JPS61286323A - 外用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （ａ）産業上の利用分野 本発明は外皮に適用してイソプロテレノール及び／又は
その塩酸塩を生体内に吸収させる外用医薬剤に関するも
のである。

（Ｉ））従来の技術 イソプロテレメールは交感神経のβ受容体に作用し、心
収縮力の増強、心拍出量の増加、末梢血管の拡張、気管
支平滑筋の弛緩作用などをひきおこし、各種の高度の徐
脈、殊にアグムス・ス）−クス症候群における発作防１
トや喘息発作時の呼吸困難に適用されている。

従来、イソプロテレノールを生体内に投与する方法とし
では、一般に、当該薬物を１日３〜４回、合計４５〜６
０＋ｎＨ経ロ的に投与している。

（ｃ）発明が解決しようとする問題点 しかし、イソプロテレメールを服用した場合には、小腸
壁等で硫酸抱合を受け、又血漿中の主要代謝物は、不活
性なイソプロテレメールの硫酸抱合体で、活性なフリー
のイソプロテレメールは非常に低濃度であるから生物学
的利用率の極めて低い薬物である。又比較的持続時間が
矩いため１日３〜４回の投与が必要であり、特に明は方
時によく起こる喘息発作には良好な効果が得られない場
合があった。

（ｄ）問題点を解決するための手段 本発明者らは−１−記の問題点を解決する目的で鋭意検
討を重ねた結果、イソプロテレノール及び／又はその塩
酸塩が経皮吸収性に優れる点、及びイソプロテレノール
及び／又はその塩酸塩は持続的に経皮吸１１Ｖされて長
時間にわたり薬効がａ続する点、を見い出し、本発明を
完成するに至ったものである。

即ち、本発明はイソプロテレノール及び／又はその塩酸
塩を水溶性高分子組成物に含有させたことを特徴とする
ものである。

本発明で使用するイソプロテレメールは１−（３゜４−
ジヒドロキシフェニル）−２−イソプロピルアミノエタ
ノールであり、以下の構造式によって示される。

■■０ イソプロテレノール及びその塩酸塩（以下、イソプロテ
レメール類という）は、本発明者らの実験結果によると
公刊１融点、血中半減期などの点において極めで優れ、
良好な経皮吸収性を示す結果、これらは本発明において
各々単独又は混合状態で使用される。

本発明の外用医薬製剤は上記イソプロテレメール類を水
溶性高分子組成物に含有させて形成する。

本発明において、水溶性高分子組成物とは、薬学的に許
容できる水溶性高分子物質、可塑剤及び水とから成る糺
酸物、更にこれにイソプロテレ７−ル類の経皮吸収促進
助剤を添加して成る秀ｌ酸物をいう。

本発明に用いる水溶性高分子物質としては、例えばカゼ
イン、デンプン、デキストリン、カラヤゴム、アルギン
酸ナトリウム、ゼラチン、ペクチン及びプルラン等の天
然系高分子物質、メチルセルロースやエチルセルロース
等のアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース
等のヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチル
セルロース等のカルボキシアルキルセルロース、酢酸７
タル酸セルロース等の半合成系高分子物質、ポリアクリ
ル酸又はその塩、ポリビニルアルコール、ポリエチレン
オキサイド、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピ
ロリドン、ポリアクリルアミド、メチルビニルエーテル
−無水マレイン酸共重合体、アクリル酸−アクリルアミ
ド共重合体、アクリル酸−アクリル酸エステル共重合体
、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、イソブ
チレン−無水マレイン酸共重合体、ポリ酢酸ビニル等の
合成系高分子物質、或いはこれらの水溶性高分子物質の
架橋物が挙げられるが、皮膚への密着性、可撓性、弾性
及び機械的安定性などの点から、ポリビニルアルコール
、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸及びその塩、
無水マレイン酸−イソブチレン共重合体が好ましいもの
であり、特にポリビニルアルコールとポリビニルピロリ
ドンの混合物、ポリアクリル酸及びその塩とポリビニル
ピロリドンの混合物は一１上記要求を簡単な配合操作で
満たすことができるので望ましいものである。

−Ｉ−記ポリビニルアルコールとしては、分子量が約７
０，０００−１５０．０００、特１．＝　１００，００
０−１２５．ＯＯＯノ範囲のものが好ましく、又その配
合量は、水溶性高分子組成物全体中に１〜１１重量％、
好ましくは３〜８重量％範囲とするのが良い。

又ポリビニルピロリドンとしては、分子量が２ｏ　、　
０（１０〜６０　、０００、を子ましくは、３５，００
０〜５０．０（１０の範囲のものが水への溶解性が良好
で望ましく、又その配合量、は水溶性高分子組成物全体
中に１〜８重量％、好ましくは２〜５重量％の範囲とす
るのが望ましい。

更に、１〕記ポリアクリル酸及びその塩としては、分子
量が１５．０００〜７０．’０００の範囲のものが望ま
しく、又その配合量は水溶性高分子組成物全体中に１〜
１０重昂％、好ましくは３〜７重預％の範囲で配合する
のが望ましい。

又、に配回塑剤としては、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール等のグリコール類やグリセリン、ソ
ルビトール等の多価アルコールを挙げることができるが
、１−配水溶性高分子物質に対する柔軟性を付与したり
、或いは密着感などの観点からプロピレングリコールや
グリセリンが好ましいものであり、又、その配合量は５
〜９０重量％の範囲とするのが望ましいのである。

更に、上記水溶性高分子組成物には水が含有されている
が、その含有量は当該組成物全体に対して５〜９０重量
％の範囲とするのが望ましい。

又、本発明においては、イソプロテレメール類の経皮吸
収性を向］−させるため、−Ｌ述の水溶性高分子物質、
可塑剤及び水とから成る水溶性高分子１成物に、更に上
記薬物の経皮１火収促進助剤を添加した水溶性高分子組
成物が特に有効である。

−上記経皮吸収促進助剤としては、例えばＮ−メチル−
２−ピロリドン、ドデシルブロマイド、ジメチルスルホ
キサイド、ジメチルアセトアミ−１ジメチルホルムアミ
ド等が挙げられ、これらが単独又は所望により２ＮＩ以
−１−併用される。そして、上記経皮吸収促進助剤の添
加量は、水溶性高分子組成物全体に対しで、１〜１５重
量％の範囲とするのが望ましい。

更に」二記水溶性高分子組成物にはクエン酸等のａｌｌ
調整剤を添加し、上記薬物の経皮吸収性を向上させるの
が望ましい。

本発明において、上記イソプロテレノール類の配合比は
当該薬物と上記水溶性高分子組成物の全体に対して１〜
２５重量％の範囲、好まＬ〈は２〜１５重量％の範囲と
するのが望ましく、１重量％未満では治療効果が乏しく
、一方２５重量％を超えると治療効果に限界が生しるか
ら経済的に不利である。

次に、本発明の外用医薬製剤の製造例について説明する
。

■ポリビニルアルコール等の水溶性高分子物質、グリセ
リン等の可塑剤及び水とから成る水溶性高分子組成物を
調製する。

まず、−１二記可塑剤と水とをよく混合して均一な可塑
剤一水の混合溶液を得る。この場合、可塑剤及び水は、
外用医薬製剤中の含有量が共に、３０〜４５重量％とな
るように調整する。この際、水素イオン濃度（ｐＨ＞が
中性又はゎずかに酸性であることが好ましいが、この調
整には、例えば少量のクエン酸ナトリウム等が好適に使
用される。

このように調製した混合溶液を温度′７０〜９゜Ｃに加
熱し、これに１上記水溶性高分子物質を徐々に添加して
均一な混合溶液となるまで攪拌する。

■上記水溶性高分子組成物にイソプロテレメール類を含
有させる。

上記水溶性高分子組成物に、イソプロテレメール類を水
に溶解或いは懸濁させて成る水溶液を加え、更に所望に
より上記薬物の経皮吸収促進助剤を加え才、温度５０〜
９０℃で均一になるまで攪拌する。

この場合、イソプロテレメール類の含有量は当該薬物と
水溶性高分子１成物の全体に対して１〜２５重量％、好
ましくは２〜１５重量％の範囲とするのが望ましい。

このように調整したイソプロテレメール類含有水溶性高
分子紹成物はそのままの状態で、外用医薬製剤（例えば
軟膏剤）として使用してもよく、或いはガラス製又はス
テンレス製の型に注入冷却してゲル化させ、これによっ
て５０〜２０００μ「０の厚さのフィルムやシートに成
形して成る外用医薬製剤としてもよい。

又水溶性高分子物質としてポリアクリル酸及びその塩、
無水マレイン酸−イソブチレン共重合体等を使用する場
合には、上記製造法に従い水、可塑剤、イソプロテレメ
ール類及び当該薬物の経皮吸収促進助剤等を均一に混合
した後、更に架橋剤を添加して均一に混合し、次いで架
橋完了前に型に注入し５０〜２０００μ「ｎの厚みのフ
ィルム又はシート状にしたの九に架橋成形してもよいの
である。

この場合の架橋剤としては、トリエポキシプロビルイソ
シアネート、グリセリンジグリシジルエーテル、（ポリ
）エチレングリコールジグリシノルエーテル、（ポリ）
プロピレングリコールジグリシジルエーテルなどのよう
なエポキサイド、塩化カルシウム、塩化カルシウムなど
のような２価以−１−の金属塩を用いることがでとる。

本発明の外用医薬製剤を外皮に適用するにあたり、例え
ば軟膏型の外用医薬製剤の場合には、直接外皮に塗れば
よく、一方シート、フィルム、片又は異形状の外用医薬
製剤を皮膚に適用する場合には、ポリ塩化ビニリデン、
ポリエチレン又はポリエチレンテレ７タレーｌなどのプ
ラスチックフィルム或いはアルミニウム箔などの支持体
上に積層し密封支持した後、粘着性を有するときはその
ままで、又、粘着性を有しないときは布バンド、ゴムバ
ンドなどの可撓性バンド、ａ、帯、テープなどの補強手
段で皮膚に固定してもよい。

本発明の外用医薬製剤は、水分不透過性に優れる包装資
材、例えばアルミニウム箔とプラスチックフィルムとの
ラミネートフィルムからできた袋に一個づつ又は一括し
て収納し、保存、流通に供するのがよい。

（ｅ）イ乍用 本発明の外用医薬製剤は、経口膜力によりイソプロテレ
メール類を体内に投与するものではなく、経皮的にイソ
プロテレノール類を生体内に徐々に吸収させるものであ
るから経口投与に比較して血中の上記薬物の濃度がほぼ
一定になるのであり、又、シート又はフィルム状等の外
用医薬製剤を使用したときには、士、記薬物の投与量は
その大きさで極めて簡単に管理できるのである。

又、本発明の外用医薬製剤は、イソプロテレメール類を
経口投すするのではなく、経皮投与するものであるから
経口投与の場合のように上記薬物が生理的に不活性にな
るといった問題が生じないのである。

（ｆ）実施例 以下に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本
発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の応用が可能
である。

なお実施例中、部又は％とあるのは重量部又は重量％を
示す。

実施例１ グリセリン３７．５部、水４０部及びクエン酸ナトリウ
ム０．８部を混合し、更にクエン酸を加えてｐｉを６．
０に調整する。この渚、合物を８０℃に加熱し、ポリビ
ニルピロリドン（分子＠　３５．０００〜５０゜０００
）３部、ポリビニルアルコール（公刊！　１００．０（
１０〜１．２５．０００）６．５部をゆっくり加える。

この混合物が均一な溶液となるまで加熱攪拌する。この
溶液に、塩酸イソプロテレ７一ル５部、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン５部を加え、更に塩化カルシウム１．２部
を加え均一になるまで攪拌する。この均一混合物を展延
して厚さ１０００μＩＩＩの外用医薬製剤を形成する。

実施例２ グリセリン２５部、水６０部及びクエン酸す１、リウム
１部を混合し、更にクエン酸でｐＨを６．０に調整する
。この混合物を７０°Ｃに加熱し、ポリアクリル酸ナト
リウム（分子量２０，０００〜７０，０００）　５部、
ポリビニルピロリドン（分子量３５．０００〜５０゜０
００）３．５部をゆっくり加える。この混合物が均一な
溶液になるまで攪拌する。この溶液に、イソプロテレ７
−ル５部、ミネラルオイル５部を加λ、更に水１５部に
１リ工ボキシプロビルイソシアネート３部を溶解した溶
液を加え均一になるまで攪拌する。この均一混合物を展
延して厚さ７００μ＋６の外用医薬製剤を形成する。

実施例３ 無水マレイン酸−ポリイソブチレン共重合体（無水マレ
イン酸含有１５０重量％、分＋ｉ　１９０，０００〜２
００，０００）１５部、グリセリン１１部及び水５０部
を混合し、この混合物を７０℃に加熱して均一な溶液に
なるまで攪拌する。この溶液に、塩酸イソプロテレノー
ル７部、水１５部にグリセリンジグリシジルエーテル３
部を溶解した溶液を各々加えて均一になるまで攪拌する
。この均一混合物を展延して厚さ１０００μＩｎの外用
医薬製剤を形成する。

実施例４ プロピレングリコール３５部、水３５部及びクエン酸ナ
トリウム０．８部を混合し、この混合溶液にクエン酸を
加えてｐｕを６．０に調整する。この混合物を８０’Ｃ
に加熱し、ポリビニルアルコール（分子量１ｏｏ、ｏｏ
ｏ〜１２５，０００）６．５部、ポリビニルピロリドン
（分子量３５．０００〜５０．０００）　３部を各々徐
々に加える。この混合物が均一な溶液になるまで加熱攪
拌する。この溶液に、イソプロテレノール６部、ジメチ
ルスルホキシド５部を各々加え、更に塩化カルシウム２
部を加えて均一になるまで攪拌する。この均一混合物を
展延して厚さ６００μτｎの外用医薬製剤を形成する。

実施例５ グリセリン４５部、水４４．５部の混合物を８０°Ｃに
加熱し、これにポリビニルアルコール（分子量１００．
０００〜１２５．０００）　４部、ポリアクリル酸ナト
リウム（分子量２０，０００〜７０．０００）　１部を
徐々に加える。この混合物が均一な溶液になるまで加熱
攪拌し、クエン酸でｐｔｌを６．５に調整する。この溶
液に塩酸イソプロテレノール５部を加え、更に均一にな
るまで攪拌し、ゲル軟膏を得る。

比較例 経口投与用の製剤　（塩酸イソプロテレメールの含量が
１５＋ｎＨの錠剤）を比較用とした。

１５一 実施例１〜５及び比較例の製剤を人体に適用した後の血
中濃度の経時的変化を１１１表に示す。

なお、第１表において、実施例１〜５の試験片の大きさ
は、各々５０ｃ＋ｎ２とした。

（以下余白） 第１表 なお、イソプロテレノールの有効面中濃度は０．１〜０
．６Ｂ／Ｊである。

第１表中の血漿中イソプロテレノールの濃度測定方法 人体の胸部に適用後第１表に示す各時間経過毎に５＋＋
＋１採血し、この裸面した廂液を直ちに遠心分離して得
えた血漿２τｎ１に活性アルミナ６０ｍＨ１０゜１ｉｆ
１Ｍエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液（１＋
ＩＩＭ塩酸を含む）１＋＾ｌを加え、更に３Ｍ）リスー
塩酸バッファー１「６１を加えてｒｏｌ＋を８．６に調
整する。これを１５分間ゆるやかに攪拌し、アルミナが
沈降するまで放置する。上澄を取り除き、更に蒸留水で
アルミナを洗浄し乾ＩＩｋさせる。これに０゜１　Ｍ＋
７ン酸水溶液２００μｐを加え、２分間ゆるやかに攪拌
し、遠心分離して−Ｌ澄液を液体クロマトグラフ用試料
とする。この試料を下記条件に設定した液体クロマトグ
ラフで測定するわ カラム　：　　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　７　Ｃ１８内径４
．６＋ｎ＋ｎ、長さ２５０　＋＋ｏｎ溶離液：　メタノ
ール水溶液（該溶液中に占めるメタノールの容積比は４
０％） １００τｎｌ 酢酸　　　　　　　　　　　　２ｇ ラウリル硫酸ナトリウム　　０．０２ｇ検出器：　電気
化学検出器 （ｇ）発明の効果 本発明の外用医薬製剤は皮膚に適用してイソプロテレノ
ール類を経皮吸収させるものであるから取扱いが極めて
簡便であり、しかも長時間に百っで血中のイソプロテレ
ノール類の濃度が略一定となるから頻繁に使用する必要
がなく、この結果、血中濃度の不均一性に伴う副作用の
心配がないと共に長時間に百９有効な薬理効果を奏する
のである。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）イソプロテレノール及び／又はその塩酸塩を水溶
   性高分子組成物に含有させたことを特徴とする外用医薬
   製剤。
2. （２）上記水溶性高分子組成物が水溶性高分子物質、可
   塑剤及び水とから成る特許請求の範囲第１項記載の外用
   医薬製剤。
3. （３）上記水溶性高分子組成物が水溶性高分子物質、可
   塑剤、水及び経皮吸収促進助剤である特許請求の範囲第
   １項記載の外用医薬製剤。
4. （４）上記水溶性高分子物質が分子量７０，０００〜１
   ５０，０００のポリビニルアルコールである特許請求の
   範囲第２項又は第３項記載の外用医薬製剤。
5. （５）上記水溶性高分子物質が分子量２０，０００〜６
   ０，０００のポリビニルピロリドンである特許請求の範
   囲第２項又は第３項記載の外用医薬製剤。
6. （６）上記水溶性高分子物質がポリビニルアルコールと
   ポリビニルピロリドンの混合物である特許請求の範囲第
   ２項又は第３項記載の外用医薬製剤。
7. （７）上記水溶性高分子物質がポリアクリル酸及び／又
   はその塩である特許請求の範囲第２項又は第３項記載の
   外用医薬製剤。
8. （８）上記水溶性高分子物質が無水マレイン酸−ポリイ
   ソブチレン共重合体である特許請求の範囲第２項又は第
   ３項記載の外用医薬製剤。
9. （９）上記可塑剤が多価アルコールである特許請求の範
   囲第２項又は第３項記載の外用医薬製剤。
10. （１０）上記多価アルコールがプロピレングリコールで
    ある特許請求の範囲第９項記載の外用医薬製剤。
11. （１１）上記多価アルコールがグリセリンである特許請
    求の範囲第９項記載の外用医薬製剤。
12. （１２）上記多価アルコールがプロピレングリコールと
    グリセリンの混合物である特許請求の範囲第９項記載の
    外用医薬製剤。