＣ，８９，３％；３％３０　ｂ、と４％脱−Ｂｏ
ｃを含有する。
ＦＡＢＭＳ　（ｍ／ｅ）　９６７　（Ｍ＋１　）、　９
６８　（Ｍ＋２）、　８６７（Ｍ＋２−ＢＯＣ）、　８
０４．７０４．５９０アミノ酸分析に対する計算値Ｃマ
イクロモル／　ｍｌ　）　Ｌｅｕ　、　　１．０３　；
　Ｐｈｅ　３．０９測定値：　Ｌｅｕ、　０．９４９　
；　ｐｈｅ、　２．８９３０ｂ、および３０ｂ２はシリ
カゲル（８０：１０　：　Ｉ　ＣＨ２Ｃ１，：　ＭｅＯ
Ｈ：濃ＮＨ，溶離）上ＴＬＣによって分離する：　３０
ｂ１．　Ｒｆ＝０．４８．３０　ｂ２＝０．４５ アミノラクトンヒドロクロリド２７ａ２Ｂｏｃ−フェニ
ルアラニンとカップリング、脱保護および再びカップリ
ングして磨で記載した通シ２８ａを得た。得られたラク
トンを遊離酸に開壊し、シラン化し、次いでモノシラン
化して２９ｂで記載したようにして再び２９ａ全得た。
クロマトグラフィ処理して白色固体全生成した。
Ｉ　ＨＮＭＲ：構造と一致 ＦＡＢＭＳ　（ｍ／ｅ　）　８２２　（Ｍ＋１　）酸２
９ａ　ｉ　Ｌ−ロイシンベンジルアミドに結合させ、生
成物を脱シラン化してフッ化テトラブチルアンモニウム
の脱シラン化が完結するために３日を必要とする以外は
２９ｂの３０ｂ１と３０ｂ２への転化に記載される操作
を用いて３０ａ１と３０３２に得た。ジアステレオマー
をクロマトグラフィ処理した混合物の一部（０，２６１
）を分取用ＨＰＬＣによって分離して３０ａ、と３０８
２（２Ｑ、　４Ｒ，５Ｓと２β、　４Ｒ，５Ｓ）　ｆｆ
ｉ無定形白色固体として、かなシの混合物質と共に得た
。
３０ａ、　’ＨＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ９６，６％（３０２２１，１％を含有する）Ｆ
ＡＢＭＳ（ｍ／ｅ）９６７　（Ｍ＋１）、９６８　（Ｍ
＋２）、８６７（Ｍ＋２−ＢＯＣ）、８０３，７０３／
４１５，５９０アミノ酸分析に対する計算値（マイクロ
モ／Ｌ　／ｍ　）　：　Ｌｅｕ、　１．０３　、　ｐｈ
ｅ、　３．０９測定値：　Ｌｅｕ、　１．０６　、　ｐ
ｈｅ、　３．２３３０　ａ２’ＨＮＭＲ構造と一致 ＨＰＬＣ８５％（１１％Ｎ−脱−１３ｏｃ化合物を含有
する）； ＦＡＢＭＳ　（ｍ／ｅ）　９６７　（Ｍ＋１　）、　９
６８　（Ｍ＋２）。
８６７　（Ｍ＋２−ＢＯＣ）、８０３，７０３／４１５
，５９０アミノ酸分析計算値 ｒ＝ｅｕ、　　１．０３　；　Ｐｈｅ、　３．０９測定
値　Ｌｅｕ、　１．０３　；　ｐｈｅ　２．９６実施例
９ Ｎ−（：５−（ｔ−Ｂａｃ−アミノ）−４−ヒドロキシ
−６−フェニル−２−（フェニルメチル）ヘキサノイル
〕−（３８，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキシル
−３−ヒドロキシペンタノイル−し−口イシル−ｍ−ア
ミノメチルベンジルアミド（３３）酸２４ａ　（０，５
６？、　　１．０６ミリモル）。
ＡＣＨＰＡ　−Ｌ　−Ｌｅｕ−ｍ−アミノメチルベンジ
ルアミドヒドロクロリド（Ｑ、５　ｆ、　０．８６ミリ
モル）　、　ＥＤＣ（０，１６６１ｉ’、　０．８６ミ
リモル）およびＨＢＴ　（０，１］、６１ｉ’、　０．
８６ミリモル）をガス除去した乾燥ＤＭＦ　（２ｍｌ　
）中で混合し、ｐＩＩをトリエチルアミンで９〜９．５
に調節し、混合液を室温で６時間攪拌した。重炭酸ナト
リウムを１０％クエン酸溶液に添加して調蒐した冷ｐ７
（４緩衝液（５αｍｌ）中で反応を急冷させ、酢酸エチ
ル（３×１５ｒｎｌ）で抽出した。有機層全混合し、緩
衝液（１ｘ２０ｍｌ）で、飽和重炭酸ナトリウム（ＩＸ
２０ｍｌ）でおよび食塩水（ＩＸ２０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて
白色発泡体を得た。シリカゲル（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
α２溶離）上でクロマトグラフィ処理して２つの分離し
たジアステレオマー３２ａ、および３２ａｚｔ白色無定
形固体として得た。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２α２で洗い
流して主に３２ａ、からなる物質金さらに０．２２　ｆ
生成し、さらに処理しなかった。
匙辷、Ｈ鑞■構造と一致 ＦＤＭＳ　（ｍｌｅ　）１０５２　（Ｍ＋１ン、　　１
１０５３（＋２）。
９９４、．９６０，８３２ ３２ａ２１ＨＮＭＲ構造ど一致 ＦＤＭｓ（ｍｌｅ）　　１１０５２（＋１）、１．０５
３（Ｍ＋２）。
９９４．９６０，８３２ 酸旦ｂ６同様の操作でＡＣＨＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ　−ｍ−
アミノメチルベンジルアミＦ：に結合した。クロマトグ
ラフィ処理して３２ｂ、と３２ｂ２’ｉ無定形白色固体
として生成した。
１秒、’ＨＮＭＲ構造と一致 ＦＤＭＳ（ｍｌｅ）１０５２（Ｍ＋１）、１１０５３（
＋２）。
９５３．９５２ 且ｂ２１Ｈ間Ｒ構造と一致 ＦＤＭＳ　（ｍｌｅ）　１１０５２（＋１）、　１０５
３　（Ｍ＋２）。
９９４．９６０，９３５ 旦の４つの別々のジアステレオマーの各々全４０％水性
メタノール中炭酸カリウムの７％溶液５ｍ１＝２含有す
るＭｅＯＨＳ　ｖｔｌ中室温で６日間攪拌することによ
って脱トリフルオロアセチル化した。反応は各々ＴＬＣ
（９０：　１０：　１　：　Ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯ
Ｈ：　ＨＯＡｃ　：Ｈ，、Ｏ、シリカゲル、　ＰＭＡス
タイン）で単一生成物を示した。
各反応は真空中で蒸発させ、残渣”ｋ　Ｈ２Ｏ（３ｍ１
）で処理し、酢酸エチル（３Ｘ　５　ｍｌ）で抽出した
。合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、
蒸発させて脱保護アミンを得る。
これらのアミンは各々３倍モル過剰のフッ化テトラブチ
ルアンモニウム（Ｔａｐ中ｔＭ）と室温で２４時間攪拌
することによって脱シラン化した。各反応混合液全真空
中で蒸発させ、残渣をシリカゲル（１７０：１０：ｌＣ
Ｈ２α２　：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ３溶離）上でクロマトグ
ラフィ処理して最終生成物３３ａ＋　ｌ　８２１　ｂ＋
およびｂ２を得た（各々２α、４Ｒ，５Ｓ；２β、４Ｒ
２５Ｓ；２α、　４８．５Ｓおよび２β、　４Ｓ、　５
Ｓ　）３３ａ１．　’　ＨＮＭＲ構造と一致 ＨＰＬＣ９２，５％（工ヨ、１．６％全含有する）ＦＡ
ＢＭＳ（ｍｌｅ）８４２（Ｍ＋１）、　８４３（Ｍ＋２
）。
８４４　（Ｍ＋３）、　７４２　（Ｍ＋２−Ｂｏｃ）ア
ミノ酸分析の計算値（マイクロモル／ｍｑ）：（、ｅｕ
　、１．１９ 測定値：　Ｌｅｕ、　１．０７ ３３３２３６０ＭＨｚ’　ＨＮＭＲ構造と一致ＨＰＬＣ
９７，３％（とり、の０７５％を含有する） ＦＡＢＭＳ　　（ｍｌｅ）８４２　（Ｍ＋１）、８４３
　（Ｍ＋２）。
８４４　（Ｍ＋３）、　７４．２　（Ｍ＋２−Ｂｏｃ　
）アミノ酸分析に対する計算値（マイクロモル／ｍｑ）
Ｌｅｕｌ、１９ 測定値：　Ｌｅｕ、　　１．０７ ３３ｂ、”Ｈ■　構造と一致 ＨＰＬＣ，９４，２％（とり２３．１％を含有する）Ｆ
ＡＢＭＳ　（ｍｌｅ）　８４２　（Ｍ＋１．　）、　８
４３　（Ｍ＋２＞、　８４４　（Ｍ＋３）、７４２　（
Ｍ＋２−Ｂｏｃ　）アミノ酸分析に対する計算値（マイ
クロモル／ｍｌ？）　、　Ｌｅｕ、　１．、１．９）測
定値：　Ｌｅｔｊ　１．０４ 鉦３ｂ２’ＨＮＭＲ構造と一致 ＨＰＬＣ８５，７％（只）、　、　５．５％を含有する
）ＦＡＢＭＳ　（ｍｌｅ）　８４２（Ｍ−１−１＞、　
８４３　（Ｍ＋２）　、　８４．４（Ｍ＋３）、７４２
　（Ｍ＋２−Ｂｏｃ　）アミノ酸分析に対する計算値（
マイクロモル／ｒｎｑ　）　：　Ｌｅｕ　１．１９測定
値：　ＬｅＬｌ、０．９９ 実施例１０ ３−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−１−（１−フェニルエチルアミノ）ブタン（３
４）１Ｄ　エポキシド１６ａ　（５２１Ｑ、０．２ミリ
モル）およびｄ−（ト）−（Ｒ）−α−メチルベンジル
アミン（２７ｍｇ、　０．２２ミリモル）全２−プロパ
ツール（１ｍｌ　）中で混合し、７０℃に自動制御した
油浴中で５時間加熱した。混会液を冷却し真空中で蒸発
させた。残渣をシリカゲル（塩化メチレン９５％メタノ
ール）上でクロマトグラフィ処理し、合わせた生成物留
分を真空中で蒸発させて３４ａ’ｅ得た。
ＨＮＭＲ構造と一致、一つのジアステレオマーが見らｎ
る ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃ１ｚ単一成分Ｒｆ＝
０．２７）分析　Ｃ！３Ｈ３□Ｎ２０３０．３　Ｈ２Ｏ
に対する計算値：Ｃ，７０，８４；Ｈ，８，４３；Ｎ、
　７．１８測定値：　Ｃ，７０，５４；Ｈ，８，４５；
Ｎ、　７．１４３４ａ＋ｄ　　不均斉エポキシド１６ａ
＋ｄ（１：１）を用いて同様の操作を繰シ返して対応す
るカルビノールアミン３４　ａ＋ｄ’（ｒ生成した。
’ＨＮＭＲ構造と一致、二つのジアステレオマーが見ら
ｎる。
ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ／、　、単一成分、Ｒ
ｆ＝０．２７）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼… I で表わされる化合物およびその医薬的に許 容できる塩〔式中 ｉ）Ｒ＾１はＡ−Ｂ′−Ｂ′−Ｄ′−ＮＨであり、この
    とき Ａは水素；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０〜５である
    ）； または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾６は水素；Ｃ
    ＿３＿−＿６アルキル；Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル
    ；フェニル；またはメチル、トリフルオロメ チル、ヒドロキシ、メトキシ、フル オロ、クロロ、ブロモおよびヨード からなる群から選択される基でモノ 置換されたフェニルである）であり； Ｂ′は存在しないか；グリシル；ま たは▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｄ′は存在しないか；▲数式、化学式、表等があります
    ▼ ｛Ｚは（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎは１または２である）また
    は−Ｓ−である｝ であり； Ｒ＾７は水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル；ヒドロキシ；
    Ｃ＿１＿−＿４アルキル；フェニル；メチル、トリフル
    オロメチル、ヒド ロキシ、メトキシ、フルオロ、クロ ロ、ブロモおよびヨードからなる群 から選択される基でモノ置換された フェニル；インドリル；４−イミダ ゾリル；アミンＣ＿２＿−＿４アルキル；グアニジルＣ
    ＿２＿−＿３アルキル；またはメチルチオメチルであり
    ； Ｒ＾２はＣＨ＿２Ｒ＾８（Ｒ＾８は水素；Ｃ＿１＿−＿
    ４アルキル；フェニル；メチル、トリフ ルオロメチル、ヒドロキシ、メトキ シ、フルオロ、クロロ、ブロモおよ びヨードからなる群から選択される 基でモノ置換されたフェニル；また はインドリルである）であり、 ｉｉ）Ｒ＾１およびＲ＾２は同一かまたは異なり、水素
    ；Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−または Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｐ
    （Ｙは水素；アリール；Ｃ＿１＿−＿８アルキル、トリ
    フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキ
    シおよびハロからなる群か ら独立に選択される５以下の基で置 換されたアリールであり；ｎは０〜 ５であり；ｍは０〜２であり；ｐは ０〜２である）であり、 Ｒ＾３は水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル；ヒドロキシＣ
    ＿１＿−＿４アルキル；フェニル；メチル、トリフルオ
    ロメチル、ヒドロ キシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、 ブロモおよびヨードからなる群から 選択される基でモノ置換されたフェ ニル；インドリル；４−イミダゾリ ル；アミンＣ＿２＿−＿４アルキル；グアニジルＣ＿２
    ＿−＿３アルキルまたはメチルチオメチルであり、 Ｒ＾４は分枝または直鎖Ｃ＿１＿−＿４アルキル；Ｃ＿
    １〜Ｃ＿６シクロアルキル；フェニ ルまたは置換基がＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、 ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、ＩまたはＯＣＨ＿３であるモノ置
    換フェニルであり、 Ｒ＾５は水素または▲数式、化学式、表等があります▼
    （Ｒ＾９＿ａおよびＲ＾９＿ｂは独立に水素、Ｃ＿１＿
    −＿４アルキル、ヒドロキシ、フェニルまたは Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルから選択 される）であり、 Ｂ−Ｃは▲数式、化学式、表等があります▼｛Ｒ＾１＾
    ０は ａ）Ｂ″…Ｖ （Ｂ″はＯＲ；ＮＨＲ；またはＮＲ＿２ であり、各Ｒは同一かまたは異 なつてもよく、水素またはＣ＿１＿−＿４ アルキルである）； ｂ）Ｂ″−Ｅ…VI （Ｂ″は存在しないか；グリシル； または▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１また
    は ２である）；または−Ｓ−であり、 Ｒ＾１＾１は水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル；ヒドロキ
    シＣ＿１＿−＿４アルキル；フェ ニル；メチル、トリフルオロメ チル、ヒドロキシ、メトキシ、 フルオロ、クロロ、ブロモおよ びヨードからなる群から選択さ れる基でモノ置換されたフェニ ル；インドリル；４−イミダゾ リル；アミンＣ＿２＿−＿４アルキル； グアニジルＣ＿２＿−＿３アルキル；ま たはメチルチオメチルであり、 ＥはＯＲ；ＮＨＲまたはＮ（Ｒ）＿２（各Ｒは同一かま
    たは異なつてもよく、 水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルであ る）である）； ｃ）Ｂ＾０−Ｄ−Ｅ…VII （Ｂ＾０は（１）−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾１＾２
    （Ｙは−ＮＨまたは−Ｏ−であり； ｎは０〜５であり； Ｒ＾１＾２は水素；ヒドロキシ；Ｃ＿１＿−＿４アルキ
    ル；Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキ ル；アリール；Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 トリフルオロメチル、ヒドロキ シ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、アミノ、 モノまたはジＣ＿１＿−＿４アルキルア ミノおよびハロから独立に選択 される５以下の基で置換された アリール；アミノ；モノ、ジま たはトリ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミ ノ；グアニジル；複素環；また はＣ＿１＿−＿６アルキル、ヒドロキシ、 トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿４ア ルコキシ、ハロ、アリール、ア リールＣ＿１＿−＿４アルキル、アミノ およびモノまたはジＣ＿１＿−＿４アル キルアミノからなる群から独立 に選択される５以下の基で置換 された複素環である）； （２）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｙは上記で定義した通りであ り； ｎは０または１であり； ｋは０または１であり； ｑは１〜４であり； ｍは１〜４であり； Ｒ＾１＾３＿ａおよびＲ＾１＾３＿ｂは同一かまたは異
    なつてもよく、上記のＲ＾１＾２と同 じ意味であり Ｒ＾１＾３＿ａはさらに▲数式、化学式、表等がありま
    す▼または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾４は水素
    または Ｃ＿１＿−＿３アルキルである）である ことができる）； （３）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｙは上記で定義した通りであ り； ｎは０または１であり； ｚは （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０または１であり； Ｒ＾１＾４は上記で定義した通りで ある）；または （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０または１である）であ る）；または （４）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾５は上記Ｒ＾４と同じ意味で ある）であり、 Ｄは存在しないか；グリシル； サルコシル；または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｅは存在しないか；ＯＲ；ＮＨＲ； またはＮ（Ｒ）＿２（Ｒは同一かまた は異なつてもよく水素または Ｃ＿１＿−＿４アルキルである）であ る）；または ｄ）−Ｅ−…VIII （Ｅは（１）−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾１＾６（Ｙ
    は−ＮＨ−または−Ｏ−であり； ｎは０〜５であり； Ｒ＾１＾６は水素；Ｃ＿１＿−＿３アルキル；Ｃ＿３＿
    −＿７シクロアルキル；ナフチ ル；フェニル；メチル、トリフ ルオロメチル、ヒドロキシル、 メトキシ、アミノ、フルオロ、 クロロ、ブロモおよびヨードか らなる群から独立に選択される ５以下の基で置換されたフェニ ル；イミダゾリル；ピリジル； ピリル；ヒドロキシル；アミノ； Ｃ＿１＿−＿４アルキルモノ、ジ、また はトリ置換アミノ；グアニジル； ピペリジル；テトラヒドロピリ ル；またはＮ−置換ピペリジル またはテトラヒドロピリル（Ｎ −置換基は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキ ル、Ｃ＿１＿−＿６ヒドロキシアルキル、 フェニル、ベンジル、ナフチル およびナフチルメチルからなる 群から選択される基である）で ある）； （２）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｙは上記で定義した通りであ り； ｎは０または１であり； ｋは０または１であり； ｑは１〜４であり； ｍは１〜４であり； Ｒ＾１＾３＿ａおよびＲ＾１＾３＿ｂは同一かまたは異
    なつてもよく上記Ｒ＾１＾６と同 じ意味である） または （３）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｙは上記で定義した通りであ り； ｎは０または１であり； Ｚは（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０または１であり； Ｒ＾１＾７は水素またはＣ＿１＿−＿３ア ルキルである）または （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０または１である）で ある）である）から選択さ れる｝である〕。 ２、ａ）Ｎ＾α−〔５−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−４−
    ヒドロキシ−６−フェニル−２−（フ ェニルメチル）ヘキサノイル〕−（３Ｓ， ４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシル −３−ヒドロキシペンタノイル−Ｌ−ロイ シル−ｍ−アミノメチルベンジルアミドお よび ｂ）Ｎ＾α−〔５−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−４−ヒド
    ロキシ−６−フェニル−２−（フ ェニルメチル）ヘキサノイル〕−（３Ｓ， ４Ｓ）−スタチル−Ｌ−ロイシンベンジル アミドから選択される特許請求の範囲第１ 項記載の化合物。 ３、特許請求の範囲第２項記載のａ）化合物。 ４、５−（ｔ−Ｂｏｃ）−アミノ−４−ヒドロキシ−６
    −フェニル−２−（フェニルメチ ル）ヘキサノイル単位に２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ 配置を有する特許請求の範囲第３項記載の 化合物。 ５、５−（ｔ−Ｂｏｃ）−アミノ−４−ヒドロキシ−６
    −フェニル−２−（フェニルメチ ル）ヘキサノイル単位に２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ 配置を有する特許請求の範囲第３項記載の 化合物。 ６、５−（ｔ−Ｂｏｃ）−アミノ−４−ヒドロキシ−６
    −フェニル−２（フェニルメチル）ヘキサノイル単位に
    ２Ｓ、４Ｒ、５Ｓ配置 を有する特許請求の範囲第３項記載の化合 物。 ７、５−（ｔ−Ｂｏｃ）−アミノ−４−ヒドロキシ−６
    −フェニル−２−（フェニルメチ ル）ヘキサノイル単位に２Ｓ、４Ｒ、５Ｓ 配置を有する特許請求の範囲第３項記載の 化合物。 ８、特許請求の範囲第２項記載のｂ）化合物。 ９、５−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−４−ヒドロキシ−６
    −フェニル−２−フェニルメチル ヘキサノイル単位に２Ｒ、４Ｒ、５Ｓ配置 を有する特許請求の範囲第８項記載の化合 物。 １０、５−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−４−ヒドロキシ−
    ６−フェニル−２−フェニルメチル ヘキサノイル単位に２Ｓ、４Ｒ、５Ｓ配置 を有する特許請求の範囲第８項記載の化合 物。 １１、５−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−４−ヒドロキシ−
    ６−フェニル−２−フェニルメチル ヘキサノイル単位に２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ配置 を有する特許請求の範囲第８項記載の化合 物。 １２、５−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−４−ヒドロキシ−
    ６−フェニル−２−フェニルメチル ヘキサノイル単位に２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ配置 を有する特許請求の範囲第８項記載の化合 物。 １３、特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有する高
    血圧症を治療するための組成物。 １４、特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有する過
    アルドステロン症を治療するため の組成物。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２は特許請求の範囲第１項で定義された通り
    であり、Ｚはアミノ閉塞基であ る）で表わされる化合物。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１およびＲ＾３は特許請求の範囲第１項で定義さ
    れた通りであり、Ｚはアミノ閉塞 基である）で表わされる化合物。 １７、１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるアルデヒドをジメチルスルフ ィニルカルボアニオンで処理してエポキシ ド ▲数式、化学式、表等があります▼￥ｂ￥ を得、￥ｂ￥で表わされるジアステレオマーを分離し、 ２）マロン酸エステルを￥ｂ￥で表わされるジアステレ
    オマーのいずれかでアルキル化し てラクトン ▲数式、化学式、表等があります▼￥ｃ￥ を得、 ３）￥ｃ￥を塩基で次にＲ＾３ＣＨ＿２Ｘ（ＸはＢｒま
    たはＣｌである）で処理して ▲数式、化学式、表等があります▼￥ｄ￥ を得、 ４）￥ｄ￥をアルカリ水酸化物で処理して開裂させ、次
    に酸性にすることによつて二酸 ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥ｅ￥ を得、これは放置によりラクトン ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥ｆ￥ を生成し、 ５）￥ｆ￥を脱炭酸して ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥ｇ￥ を得、 ６）ラクトン￥ｇ￥を強塩基で処理して開裂させ、次に
    酸性にすることによつて ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥ｈ￥ を得、 ７）￥ｈ￥をシリル化して ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥ｉ￥ を得、 ８）￥ｉ￥を選択的にモノ脱シリル化してIIIを得るこ
    とを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼…III （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は特許請求の範囲第
    １項で定義した通りである） で表わされる化合物の製造方法。 １８、￥ｂ￥異性体の該分離をクロマトグラフィ処理ま
    たは結晶化によつて行なう特許請求の 範囲第１７項記載の方法。 １９、Ｒ＾１がＢｏｃ−ＮＨであり、Ｒ＾２が▲数式、
    化学式、表等があります▼である特許請求の範囲第１７ 項記載の方法。 ２０、エポキシド￥ｂ￥のジアステレオマーの１つを適
    当な光学的に活性なアミンＮＨ＿２−Ｒ＾ｘと反応させ
    、得られた式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾ｘは不斉中心を有する有機基である） で表わされるカルビナルアミンのジアステ レオマー純度を測定することを特徴とする 特許請求の範囲第１７項で記載したエポキ シド￥ｂ￥の不均斉純度の定量方法。 ２１、Ｒ＾ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＾１が ＢｏｃＮＨであり、Ｒ＾２が▲数式、化学式、表等があ
    ります▼である特許請求の範囲第２０項記載の方法。
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