JPS61291593A - コレステロ−ルエステル分解活性促進効果を有する物質 - Google Patents
コレステロ−ルエステル分解活性促進効果を有する物質Info
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- JPS61291593A JPS61291593A JP13194285A JP13194285A JPS61291593A JP S61291593 A JPS61291593 A JP S61291593A JP 13194285 A JP13194285 A JP 13194285A JP 13194285 A JP13194285 A JP 13194285A JP S61291593 A JPS61291593 A JP S61291593A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産２分Ｉ一
本発明は一般式
％式％
で表わされる化合物またはその塩（ただし、式中Ｒ′ま
たはＲ″は炭素数１６〜２４の脂肪酸残基、Ｘは非置換
または置換基を有する炭化水素基を示す。）に関する。
たはＲ″は炭素数１６〜２４の脂肪酸残基、Ｘは非置換
または置換基を有する炭化水素基を示す。）に関する。
更に詳しくは一般式（’Ｉ）において、Ｒ′またはＲ″
が炭素 数１６〜２４の長−ＣＨ２−−ＣＨ２ＣＨＣ０
ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ３。
が炭素 数１６〜２４の長−ＣＨ２−−ＣＨ２ＣＨＣ０
ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ３。
Ｈ２
または−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ３等である化合物に関する
。
。
皿米人狭亙
粥状動脈硬化症（アセロスフレローシス、Ａｔｈｅｒｏ
ｓｃｌｉｒｏｓｉｓ）は大動脈、冠動脈等の筋型動脈等
に多く発生し、狭心症、心筋梗塞等の主因となる疾患で
あるが、その成因はまだ明らかになっていない。
ｓｃｌｉｒｏｓｉｓ）は大動脈、冠動脈等の筋型動脈等
に多く発生し、狭心症、心筋梗塞等の主因となる疾患で
あるが、その成因はまだ明らかになっていない。
工種な大動脈は内皮細胞よりなる内膜、弾性繊維と中膜
平滑筋よりなる中膜、弾性繊維よりなる外膜の３層構造
からなり、何らかの原因でこの内膜に肥厚が生じコレス
テロールエステルが蓄積することが、粥状動脈硬化症の
特徴である。この肥厚部には イ）中膜平滑筋細胞の遊走と増殖、 口）大量の脂質を蓄積した泡沫細胞の出現、ハ）結合組
織、カルシウム塩の沈着、 二）Ｍｉ胞間脂質の蓄積。
平滑筋よりなる中膜、弾性繊維よりなる外膜の３層構造
からなり、何らかの原因でこの内膜に肥厚が生じコレス
テロールエステルが蓄積することが、粥状動脈硬化症の
特徴である。この肥厚部には イ）中膜平滑筋細胞の遊走と増殖、 口）大量の脂質を蓄積した泡沫細胞の出現、ハ）結合組
織、カルシウム塩の沈着、 二）Ｍｉ胞間脂質の蓄積。
ホ）血栓形成を先進するような内皮細胞の変形、等が起
こっている事が報告されている。
こっている事が報告されている。
従来の動脈硬化症の治療法は、血中脂質濃度を低下させ
ることを目的とした抗高脂血症薬と食事療法の併用が主
流である。
ることを目的とした抗高脂血症薬と食事療法の併用が主
流である。
近年、血中脂質濃度を低下させるという間接的な治療薬
の他に、動脈硬化巣に直接作用する治療薬が求められて
いる。
の他に、動脈硬化巣に直接作用する治療薬が求められて
いる。
口が しようとする４ 、
粥状動脈硬化症において、コレステロールとそのエステ
ルが、動脈壁細胞間ならびに細胞内に蓄積してくること
は、よく知られた事実である。
ルが、動脈壁細胞間ならびに細胞内に蓄積してくること
は、よく知られた事実である。
実験的動脈硬化症あるいはヒト動脈硬化症において、動
脈壁細胞に共通に認められる典型的な現象は、細胞質内
に脂質球（コレステロールエステル）を蓄積している細
胞（泡沫細胞）が出現してくることである。この細胞内
に蓄積してきたコレステロールエステルの由来は、脂質
の担体であるリポタンパク質、特に低比重リポタンパク
質（ＬＤＬ）によるものと考えられている。
脈壁細胞に共通に認められる典型的な現象は、細胞質内
に脂質球（コレステロールエステル）を蓄積している細
胞（泡沫細胞）が出現してくることである。この細胞内
に蓄積してきたコレステロールエステルの由来は、脂質
の担体であるリポタンパク質、特に低比重リポタンパク
質（ＬＤＬ）によるものと考えられている。
リポタンパク質は細胞内に取り込まれ、ファゴリソゾー
ム（ｐｈａｇｏｌｙｓｏｓｏｍｅ）を形成し、リポタン
パク質の構成成分であるコレステロールエステルは分解
される。
ム（ｐｈａｇｏｌｙｓｏｓｏｍｅ）を形成し、リポタン
パク質の構成成分であるコレステロールエステルは分解
される。
しかし、コレステロールエステルが未分解のままりソゾ
ーム内に蓄積するといわゆる泡沫細胞が出現するものと
考えられる。
ーム内に蓄積するといわゆる泡沫細胞が出現するものと
考えられる。
また蓄積してくるコレステロールエステルは、泡沫細胞
内でコレステロールがエステル化された可能性も考えら
れる。
内でコレステロールがエステル化された可能性も考えら
れる。
さらに生化学的な立場からみると、コレステロールエス
テルがリソシーム内に蓄積してくる原因は、動脈硬化進
展にともなってリソシーム膜脂質組成の変化が生ずるこ
とにあるように思われる。
テルがリソシーム内に蓄積してくる原因は、動脈硬化進
展にともなってリソシーム膜脂質組成の変化が生ずるこ
とにあるように思われる。
すなわち、リソシーム膜に局在しているコレステロール
エステル氷解酵素（酸性リパーゼ）活性は膜脂質組成の
変化にともなって低下する。その結果、リソシームに取
り込まれたりボタンバク質のコレステロールエステルは
未分解のままりソゾーム内に蓄積することになる。
エステル氷解酵素（酸性リパーゼ）活性は膜脂質組成の
変化にともなって低下する。その結果、リソシームに取
り込まれたりボタンバク質のコレステロールエステルは
未分解のままりソゾーム内に蓄積することになる。
以上の結果より、動脈硬化巣に蓄積してくるコレステロ
ールエステルを動脈壁より排除するためにはりソゾーム
膜に局在するコレステロールエステル分解酵素（酸性リ
パーゼ）の活性を先進することがその一方策であり、こ
の手法を確立することが現在の焦眉の急務である。
ールエステルを動脈壁より排除するためにはりソゾーム
膜に局在するコレステロールエステル分解酵素（酸性リ
パーゼ）の活性を先進することがその一方策であり、こ
の手法を確立することが現在の焦眉の急務である。
。 占を するための
本発明者等は血中脂質濃度を低下せしめるのみならず、
動脈硬化巣に蓄積する脂質球にも直接作用する治療薬を
提供すべく研究を重ねてきた。その結果、動脈硬化壁細
胞内に蓄積する脂質球の排除に強く関与している酸性リ
パーゼ（ａｃｉｄｌｉｐａｓｅ）の活性を促進する新規
な化合物を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発
明は細胞内でのコレステロールエステルを分解する酸性
リパーゼを活性化するリン脂質誘導体に関するものであ
る。
動脈硬化巣に蓄積する脂質球にも直接作用する治療薬を
提供すべく研究を重ねてきた。その結果、動脈硬化壁細
胞内に蓄積する脂質球の排除に強く関与している酸性リ
パーゼ（ａｃｉｄｌｉｐａｓｅ）の活性を促進する新規
な化合物を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発
明は細胞内でのコレステロールエステルを分解する酸性
リパーゼを活性化するリン脂質誘導体に関するものであ
る。
本発明のリン脂質誘導体は
一般式〔Ｉ〕
ＣＨ２−ＯＲ’
ＣＨ−ＯＲ” （Ｉ
）ＣＨ２−０ＰＯ２Ｈ−０−Ｘ （ただし、式中Ｒ′またはＲ＋ １は炭素数１６〜２４
の脂肪酸残基、Ｘは非置換または置換基を有する炭化水
素基を示す、）で表わされる化合物またはその塩であっ
て、一般のリン脂質誘導体を合成する方法で製造可能で
ある。
）ＣＨ２−０ＰＯ２Ｈ−０−Ｘ （ただし、式中Ｒ′またはＲ＋ １は炭素数１６〜２４
の脂肪酸残基、Ｘは非置換または置換基を有する炭化水
素基を示す、）で表わされる化合物またはその塩であっ
て、一般のリン脂質誘導体を合成する方法で製造可能で
ある。
即ち２レシチン（ホスファチジルコリン）などのグリセ
ロリン脂質を、カルシウムイオンの存在下、キャベツ由
来のホスホリパーゼＤと過剰量のアルコール即ちＸ−〇
Ｈ（ただし、又は前記と同じ意味を有する）と有機溶媒
／緩衝液の二層系溶媒または均一系溶媒中で３０〜５０
℃、好ましくは４５℃付近にて３０分〜５時間、撹拌し
て反応させることによって製造することができる。アル
コールとしては例えば脂肪族アルコール、芳香族アルコ
ール、脂環式アルコール、ヒドロキシ含有カルボン酸、
カルボキシル基、アミノ基含有アルコール、ヒドロキシ
基含有アミノ酸、アミノ酸のアルコール誘導体が挙げら
れ、更に具体的にはエタノール、プロパツール、イソブ
チルアルコール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、
アミノエタノール、ヒドロキシプロピオン酸、ホモセリ
ン、チロシン等が挙げられる。
ロリン脂質を、カルシウムイオンの存在下、キャベツ由
来のホスホリパーゼＤと過剰量のアルコール即ちＸ−〇
Ｈ（ただし、又は前記と同じ意味を有する）と有機溶媒
／緩衝液の二層系溶媒または均一系溶媒中で３０〜５０
℃、好ましくは４５℃付近にて３０分〜５時間、撹拌し
て反応させることによって製造することができる。アル
コールとしては例えば脂肪族アルコール、芳香族アルコ
ール、脂環式アルコール、ヒドロキシ含有カルボン酸、
カルボキシル基、アミノ基含有アルコール、ヒドロキシ
基含有アミノ酸、アミノ酸のアルコール誘導体が挙げら
れ、更に具体的にはエタノール、プロパツール、イソブ
チルアルコール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、
アミノエタノール、ヒドロキシプロピオン酸、ホモセリ
ン、チロシン等が挙げられる。
またリン脂質誘導体（Ｉ）において、Ｒ′、Ｒｌ ｊは
炭素数１６〜２４の脂肪酸残基であればよく、炭素数１
６〜２４で不飽和結合０〜４個を有する天然長鎖脂肪酸
残基であるラジール（Ｒａｄｙｌ）基であってもよい。
炭素数１６〜２４の脂肪酸残基であればよく、炭素数１
６〜２４で不飽和結合０〜４個を有する天然長鎖脂肪酸
残基であるラジール（Ｒａｄｙｌ）基であってもよい。
さらに基Ｘにおいて、置換基としてはアミノ基及び／又
はカルボキシル基が挙げられ、また又は炭化水素基であ
り、特に２〜６の低級アルキル基が挙げられる。反応に
当っては、ホスファチジルコリンＬｍｇ当りホスホリパ
ーゼＤは０．０１単位程度又はそれ以上使用すればよく
、特に使用量上限は限定されるものではないが、経済的
面からみて１００単位程度あれば充分である。また市販
されている一般酵素標品のように不純物が多い、ものの
場合には、その不純物としてのタンパク質が合成最終物
の精製を阻害するためそのような酵素の使用に際して必
要に応じて酵素を精製すればよい、使用される溶媒は、
二層系の場合、水層はＰＨ４−９の緩衝液、好ましくは
ＰＨ５，６の酢酸緩衝液に有機層としてエーテル、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン、クロロホルム等との混液、
均−系の場合はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドに上記緩衝液との混合溶媒が用いられる。使用さ
れる酵素はキャベツ由来のホスホリパーゼＤが一般的で
ある。
はカルボキシル基が挙げられ、また又は炭化水素基であ
り、特に２〜６の低級アルキル基が挙げられる。反応に
当っては、ホスファチジルコリンＬｍｇ当りホスホリパ
ーゼＤは０．０１単位程度又はそれ以上使用すればよく
、特に使用量上限は限定されるものではないが、経済的
面からみて１００単位程度あれば充分である。また市販
されている一般酵素標品のように不純物が多い、ものの
場合には、その不純物としてのタンパク質が合成最終物
の精製を阻害するためそのような酵素の使用に際して必
要に応じて酵素を精製すればよい、使用される溶媒は、
二層系の場合、水層はＰＨ４−９の緩衝液、好ましくは
ＰＨ５，６の酢酸緩衝液に有機層としてエーテル、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン、クロロホルム等との混液、
均−系の場合はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドに上記緩衝液との混合溶媒が用いられる。使用さ
れる酵素はキャベツ由来のホスホリパーゼＤが一般的で
ある。
また、キャベツ由来のホスホリパーゼＤを使用するに当
っては、本酵素は、その酵素反応においてカルシウムイ
オン（Ｃａ＋＋）を要求するので、反応液中にＣａ”十
を添加することが必要である。
っては、本酵素は、その酵素反応においてカルシウムイ
オン（Ｃａ＋＋）を要求するので、反応液中にＣａ”十
を添加することが必要である。
反応終了後は、分液およびシリカゲルクロマトグラフィ
ーなどの精製手段を用いて精製することによって一般式
〔Ｉ〕で表わされる化合物を得ることができる。
ーなどの精製手段を用いて精製することによって一般式
〔Ｉ〕で表わされる化合物を得ることができる。
その他の方法、例えば英国特許第１５８１８１０号明細
書、特開昭５９−１８７７９２号公報記載の方法を適応
することによって合成することもできる。
書、特開昭５９−１８７７９２号公報記載の方法を適応
することによって合成することもできる。
本化合物は、必要により一般的な非毒性塩、例えばナト
リウム、カリウム、カルシウム等の塩にすることもでき
る。
リウム、カリウム、カルシウム等の塩にすることもでき
る。
作」し佐釆一
本発明のリン脂質誘導体は、ウサギ肝細胞リソシームよ
り分離精製された酸性リパーゼによる脂質球の加水分解
を促進するものである。なお、本酸性リパーゼに対して
調製した抗体は動派硬化症の動脈壁の酸性リパーゼとも
交差していることから、当然、本発明のリン脂質誘導体
は人の動脈硬化巣に存在する酸性リパーゼに対しても作
用し、脂質球の加水分解を促進することになる。従って
、この誘導体を経口あるいは静注あるいは筋注により投
与することにより、コレステロールエステル分解酵素で
ある酸性リパーゼ活性を高め、動脈硬化壁細胞内に蓄積
している脂質球を分解排除する。
り分離精製された酸性リパーゼによる脂質球の加水分解
を促進するものである。なお、本酸性リパーゼに対して
調製した抗体は動派硬化症の動脈壁の酸性リパーゼとも
交差していることから、当然、本発明のリン脂質誘導体
は人の動脈硬化巣に存在する酸性リパーゼに対しても作
用し、脂質球の加水分解を促進することになる。従って
、この誘導体を経口あるいは静注あるいは筋注により投
与することにより、コレステロールエステル分解酵素で
ある酸性リパーゼ活性を高め、動脈硬化壁細胞内に蓄積
している脂質球を分解排除する。
すなわち、酸性リパーゼ活性促進能を有するこれらのリ
ン脂質誘導体は、動脈硬化巣に直接作用する抗動脈硬化
症薬として利用できる。また、このものは肝細胞にも働
いて、肝における脂質代謝を促進し、血中脂質を低下さ
せることが期待され、抗高脂血症薬として利用すること
も期待できる。
ン脂質誘導体は、動脈硬化巣に直接作用する抗動脈硬化
症薬として利用できる。また、このものは肝細胞にも働
いて、肝における脂質代謝を促進し、血中脂質を低下さ
せることが期待され、抗高脂血症薬として利用すること
も期待できる。
夫１升
以下に、本発明のリン脂質誘導体の製造１本発明のリン
脂質誘導体の効果を確認するための方法、測定方法、測
定に使用する試薬の調製法およびこれらを用いた本発明
のリン脂質誘導体の効果について述べる。
脂質誘導体の効果を確認するための方法、測定方法、測
定に使用する試薬の調製法およびこれらを用いた本発明
のリン脂質誘導体の効果について述べる。
製造例１゜
一般式〔Ｉ〕において
Ｒ１，Ｒ１７が卵黄由来の天然長鎖脂肪酸残基、Ｘ＝Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ−ＣＯＯＨ Ｈ２ （３−アミノ−３−カルボキシ−プロピル基）の化合物
の合成 Ｌ−ホモセリン４７ｇを１００ｍＭのＣａＣ１を含む１
００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５，６）１００ｍｌに溶かし
、４５℃水浴中にて１０分間撹拌後、キャベツホスホリ
パーゼＤ（シグマ社製３００−５００単位／ｍ ｇ）
１００．− ｇ及び卵黄より精製したホスファチジル
コリン５００ｍｇを１０ｍ１のベンゼン溶液として加え
た。４５℃水浴中にて２時間撹拌した後、放冷した。反
応液を約半分に減圧濃縮した後、ＣＨＣ１３５００ｍ
ｌを飽和ＮａＣ１水３０ ｍ ｌを加えて分液し、さら
に水層はＣＨＣｌ ３３０ ｍ ｌで２回抽出した。Ｃ
ＨＣｌ３層を合わせて、ワットマン１−ＰＳろ紙にてろ
過した後、減圧乾固した。残渣をＣＨＣｌ３１０ ｍ
ｌに溶かして、ワノーゲルＣ’−２００のカラム（３ｃ
ｍＸ３０ｃｍ）にて精製（溶媒系、ＣＨＣ１３： Ｍ
ｅ ０Ｈ＝２０ ： １→１０：１→５：１→３：１→
２：１；各３００ｍ１）して、白色の粉末３３６ｍｇを
得た。Ｒｆ＝０．４１ （ホスファチジルコリンＲｆ
＝０．５５）、ニンヒドリン発色（＋）、モリブデン発
色（＋） 、 Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ法）：２９２０，２
８６０，１７３５，１６２０゜１４６０．１２２５，１
０６０．’８４０ｃｍ”の波長域に吸収を示す。
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ−ＣＯＯＨ Ｈ２ （３−アミノ−３−カルボキシ−プロピル基）の化合物
の合成 Ｌ−ホモセリン４７ｇを１００ｍＭのＣａＣ１を含む１
００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５，６）１００ｍｌに溶かし
、４５℃水浴中にて１０分間撹拌後、キャベツホスホリ
パーゼＤ（シグマ社製３００−５００単位／ｍ ｇ）
１００．− ｇ及び卵黄より精製したホスファチジル
コリン５００ｍｇを１０ｍ１のベンゼン溶液として加え
た。４５℃水浴中にて２時間撹拌した後、放冷した。反
応液を約半分に減圧濃縮した後、ＣＨＣ１３５００ｍ
ｌを飽和ＮａＣ１水３０ ｍ ｌを加えて分液し、さら
に水層はＣＨＣｌ ３３０ ｍ ｌで２回抽出した。Ｃ
ＨＣｌ３層を合わせて、ワットマン１−ＰＳろ紙にてろ
過した後、減圧乾固した。残渣をＣＨＣｌ３１０ ｍ
ｌに溶かして、ワノーゲルＣ’−２００のカラム（３ｃ
ｍＸ３０ｃｍ）にて精製（溶媒系、ＣＨＣ１３： Ｍ
ｅ ０Ｈ＝２０ ： １→１０：１→５：１→３：１→
２：１；各３００ｍ１）して、白色の粉末３３６ｍｇを
得た。Ｒｆ＝０．４１ （ホスファチジルコリンＲｆ
＝０．５５）、ニンヒドリン発色（＋）、モリブデン発
色（＋） 、 Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ法）：２９２０，２
８６０，１７３５，１６２０゜１４６０．１２２５，１
０６０．’８４０ｃｍ”の波長域に吸収を示す。
なお薄層クロマトグラフィは下記の条件にて行つた。
薄層板ニジリカゲル６０ Ｆ、ｆ、プレート（Ａｒｔ５
７１７．メルク社） 溶媒系： ＣＨＣｌ ３ ： Ｍ ａ ＯＨ：水＝６５
：２５：３ 発色 ：モリブデン青試薬 製造例２．。
７１７．メルク社） 溶媒系： ＣＨＣｌ ３ ： Ｍ ａ ＯＨ：水＝６５
：２５：３ 発色 ：モリブデン青試薬 製造例２．。
一般式〔Ｉ〕において
Ｒ１，Ｒ″が卵黄由来の天然長鎖脂肪酸残基、の化合物
の合成 １００ｍＭのＣａ Ｃｌ ２を含む１００ｍＭ酢酸緩衝
液（ｐＨ５，６）３０ｍｌにキャベツホスホリパーゼＤ
１５０ Ｐｇを溶かし、４５℃水浴中、イソブタノー
ル３．０ｍｌと製造例１と同様のホスファチジルコリン
１．５０ｇを３０ｍ１ベンゼン溶液として加え、２時間
撹拌した。反応液を放冷後、分液した。水層は飽和Ｎａ
Ｃ１水５０ｍ１を加えた後、ＣＨＣｌ３１０ｍｌで３回
抽出し、有機層を合わせて、ワットマン１−ＰＳろ紙に
てろ通抜、ろ液を減圧乾固した。残渣をＣＨＣｌ ３１
０ｍ１に溶かして、フコ−ゲルＣ−２００カラム（４，
０ｃｍＸ２５ｃｍ）にて精製（溶媒系、ＣＨＣｌ ３
： Ｍ ｅ ＯＨ＝２０ ： １ ） シて、１．３
６ｇのあわ状物を得た。Ｒｆ＝０．６５、モリブデン発
色（＋）。
の合成 １００ｍＭのＣａ Ｃｌ ２を含む１００ｍＭ酢酸緩衝
液（ｐＨ５，６）３０ｍｌにキャベツホスホリパーゼＤ
１５０ Ｐｇを溶かし、４５℃水浴中、イソブタノー
ル３．０ｍｌと製造例１と同様のホスファチジルコリン
１．５０ｇを３０ｍ１ベンゼン溶液として加え、２時間
撹拌した。反応液を放冷後、分液した。水層は飽和Ｎａ
Ｃ１水５０ｍ１を加えた後、ＣＨＣｌ３１０ｍｌで３回
抽出し、有機層を合わせて、ワットマン１−ＰＳろ紙に
てろ通抜、ろ液を減圧乾固した。残渣をＣＨＣｌ ３１
０ｍ１に溶かして、フコ−ゲルＣ−２００カラム（４，
０ｃｍＸ２５ｃｍ）にて精製（溶媒系、ＣＨＣｌ ３
： Ｍ ｅ ＯＨ＝２０ ： １ ） シて、１．３
６ｇのあわ状物を得た。Ｒｆ＝０．６５、モリブデン発
色（＋）。
製造例３゜
一般式（Ｉ）において
Ｒ＃ 、 Ｒｊ ｊが卵黄由来の天然長鎖脂肪酸残基、
Ｘ＝−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＯＨ（３−カルボキシルエチル
基）の化合物の合成 β−ヒドロキシプロピオン酸５０％水溶液に１ＯＮ−Ｎ
ａＯＨを加えてｐＨ５，６に調整した溶液２０ｍ１に、
ＣａＣｌ２２２０ｍｇ及びキャベツホスホリパーゼＤ１
５０．”ｇを溶かした。この混合液に製造例１と同様の
ホスファチジルコリン１．５０ｇをＣＨＣｌ３（メルク
教、液体クロマ −ト用、アミジノにて安定化）３
０ｍｌの溶液として加え、４５℃の水溶中にて２時間撹
拌した。放冷後、反応液にＣＨＣｌ３２０ｍ１．メタノ
ール２０ｍ１、飽和ＮａＣ１水２０ ｍ ｌを加え分液
した。有機層をワットマン１−ＰＳろ紙にてろ通抜、ろ
液を減圧乾固した。残渣をＣＨＣｌ ３１０ｍ ｌに溶
かして、フコ−ゲルＣ−２００カラム（４゜０ｅｍＸ２
５ｃｍ）にて精製（溶媒系、ＣＨＣ１３：ＭｅＯＨ＝２
０： １→１０：１→５：１→３：１→２：１、各５０
０ｍ１）Ｌ、１．０５ｇのニカワ状物質を得た。Ｒｆ＝
０．３７、モリブデン発色（＋）。
Ｘ＝−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＯＨ（３−カルボキシルエチル
基）の化合物の合成 β−ヒドロキシプロピオン酸５０％水溶液に１ＯＮ−Ｎ
ａＯＨを加えてｐＨ５，６に調整した溶液２０ｍ１に、
ＣａＣｌ２２２０ｍｇ及びキャベツホスホリパーゼＤ１
５０．”ｇを溶かした。この混合液に製造例１と同様の
ホスファチジルコリン１．５０ｇをＣＨＣｌ３（メルク
教、液体クロマ −ト用、アミジノにて安定化）３
０ｍｌの溶液として加え、４５℃の水溶中にて２時間撹
拌した。放冷後、反応液にＣＨＣｌ３２０ｍ１．メタノ
ール２０ｍ１、飽和ＮａＣ１水２０ ｍ ｌを加え分液
した。有機層をワットマン１−ＰＳろ紙にてろ通抜、ろ
液を減圧乾固した。残渣をＣＨＣｌ ３１０ｍ ｌに溶
かして、フコ−ゲルＣ−２００カラム（４゜０ｅｍＸ２
５ｃｍ）にて精製（溶媒系、ＣＨＣ１３：ＭｅＯＨ＝２
０： １→１０：１→５：１→３：１→２：１、各５０
０ｍ１）Ｌ、１．０５ｇのニカワ状物質を得た。Ｒｆ＝
０．３７、モリブデン発色（＋）。
製造例４
一般式（Ｉ）において
Ｒｊ、Ｒ１１＝バルミトイル基、ｘ＝ Ｃ）１２ＣＨ
３化合物の合成 ホスファチジルコリン（Ｒ’、 Ｒ″＝＝バルミトイル
基、５ｇ、エタノール３．０ｍｌを用い、製造例２の場
合と同様に反応処理して１．２５ｇの粉末状物質を得た
。
３化合物の合成 ホスファチジルコリン（Ｒ’、 Ｒ″＝＝バルミトイル
基、５ｇ、エタノール３．０ｍｌを用い、製造例２の場
合と同様に反応処理して１．２５ｇの粉末状物質を得た
。
Ｒｆ＝０．６２．モリブデン発色（＋）。
ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｅ６９９ （Ｍ ＋２ＩＲ
（ＫＢｒ法）：２９１０，２８５０，１７３５．１４６
５，１２２５．１０６０ｃｍ’の波長域に吸収を示す。
（ＫＢｒ法）：２９１０，２８５０，１７３５．１４６
５，１２２５．１０６０ｃｍ’の波長域に吸収を示す。
製造例５
一般式〔Ｉ〕において
Ｒｊ、Ｒ１＋＝バルミトイル基、Ｘ＝−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３化合物の合成 ホスファチジルコリン（Ｒ″ Ｒｌ ＋ ＝バルミトイ
ル基）１．５ｇ、プロパツール３．０ｍｌを用い、製造
例２の場合と同様に反応処理して１．２１ｇの粉末状物
質を得た。
Ｈ３化合物の合成 ホスファチジルコリン（Ｒ″ Ｒｌ ＋ ＝バルミトイ
ル基）１．５ｇ、プロパツール３．０ｍｌを用い、製造
例２の場合と同様に反応処理して１．２１ｇの粉末状物
質を得た。
Ｒｆ＝０．６３、モリブデン発色（＋）、ＦＡＢマスス
ペクトル：ｍ／ｅ７１３ （Ｍ ＋２ＩＲ（ＫＢｒ法）
：２９１０，２８５０，１７３５．１４６５，１２２５
．１０６０ｃｍ’の波長域に吸収を示す。
ペクトル：ｍ／ｅ７１３ （Ｍ ＋２ＩＲ（ＫＢｒ法）
：２９１０，２８５０，１７３５．１４６５，１２２５
．１０６０ｃｍ’の波長域に吸収を示す。
製造例６
一般式（Ｉ）において
Ｒ１，Ｒ１＃＝＝大豆由来ラジール基。
Ｘ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−ＣＯＯＨ基の化合物Ｈ２
の合成
Ｌ−ホモセリン１．７９ｇを１００ｍＭＣａＣｌ２を含
む１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５，６）５ ｍ ｌに溶
かし、４５℃水浴中にて１０分間撹拌後、ホスホリパー
ゼＤ １００ 、” ｇおよび大豆由来のホスファチジ
ルコリン５００ ｍ ｇを１２ｍ１ＣＨＣ１３溶液とし
て加えて４５℃水浴中にて２時間撹拌した後、放冷した
。次いでＣＨＣｌ３１８ｍ１．ＭａＯＨｌ ５ｍｌ、水
４ｍｌを加えて分液した。次いでその有機層に０．５Ｎ
ＨＣ：ｌ １５ ｍ ｌを加えて分液し、さらに有
機層を水洗後、減圧乾固し、その残渣を少量のＣＨＣｌ
３に溶解し、シリカゲルカラム（２ｃｍＸ１０ｃｍ）に
て精製（ＣＨＣｌ３ ：ＭｅＯＨ＝１０： １→ＣＨＣ
ｌ３：ＭｅＯＨ：水＝１００： １０： １→７０：１
０：１）して粉末１５０ｍｇを得た。゛Ｒｆ＝０．２８
．モリブデン発色（＋）、ニンヒドリン発色（＋）。
む１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５，６）５ ｍ ｌに溶
かし、４５℃水浴中にて１０分間撹拌後、ホスホリパー
ゼＤ １００ 、” ｇおよび大豆由来のホスファチジ
ルコリン５００ ｍ ｇを１２ｍ１ＣＨＣ１３溶液とし
て加えて４５℃水浴中にて２時間撹拌した後、放冷した
。次いでＣＨＣｌ３１８ｍ１．ＭａＯＨｌ ５ｍｌ、水
４ｍｌを加えて分液した。次いでその有機層に０．５Ｎ
ＨＣ：ｌ １５ ｍ ｌを加えて分液し、さらに有
機層を水洗後、減圧乾固し、その残渣を少量のＣＨＣｌ
３に溶解し、シリカゲルカラム（２ｃｍＸ１０ｃｍ）に
て精製（ＣＨＣｌ３ ：ＭｅＯＨ＝１０： １→ＣＨＣ
ｌ３：ＭｅＯＨ：水＝１００： １０： １→７０：１
０：１）して粉末１５０ｍｇを得た。゛Ｒｆ＝０．２８
．モリブデン発色（＋）、ニンヒドリン発色（＋）。
ＩＲ（クロロホルム法）：２９４０，２８７０゜１７３
５．１４７０，１２２０，１０５０ （なお弱い吸収域
１６３５，８３５）ｃｍ−’の波長域に吸収を示す。
５．１４７０，１２２０，１０５０ （なお弱い吸収域
１６３５，８３５）ｃｍ−’の波長域に吸収を示す。
製造例７
一般式［Ｉ）において
Ｒｔ、Ｒ１ｔ＝バルミトイル基、
の合成
製造例６の大豆由来ホスファチジルコリンの代りにホス
ファチジルコリン（Ｒ’、 Ｒ”＝バルミトイル基）３
７９ｍｇを用いて、以下製造例６と同様に行ない、反応
終了後放冷し、これにＣＨＣｌ３１８ｍ１．ＭｅＯＨ１
５ｍｌ、水４ ｍ ｌを加えて０分液し、次いでその有
機層に０．５Ｎ ＨＣｌ１５ｍ１を加えて分液した。
ファチジルコリン（Ｒ’、 Ｒ”＝バルミトイル基）３
７９ｍｇを用いて、以下製造例６と同様に行ない、反応
終了後放冷し、これにＣＨＣｌ３１８ｍ１．ＭｅＯＨ１
５ｍｌ、水４ ｍ ｌを加えて０分液し、次いでその有
機層に０．５Ｎ ＨＣｌ１５ｍ１を加えて分液した。
さらに有機層を水洗後、減圧乾固し、残渣にＭ ｅ Ｏ
Ｈを加えて加熱して結晶化し、水冷後ろ取し、冷ＭｅＯ
Ｈで洗浄して結晶１５２ｍｇを得た。
Ｈを加えて加熱して結晶化し、水冷後ろ取し、冷ＭｅＯ
Ｈで洗浄して結晶１５２ｍｇを得た。
Ｒｆ＝０．２５、そり、ブデン発色（＋）、ニンヒドリ
ン発色（＋）。
ン発色（＋）。
ＩＲ（ＫＢｒ法）：２９１０，２８６０，１７３０．１
６２０，１４７５，１２００，１０６０゜８４０ｃｍ−
１の波長域に吸収を示す。
６２０，１４７５，１２００，１０６０゜８４０ｃｍ−
１の波長域に吸収を示す。
製造例８
一般式〔Ｉ〕において
Ｒ’、Ｒ″′＝′＝リルオイ
ル基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−ＣＯＯＨ基の化合物Ｈ２
の合成
製造例６の大豆由来ホスファチジルコリンの代りにホス
ファチジルコリン（Ｒ’、Ｒ″＝＝リルオイル基７９ｍ
ｇを用いて、以下製造例６と同様に行ない、反応終了後
放冷し、これにＣＨＣｌ３１８ｍ１．ＭｅＯＨ１５ｍｌ
、水４ｍｌを加えて分液し、次いでその有機層に０．５
Ｎ ＨＣｌ １５ｍ１を加えて分液した。さらに有機
層を水洗後、減圧乾固し、残渣をイソプロパツール中で
粉砕処理して、純粋な粉末８２ ｍ ｇを得た。
ファチジルコリン（Ｒ’、Ｒ″＝＝リルオイル基７９ｍ
ｇを用いて、以下製造例６と同様に行ない、反応終了後
放冷し、これにＣＨＣｌ３１８ｍ１．ＭｅＯＨ１５ｍｌ
、水４ｍｌを加えて分液し、次いでその有機層に０．５
Ｎ ＨＣｌ １５ｍ１を加えて分液した。さらに有機
層を水洗後、減圧乾固し、残渣をイソプロパツール中で
粉砕処理して、純粋な粉末８２ ｍ ｇを得た。
Ｒｆ＝０．２８、モリブデン発色（＋）、ニンヒドリン
発色（＋）。
発色（＋）。
ＩＲ（ＫＢｒ法）：２９３０，２８６０，１７３０．１
６１５，１４５５，１２１５，１０５０゜８３５ｃｍ−
１の波長域に吸収を示す。
６１５，１４５５，１２１５，１０５０゜８３５ｃｍ−
１の波長域に吸収を示す。
肱釆Ｉル裏糞
酸性リパーゼによる脂質味の加水分解に及ぼすリン脂質
誘導体の影響 １、酸性リパーゼ溶液の調製 ウサギの肝ホモジネートより調製したりソゾーム分画を
ジギトニン処理により可溶化し、濃縮後バイオゲル（Ｂ
ｔｏ−Ｇｅｌ）Ａ−１，５ｍカラムおよびＤＥＡＥ−Ｂ
ｉ ｏ−Ｇｅ ＩＡカラム０〜０゜２５Ｍ ＮａＣ１
の濃度勾配にて溶出した活性画分を分取した。さらに酵
素画分をフェニルセファロースカラス、４０〜９０％（
Ｖ／Ｖ）エチレングリコール濃度勾配にて溶出し、活性
画分を酵素溶液とした。酸性リパーゼ溶液は０．４３．
ｇ蛋白１５０、、、ｌとして調製し、以下の実験に供し
た。
誘導体の影響 １、酸性リパーゼ溶液の調製 ウサギの肝ホモジネートより調製したりソゾーム分画を
ジギトニン処理により可溶化し、濃縮後バイオゲル（Ｂ
ｔｏ−Ｇｅｌ）Ａ−１，５ｍカラムおよびＤＥＡＥ−Ｂ
ｉ ｏ−Ｇｅ ＩＡカラム０〜０゜２５Ｍ ＮａＣ１
の濃度勾配にて溶出した活性画分を分取した。さらに酵
素画分をフェニルセファロースカラス、４０〜９０％（
Ｖ／Ｖ）エチレングリコール濃度勾配にて溶出し、活性
画分を酵素溶液とした。酸性リパーゼ溶液は０．４３．
ｇ蛋白１５０、、、ｌとして調製し、以下の実験に供し
た。
２、コレステロールエステル（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ
ｏｌｅａｔｅ）からなる脂質味の調製コレステロー
ル（ｔ ｌ ’１’Ｃ）オレエート（２゜１５ Ｘ
１０’ ｃ ｐｍ／ｍ １ベンゼン）５００，１とコレ
ステロールオレエート（１０Ｐｍｏｌｅｓ／ｍｌベンゼ
ン）１２０Ｐ１を試験管にとり、窒素気流下で乾燥した
。次いで、８０℃に加温した蒸留水１．５ｍｌを加えて
８０±５℃で４分間超湿波処理後、直ちに撹拌しながら
水冷してコレステロールオレエートの液晶（脂質味）を
形成させた。脂質味安定化のために０．０１％ウシ血清
アルブミン（Ｂ Ｓ Ａ）を加えた。遠心後、上層を除
去して均一に分散している中層を回収し、５０ｍＭ酢酸
ナトリウム緩衝液（ｐＨ４，５）で所定の濃度に希釈し
、脂質味浮遊液とした。本脂質球は、走査電子顕微鏡下
で直径１〜２ ｐｍ、偏光顕微鏡下で十字像を呈し、動
脈硬化巣蓄積脂質球と類似であった。
ｏｌｅａｔｅ）からなる脂質味の調製コレステロー
ル（ｔ ｌ ’１’Ｃ）オレエート（２゜１５ Ｘ
１０’ ｃ ｐｍ／ｍ １ベンゼン）５００，１とコレ
ステロールオレエート（１０Ｐｍｏｌｅｓ／ｍｌベンゼ
ン）１２０Ｐ１を試験管にとり、窒素気流下で乾燥した
。次いで、８０℃に加温した蒸留水１．５ｍｌを加えて
８０±５℃で４分間超湿波処理後、直ちに撹拌しながら
水冷してコレステロールオレエートの液晶（脂質味）を
形成させた。脂質味安定化のために０．０１％ウシ血清
アルブミン（Ｂ Ｓ Ａ）を加えた。遠心後、上層を除
去して均一に分散している中層を回収し、５０ｍＭ酢酸
ナトリウム緩衝液（ｐＨ４，５）で所定の濃度に希釈し
、脂質味浮遊液とした。本脂質球は、走査電子顕微鏡下
で直径１〜２ ｐｍ、偏光顕微鏡下で十字像を呈し、動
脈硬化巣蓄積脂質球と類似であった。
３、リン脂質誘導体分散溶液の調製
後出の第１表に示す各種リン脂質誘導体はクロロホルム
：メタノール（２：１）あるいはベンゼンに溶解して一
２０℃で保存した。その一定量を窒素気流下で乾燥し、
８０℃に加温した５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
４，５）２ｍｌを加えて８０±５℃で２０分間超音波処
理した後、遠心により上清を回収して１２．５．−Ｍに
なるようにリン脂質誘導体分散溶液を調製した。
：メタノール（２：１）あるいはベンゼンに溶解して一
２０℃で保存した。その一定量を窒素気流下で乾燥し、
８０℃に加温した５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
４，５）２ｍｌを加えて８０±５℃で２０分間超音波処
理した後、遠心により上清を回収して１２．５．−Ｍに
なるようにリン脂質誘導体分散溶液を調製した。
４、脂質味加水分解活性の測定
精製酸性リパーゼ溶液５０．−１ （０、４３，” ｇ
蛋白）にリン脂質誘導体分散溶液５０．−１（１２゜５
、、、 Ｍ ）を加え、さらに脂質味浮遊液１００Ｐ
ｌ１００Ｐｌ（１０ｎを加えて３７℃で２０分間インキ
ュベートした。０．１ｍＭオレイン酸を合むベンゼン：
クロロホルム：メタノール（１：０゜５： １．２）３
ｍｌを加えて反応を停止した後、蒸留水１００，１を加
えて２０秒間撹拌した。さらに、０．３Ｎ ＮａＯＨ６
００，−１を加えて３０秒間撹拌し、コレステロール（
１１′＋ｃ）オレエートの加水分解産物／’ＦＣ−オレ
イン酸を水層に回収した。その５００．、、ｌをジフェ
ニルオキサゾ−ルを含むトルエンニトリトンＸ−１００
（２：１）１０ｍｌに加え、シンチレーションカウンタ
ーにて放射活性を測定し、脂質味加水分解活性を求めた
。なお酸性リパーゼが１分間に１．ｗｍｏｌｅのコレス
テロールオレエート（脂質味）を加水分解する単位を１
ｕｎｉｔと定義し、酵素重量あたりの比活性で示した。
蛋白）にリン脂質誘導体分散溶液５０．−１（１２゜５
、、、 Ｍ ）を加え、さらに脂質味浮遊液１００Ｐ
ｌ１００Ｐｌ（１０ｎを加えて３７℃で２０分間インキ
ュベートした。０．１ｍＭオレイン酸を合むベンゼン：
クロロホルム：メタノール（１：０゜５： １．２）３
ｍｌを加えて反応を停止した後、蒸留水１００，１を加
えて２０秒間撹拌した。さらに、０．３Ｎ ＮａＯＨ６
００，−１を加えて３０秒間撹拌し、コレステロール（
１１′＋ｃ）オレエートの加水分解産物／’ＦＣ−オレ
イン酸を水層に回収した。その５００．、、ｌをジフェ
ニルオキサゾ−ルを含むトルエンニトリトンＸ−１００
（２：１）１０ｍｌに加え、シンチレーションカウンタ
ーにて放射活性を測定し、脂質味加水分解活性を求めた
。なお酸性リパーゼが１分間に１．ｗｍｏｌｅのコレス
テロールオレエート（脂質味）を加水分解する単位を１
ｕｎｉｔと定義し、酵素重量あたりの比活性で示した。
５、結果
第１表に示すように、酸性リパーゼの脂質味加水分解比
活性はリン脂質誘導体無添加後２．７ｍｕｎｉｔ／ｍｇ
蛋白であった。この系にリン脂質誘導体を添加すると活
性は７〜１９倍に上昇した。
活性はリン脂質誘導体無添加後２．７ｍｕｎｉｔ／ｍｇ
蛋白であった。この系にリン脂質誘導体を添加すると活
性は７〜１９倍に上昇した。
具体的に説明すると、Ｘ位に２−カルボキシエチル基を
有する化合物２では氷解比活性は２３．０ｍｕｎｉｔ／
ｍｇ蛋白（活性の上昇率は８．５）であり、イソブチル
基を有する化合物３では１９゜０ｍｕｎｉｔ／ｍｇ蛋白
となり、リン脂質無添加の対照に比べて７．０に上昇し
た。さらに３−アミノ−３−カルボキシル−プロピル基
を有する化合物４．５．９では４３．０．５１．５．４
７゜Ｏｍ ｕ ｎ、 ｉ ｔ ／ ｍ ｇ蛋白であり、
１５．９．１９゜１．１７．４倍の活性促進効果が認め
られた。
有する化合物２では氷解比活性は２３．０ｍｕｎｉｔ／
ｍｇ蛋白（活性の上昇率は８．５）であり、イソブチル
基を有する化合物３では１９゜０ｍｕｎｉｔ／ｍｇ蛋白
となり、リン脂質無添加の対照に比べて７．０に上昇し
た。さらに３−アミノ−３−カルボキシル−プロピル基
を有する化合物４．５．９では４３．０．５１．５．４
７゜Ｏｍ ｕ ｎ、 ｉ ｔ ／ ｍ ｇ蛋白であり、
１５．９．１９゜１．１７．４倍の活性促進効果が認め
られた。
Ｒ′、Ｒｌ ｌをバルミトイルにし、さらにＸをエチル
およびプロピル基にした誘導体６．７ではそれぞれ２９
．０および２２．５ｍｕｎ ｉ ｔ／ｍｇ蛋白となり、
１０．７．８．３倍の活性促進効果が認められた。また
Ｘを３−アミノ−３−カルボキシル−プロピル基とし、
Ｒ′、Ｒｌ ＋をバルミトイルとした化合物８では２８
．８ｍｕｎ ｉ ｔ／ｍｇ渾自と１ｏ、７倍の活性促進
効果が認められた。
およびプロピル基にした誘導体６．７ではそれぞれ２９
．０および２２．５ｍｕｎ ｉ ｔ／ｍｇ蛋白となり、
１０．７．８．３倍の活性促進効果が認められた。また
Ｘを３−アミノ−３−カルボキシル−プロピル基とし、
Ｒ′、Ｒｌ ＋をバルミトイルとした化合物８では２８
．８ｍｕｎ ｉ ｔ／ｍｇ渾自と１ｏ、７倍の活性促進
効果が認められた。
第 １ 表
Claims (4)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で表わされる化合物またはその塩。 （ただし、式中Ｒ′またはＲ″は炭素数１６〜２４の脂
肪酸残基、Ｘは非置換または置換基を有する炭化水素基
を示す。） - （２）置換基がカルボキシル基である特許請求の範囲第
１項記載の化合物またはその塩。 - （３）置換基がカルボキシル基およびアミノ基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。 - （４）一般式〔 I 〕においてＲ′またはＲ″が炭素数
１６〜２４の長鎖脂肪酸残基であり、Ｘが−ＣＨ＿２−
ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ、▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−
ＣＨ＿３、 または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３ である特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載
の化合物またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13194285A JPS61291593A (ja) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | コレステロ−ルエステル分解活性促進効果を有する物質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13194285A JPS61291593A (ja) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | コレステロ−ルエステル分解活性促進効果を有する物質 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61291593A true JPS61291593A (ja) | 1986-12-22 |
| JPH0351720B2 JPH0351720B2 (ja) | 1991-08-07 |
Family
ID=15069808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13194285A Granted JPS61291593A (ja) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | コレステロ−ルエステル分解活性促進効果を有する物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61291593A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59187786A (ja) * | 1983-04-11 | 1984-10-24 | Meito Sangyo Kk | 酵素法リン脂質二級アルコ−ル誘導体の製法 |
-
1985
- 1985-06-19 JP JP13194285A patent/JPS61291593A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59187786A (ja) * | 1983-04-11 | 1984-10-24 | Meito Sangyo Kk | 酵素法リン脂質二級アルコ−ル誘導体の製法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0351720B2 (ja) | 1991-08-07 |
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