JPS61275226A

JPS61275226A - 鎮痛剤

Info

Publication number: JPS61275226A
Application number: JP60115785A
Authority: JP
Inventors: Masanori Kakimoto; 柿本　雅範; Harunobu Amagase; 天ケ瀬　晴信; Naoto Uda; 宇田　直人; Takeshi Hashimoto; 健橋本
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-05-29
Filing date: 1985-05-29
Publication date: 1986-12-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、上皮細胞成長因子（Ｅｐｉｄｃｒｍａｌ　Ｇ
ｒｏ−＊ｔｈ　　Ｆａｃｔｏｒ　）　、その誘導体また
はこれらの塩を有効成分とする鎮痛剤に関する。

先行技、術上皮細胞成長因子は、ヒトや馬の尿中からも、ウサギ、
ラットおよびマウスの顎下腺からも単離され、哺乳動物
中にその種を越えて存在していることが知られている〔
文献１、特開昭５６−２５１１２号公報等〕。なかでも
、ヒト上皮細胞成長因子（ｈｔｖａｎ　　Ｅｐｉｄｅｒ
ｍａｌ　Ｇｒｏｖｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ：ｈ−ＥＧＦ　）
は、１９７５年にコーエン（Ｓ、　　Ｃｏｈｅｎ　）ら
により人尿中から単離された上皮組織の増殖角化を促進
するヒト由来の因子として紹介され〔文献２〕、また同
年グレゴリ−（Ｈ，Ｇｒｅｇｏｒｙ）らによって人尿中
から単離された胃酸分泌抑制作用をもツヒトウロガスト
ロン（ｈｕｍａｎ　　Ｕｒｏｇａｓｔｒｏｎｅ　：ｈ−
１ｌＧ）として紹介された〔文献３）ポリペプチドと同
一物質であって、分子量約６０００．５３残基のアミノ
酸よりなっていてその分子中に３本のジスルフィド結合
を有するポリペプチド〔代謝、Ｈ１５１〜５８（１９８
Ｇ）　）であるということが現在わかっている（以下上
皮細胞成長因子をＥＧＦと記す）。

そして、ＥＧＦの生理活性として現在までに報告されて
いるものは、胃酸分泌抑制作用〔文献４．５〕、抗潰瘍
作用（文献６．７）、消化管粘膜保護作用〔特願昭６０
−９６８６号明細書〕、ＤＮＡ合成促進作用〔文献６．
８〕、角膜修復作用〔特開昭５９−６５０２０号公報〕
、カルシウム遊離促進作用〔文献９〕および創傷治病促
進１作用〔文献１０．１１〕等がある。

ところで、疼痛（ｐａｉｎ）とは種々の原因によって引
きおこされ、その部位に生じたインパルスが大脳皮質の
痛覚中枢に達し、ついで脳−を部系の統合系と総合系に
よって、回避反応と防衛行動として発動される。この痛
み（ｐａｉｎ）の成因を臨床的に分類すれば、体性痛（
体性を髄神経を介して伝達するもの）と内臓痛（内臓神
経を介して伝達するもの）とに大別され、さらに体性痛
は表面痛く皮膚、粘膜知覚）と深部病（関節、筋、胆の
知覚）とに分類される。そして、痛みは上記感覚的なも
ののほかに、苦悩、苦痛および不快感を伴うのがふつう
である（心因性疼痛）。

このような痛みを除くには、痛覚伝導路のいずれかを遮
断し、大脳皮質の知覚領の感受性を低下させて痛みを緩
和させるかまたは消失させる必要があり、これに対処す
べく薬剤として中枢神経に作用して、意識消失をきたす
ことなく鎮痛作用を呈する鎮痛薬が用いられている。鎮
痛薬は現在、麻薬性鎮痛薬（モルヒネ、コディン等）お
よび解熱鎮痛薬（アスピリン、アミノピリン等）に大別
され、患者の症状や使用目的にあわせて適宜選択されて
利用されている。上記の麻薬性鎮痛薬は、効力が非常に
強くて癌の疼痛や外科的手術時の疼痛にも有効である。

しかし、この系統の鎮痛薬は習慣性（耽溺性）を有し、
薬物依存やその他種々の好ましくない副作用を伴うのが
つうであり、そのため合成鎮痛薬の開発も進められてい
るのであるが、上記問題点は解決されていない。また、
解熱鎮痛薬はその副作用として胃腸障害を伴うことが知
られている。従って、上記の副作用を伴わない鎮痛剤の
開発が望まれているところである。

発明の概要要　　旨本発明は上記の点に解決を与えることを目的とし、上皮
細胞成長因子（ＥＧＦ）に鎮痛作用があるという当業者
にとっても思わぬ発見に基づいて成されたものである。

なお、本発明は、実験動物マウスを用い、本発明の鎮痛
剤の有効成分であるＥＧＦが、酢酸によって引き起こさ
れる特有の苦悶症状（ライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）
　）の発生回数を抑制する、という薬理学的側面から鎮
痛作用を確認してなるものである〔成書［医薬品開発基
礎講座ＶＪ、６、薬効）評価（１）、　Ｐ２１１〜Ｐ２
３７（１９７５）。

地人書館刊〕。

従って、本発明による鎮痛剤は、上皮細胞成長因子、そ
の誘導体またはこれらの塩を有効成分とすること、を特
徴とするものである。

効　　果本発明の鎮痛剤は上記成分を有効成分としてなるもので
ある。従って、本発明の鎮痛剤は上記問題点を解決する
とともに下記のような利点を有する。

イ）　副作用がない。

従来用いられていた解熱鎮痛薬は、副作用として胃腸障
害を有していたが、本発明の鎮痛剤は上記成分を有効成
分としているので胃腸障害を伴わない。その上、経口ま
たは非経口投与形態で潰瘍に対する治療効果〔本発明者
らの共同研究者らＬにッｒ６ｆＷｆミＮｅ願［５９−１
８０２７０＠）〕、消化管粘膜保護効果（これも本発明
者らの共同研究者らによって確認済み（特願昭６０−９
６８６号）〕およびＩＩＪ傷治癒促進作用〔文献１０．
１１〕をもあわせもつ。

また、従来用いられていた麻薬性鎮痛薬（モルヒネ等）
は習慣性を有していたが、本鎮痛剤はこのような副作用
を伴わない。

口）　低毒性である。

本発明の鎮痛剤に用いられる有効成分は低毒性（後記）
なので、鎮痛剤として有用である。

このように本発明の鎮痛剤は、前記副作用を有さず、低
毒性で抗潰瘍作用、創傷治癒促進作用を合せもつところ
から、新しいタイプの鎮痛剤となり、また、副作用とし
て胃腸障害のある従来の鎮痛剤との組合せも可能であろ
う〔文献１２〕。このことは、例えば、ｈ−ＥＧＦがア
スピリンによって引き起こされる潰瘍に対して抑制効果
をもつ（前記特願昭５９−１８０７２０号）ということ
によっても示唆されよう。

１里」」Ｕ（旺毀貝本発明の鎮痛剤の有効成分は、上皮細胞成長因子、その
誘導体またはこれらの塩を有効成分とするものである。

上　　細　　　　−因　　（ＥＧＦＥＧＦが公知物質であることは、前記したところである
。

本発明の鎮痛剤に有効成分として用いられるＥＧＦは、
哺乳動物〈ラット、マウス等）の生体中あるいはヒトや
ウマなどの尿中より取得されたもの、人工的に造成され
たもの、のいずれであってもよい。

本発明は、鎮痛剤の有効成分としてＥＧＦそのもののみ
ならず、その誘導体ならびにそれらの塩をも包含するも
のである。ここでＥＧＦ誘導体とは、ＥＧＦを構成する
アミノ酸の任意の置換、アミノ酸付加もしくは欠如等の
点でＥＧＦとは相違するがＥＧＦと少なくとも同程度の
生理活性を有するもの、を意味する。また、ＥＧＦおよ
び上記のようなその誘導体は遊離のアミノ基およびカル
ボキシル基を持っているから酸との塩および塩基との塩
でもありうる。このような塩を形成すべき酸および塩基
としては、製剤上許容される有機ないし無機の酸および
１！！基が一般に使用可能であり、具体的には、たとえ
ば、塩酸、硫酸、酢酸、マロン酸、コハク酸、水酸化ナ
トリウム、アミン類、を挙げることができる。

ＥＧＦは、種々の方法によって得ることができ、例えば
生体成分より単離する方法〔特開昭５８−９９４１８号
、同５８−２１９１２４号、同５９−２０４１２３号各
公報等、特公昭４４−１２７４４号、同５３−４４５２
７号、同５９−５０３１５号、同５９−５０３１６号、
同５９−４２６５０号各公報等〕や化学的に合成する方
法〔特開昭５９−２７８５８’号公報等〕および遺伝子
工学的手法により造成する方法〔特開昭５７−１２２０
９６号、同５８−２１６６９７号、同５９−１３２８９
２号各公報等〕が提案されている。また、ＥＧＦＩ導体
として遺伝子工学的手法により造成されたもの〔ヒトＥ
ＧＦ　（以下ｈ−４ＧＦ）を構成する５３アミノ酸残基
中Ｎ末端から２１番目をメチオニンのかわりにロイシン
としたもの（特開昭６０−２８９９４号公報）〕が提案
されている。さらに、ＥＧＦ誘導体としてｈ−ＥＧＦの
Ｃ末端が二つ欠けたものであるｈ−ＥＧＦ−■も得られ
ている〔本発明者らの共同研究者らによって提案された特願昭
６０−２２６３０号の明ＩＩＩ書参照〕。

乳監立」本発明による鎮痛剤の鎮痛作用は、主に種々の原因、例
えば外傷、疾病等による痛み全般を抑制する作用をいい
、この作用は酢酸によって引き起こされる苦悶（ライジ
ング：　ｗｒｉｔｈｉｎｇ）の回数を抑制するかどうか
を指標とした薬理学的側面からの実験結果に基づいて確
認されたものである（詳細は後記実験例参照）。なお、
ＥＧＦに鎮痛作用があったということは当業者にとって
思わぬ発見であることは前記のとおりである。

鎮　　痛　　剤本発明による鎮痛剤は、前記成分いずれかど製剤上の補
助成分とからなるものであることがふつうである。補助
成分としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定剤、保存
剤、溶解補助剤および緩衝剤等がある。

投与の剤形としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
トローチ、受刑、点眼剤、ローション剤、注射剤、軟膏
剤、パップ剤など投与可能な任意のものがあり得て、経
口的または非経口的に投与することができるうえ、必要
に応じて他の薬剤を調合させてもよい。

投与量は、年令、体重により適宜増減するが、非経口的
には通常成人の１日当りの有効成分（ポリペプチド）と
して１μｇ〜１１１＋９が望ましい。

本発明の望ましい具体例は、この１日当りの投与量を１
日１回ないし数回投与させるため単位投与形態のもので
ある。

なお、本発明による鎮痛剤は、上記ポリペプチドを、雌
雄マウス、ラット８１群６匹に対して皮下注射で１１０
ｌ１１／Ｋｇ、静脈内注射でＩＪ１１９／Ｎｇ（ヒト血
中総量の約１００万倍および約１０万倍）を投与しても
一般症状に変化がなく、また死亡例もないことより、低
毒性である（特開昭５９−６５０２０Ｍ公報参照）。

（１）実験動物ｄｄｙ系雄性マウスを恒温（２３±０．５℃）、恒湿（
６０±５％）室で１３１間予備飼育したのち、健康と思
われる体重２８〜３５ｇのものを１群６〜７匹として本
実験に供した。

（２）実験方法マウスに上皮細胞成長因子を皮下投与し、３０分後に０
．６％酢酸（０，１ｄ／Ａｉｇ）を腹腔内投与してから
さらに１０分間経過した後１０分間に観察されたライジ
ング数（特有の苦悶症状数）を測定した。

（３）実験結果上記実験結果を第１表に示す。なお、実験結果はマン・
ホイットニ−（＋ａｎｎ　　Ｗｈｉｔｎｅｙ　）のＵ−
検定に従って行なったものである。

第１表本　有意差Ｐ＜０．０５上表より、ｈ−ＥＧＦは３０μｇ／に’；ｊの皮下投与
でマウスのライジング数を有意に抑制することから、そ
の鎮痛作用が確認できた。

なお表中のライジング数が、酢酸投与１０分後から１０
分間に起こした特有の苦悶症状（腹部をよじる、後肢の
伸展等）の回数をいうことは前記したところである。ま
た、抑制率とは、下式により計算されたものである。

１、　アドバンシズ・イン・メタポリツク・デイスオー
ダーズ（Ａｄｖ　　Ｈｅｔａｂ、　Ｄｉｓ、）　、旦。

２、　プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミ−・オブ・サイエンシズ・オプ・ザ・ユナイテッ
ド・スティツ・オプ・アメリカ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ
、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ）７２゜３、　ネイチ
ｔ　−（Ｎａｔｕｒｅ）　、　ＬＬＬ、　３２５４、　
ガツト（ｃｕｔ）、１６．１８８７５、　ガツト（Ｇｕ
ｔ　）、　２，２ｂ、　９５１　（１９８２）６、　ガ
ツト（Ｇｕｔ　＞、２２．９２７　（１９８１）７、　
ブリティシュ・ジャーナル・オブ・サージエリ−（Ｂｒ
ｉｔ、　Ｊ、　Ｓｕｒｇ、）　、　６４　、８３０８、
　ジャーナル・オブ・フィジオロジ−（Ｊ。

Ｐｔｒｙｓｉｏｌ、）　、　３２５．３５　（１９８２
）９、　エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
（ｌｙ　）　。

１０７．２７０　（１９８０）１０、　　プラスティクス・アンド・リコンストラクテ
ィブ・サージエリ−（Ｐｌａｓｔ、　Ｒｃｃｏｎｓｔｒ
。

Claims

【特許請求の範囲】

上皮細胞成長因子、その誘導体またはこれらの塩を有効
成分とすることを特徴とする鎮痛剤。