JPS6127397B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−アジド−セフエム化合物の製造方
法に関し、更に詳細には式 （式中R₁はアシルアミノ基を示し、R₂はアルキル
基又は置換アルキル基を示し、R₃は水素原子又
はアセトキシを示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で示される化合物を塩基で処理し脱ハロゲン化水
素反応を行うことよりなる式 （式中R₁、R₂及びR₃は前記と同じ意味を有す。）
で示される２−アジド−３−セフエム化合物の製
造方法及び上記方法で得られた式で示される化
合物のカルボン酸の保護基を常法により除去する
ことよりなる式 （式中R₃は前記と同じ意味を有し、R₁′は前記の
R₁と同じ意味を有するか或は上記の脱保護基反
応の際にR₁より誘導される基を示す。）で示され
る２−アジド−３−セフエム−４−カルボン酸の
製造方法に関する。

セフアロスポリン系抗生物質の多くはグラム陽
性菌、陰性菌に対して有効である上、酸及びペニ
シリナーゼに対して安定でかつペニシリンに対し
て過敏な体質の患者にも投与しうるという利点が
あるので各方面から注目され、今日までに数種の
すぐれた抗生物質が開発されている。しかしなが
ら、これらの抗生物質についてもいずれ耐性菌の
出現がさけられないことから、これらの領域にお
いて更に新しい抗生物質の開発が要請されてい
る。一方、いままでに数多く開発されているセフ
アロスポリン系抗生物質はそのほとんどが７位、
又は３位へ種々の置換基を導入したものであり、
２位に置換基を導入したものはほとんど知られて
いない。

本発明者等は先に、２−セフエム化合物の２位
にアジド基を、また３位にハロゲン原子或はアジ
ド基を導入する方法を発明したが、更に種々研究
の結果、上記の方法により得られる２−アジド−
３−ハロゲノ−セフアム化合物を塩基で処理する
ときは脱ハロゲン化水素反応が起こり新規な２−
アジド−セフエム化合物が得られ、またこのよう
にして得られる２−アジド−セフエム化合物のカ
ルボン酸保護基を除去するときは新規な２−アジ
ド−セフエム−４−カルボン酸が得られるという
新知見を得、本発明を完成した。

本発明によれば式で表わされる２−アジド−
３−セフエム化合物は、式で表わされる２−ア
ジド−３−ハロゲノ−セフアム化合物を不活性溶
媒の存在下或いは非存在下塩基で処理し、脱ハロ
ゲン化水素反応を行うことにより製造される。

本発明においては原料として種々の２−アジド
−３−ハロゲノ−セフアム化合物が用いられる
が、本発明の方法は２−アジド−３−ハロゲノ−
セフアム化合物の３位のハロゲン原子と４位の水
素原子との脱ハロゲン化水素反応に関するもので
あり、これらの化合物の３位、４位、７位に結合
している側鎖の基は本発明の反応に直接に関与し
ない。したがつて、一般的にはこれらの２−アジ
ド−３−ハロゲノ−セフアム化合物は本発明にお
ける反応条件、即ち、塩基による脱ハロゲン化水
素反応において、実質的に不都合な副反応を生起
しない限り如何なるものも使用することが可能で
ある。このような２−アジド−３−ハロゲノ−セ
フアム化合物の好ましい例としては、例えば、式
で示される化合物が挙げられる。式中R₁で
示される基の具体例としては、例えば、フエニル
アセトアミド、アミノ基が保護されたα−アミノ
−α−フエニルアセトアミド、カルボキシ基が保
護されたα−カルボキシ−α−フエニルアセトア
ミド、フエノキシアセトアミド、フエニルチオア
セトアミド、アミノ基が保護されたα−アミノ−
α−アリールアルキルアセトアミド、アミノ基が
保護されたα−アミノ−α−アルキルアセトアミ
ド、α−フエニル−α−アシルオキシアセトアミ
ド、スルホ基が保護されたα−スルホ−α−フエ
ニルアセトアミド、α−アルキルオキシ−α−フ
エニルアセトアミド、スルホ基が保護されたα−
スルホ−α−アルキルアセトアミド等のアシルア
ミノ基系のものを挙げることができ、R₂で示さ
れる基の具体例としては、メチル、エチル、ｔ−
ブチル、２・２・２−トリクロロエチル、ベンジ
ル、Ｐ−メトキシベンジル、Ｐ−ニトロベンジ
ル、ベンズヒドリル、トリチル、エトキシメチ
ル、フエナシル及びピバロイルメチルの如きアル
キル基又は置換アルキル基が挙げられ、そして
R₃で示される基の具体例としては、水素原子又
はアトキシ基を挙げることができる。

本発明において原料として使用される式で示
される２−アジド−３−ハロゲノ−セフエム化合
物は式 （式中R₁、R₂及びR₃は式と同じ意味を有す。）
で示される２−セフエム化合物を不活性溶媒中に
おいてハロゲン化アジドと反応させることにより
製造される。

脱ハロゲン化水素反応を行うために使用される
塩基としては、１・４−ジアザビシクロ〔２・
２・２〕オクタン、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン及びトリブチルア
ミン等の第３級アミン、ジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジプロピルアミン及びジブチルアミン
等の第２級アミン及びメタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール及びヘキサノール等の
脂肪族アルコールのアルカリ金属塩等が挙げられ
る。これらの脱ハロゲン化水素剤のうち特によい
のは１・４−ジアザビシクロ〔２・２・２〕オク
タンである。

塩基の使用量は、原料となる式で示される２
−アジド−３−ハロゲノ−セフアム化合物の種
類、塩基の種類及び不活性溶媒の種類又はその存
在の有無等の反応条件により異なるが、多くの場
合式で示される２−アジド−３−ハロゲノ−セ
フアム化合物１モルに対し１モルないし過剰モル
用いられる。

不活性溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール及びブタノール等のアルコール
類、アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン
類、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチ
ル等のエステル類、エーテル、テトラヒドロフラ
ン及び１・４−ジオキサン等のエーテル類、ベン
ゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロ
ロメタン、クロロホルム及び四塩化炭素等の含塩
素類、アセトニトリル等のニトリル類、ナトロメ
タン及びニトロエタン等の含ニトロ基類、Ｎ・Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセ
トアミド及びヘキサメチルホスホルアミド等のア
ミド類、スルホラン、ジメチルスルホキシド及び
二硫化炭素等の硫黄含有類等が挙げられる。これ
ら不活性溶媒は塩基による脱ハロゲン化水素反応
を円滑にするため用いられるが、塩基及び原料２
−アジド−３−ハロゲノ−セフアム化合物の種類
により存在しなくてもよい。

反応時間及び反応温度は、式で示される２−
アジド−３−ハロゲノ−セフアム化合物の種類、
塩基の種類及び量、不活性溶媒の種類及びその存
在の有無等により大きく影響を受けるため一定で
はないが、多くの場合60〜−30℃で30分〜３日間
行なわれる。

反応終了後、反応混合物より式の２−アジド
−３−セフエム化合物を分離、精製するには何等
格別の方法を用いる必要はなくかかる目的のため
に通常用いられる周知の手段、例えば、溶媒抽
出、洗浄、溶媒留去、結晶化、再結晶或は場合に
よりカラムクロマトグラフイー等により容易に目
的を達成することができる。

このようにして得られる式で示される２−ア
ジド−３−セフエム化合物は、通常の保護基を除
去する反応により式で示される２−アジド−３
−セフエム−４−カルボン酸に変えることができ
る。

この場合に使用する反応は、カルボン酸の保護
基の種類により異なるが、通常、加溶媒分解によ
り除去する方法（例えば、トリフルオロ酢酸等を
使用する酸分解）が用いられる。この反応では、
カルボン酸の保護基を除去すると同時に２位のア
ジド基を変化させるような方法、例えば、アジド
基を還元するような強い水素添加分解等は避けな
ければならない。しかし、式の化合物のR₁は
不都合でない変化、例えばR₁中に存在する保護
基が同時に除去される等、をしてもよい。

反応終了後、生成した２−アジド−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（式）を分離、精製するに
は何等格別の方法を用いる必要はなく、かかる目
的のために通常用いられる周知の手段、例えば、
溶媒留去、洗浄、溶媒抽出、結晶化及び再結晶等
により容易に目的を達成することができる。

本発明の方法で得られる式及び式の化合物
は、２位のアジド基を変化させることにより新し
いタイプのセフアロスポリン系抗生物質の合成を
可能とするものであり、２位にこれらの置換基を
有するセフアロスポリン系抗生物質の合成用中間
体として極めて有用である。更に、式の化合物
はそれ自体抗菌作用を有し医薬として有用であ
る。

以下に本発明の参考例及び実施例を示し、本発
明を更に詳細かつ具体的に説明するが、これは本
発明の範囲を限定するものではない。

参考例 １ ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセトア
ミド−２−アジド−３−ヨード−３−メチル−
セフアム−４−カルボキシレート(A)及び(B) NaN₃3.30ｇを乾燥アセトニトリルに懸濁し、−
５℃〜−10℃に保ちながら撹拌下ICl 3.82ｇを乾
燥アセトニトリルに溶かした液を10分間で滴下す
る。暫時撹拌後−40℃に冷却し、ｐ−メトキシベ
ンジル−７−フエニルアセトアミド−３−メチル
−２−セフエム−４−カルボキシレート2.30ｇを
少量ずつ加える。−35℃〜−30℃に30分間保つた
後、徐々に室温にもどしながら２時間撹拌を続け
る。反応終了後、反応液を減圧留去し、残渣を酢
酸エチルに溶かし、水洗し、希チオ硫酸ソーダ溶
液で洗い、水洗乾燥後溶媒を減圧留去して得る残
渣をシリカゲル（60〜100メツシユ）440ｇのカラ
ムを用いベンゼンと酢酸エチルの混液（容積比
４：１）を溶出液としてカラムクロマトグラフイ
ーを行なうと第１フラクシヨンよりｐ−メトキシ
ベンジル−７−フエニルアセトアミド−２−アジ
ド−３−ヨード−３−メチル−セフアム−４−カ
ルボキシレートの１つ(A)を654mgの得量で得る。

IR ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3250（NH）、2110（N₃）1775
（β−lactam）、1730（CO₂R）、1655
（CONH） 第２のフラクシヨンよりｐ−メトキシベンジル
−７−フエニルアセトアミド−２−アジド−３−
ヨード−３−メチル−セフアム−４−カルボキシ
レートの１つ(B)を1.09ｇの得量で得る。

IR ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3250（NH）、2110（N₃）1775
（β−lactam）、1740（CO₂R）、1655
（CONH） 参考例 ２ ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセトア
ミド−２−アジド−３−ハロゲノ−３−メチル
−セフアム−４−カルボキシレート NaN₃115mgを乾燥ジオキサンに懸濁し、10℃〜
15℃に保ちながら撹拌下ICl 130mgを乾燥ジオキ
サンに溶かした液を10分間で滴下する。暫時撹拌
後ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセトア
ミド−３−メチル−２−セフエム−４−カルボキ
シレート80mgを少量ずつ加える。後室温で一夜撹
拌を続ける。反応終了後、反応液を減圧留去し、
残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗し、希チオ硫酸
ソーダ溶液で洗い、水洗乾燥後溶媒を減圧留去す
ると、ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセ
トアミド−２−アジド−３−ハロゲノ−３−メチ
ル−セフアム−４−カルボキシレートを89.9mgの
得量で得る。

IR ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3300（NH）、2110（N₃）1775
（β−lactam）、1740（CO₂R）、1660
（CONH） 参考例 ３ ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−α−フエニルアセトアミ
ド）−２−アジド−３−ヨード−３−メチル−
セフアム−４−カルボキシレート NaN₃497mg、ICl 561mg、ｐ−メトキシベンジ
ル−７−（α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
α−フエニルアセトアミド）−３−メチル−２−
セフエム−４−カルボキシレート350mgを用い参
考例１と同様に行なうと、ｐ−メトキシベンジル
−７−（α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α
−フエニルアセトアミド）−２−アジド−３−ヨ
ード−３−メチル−セフアム−４−カルボキシレ
ートを383mgの得量で得る。

IR ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3320（NH）、2110（N₃）1780
（β−lactam）、1740（CO₂R）、1685（−
OCONH−） 実施例 １ ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセトア
ミド−２−アジド−３−ヨード−３−メチル−セ
フアム−４−カルボキシレート(B)1.06ｇをジクロ
ロメタンに溶かし、氷冷撹拌下１・４−ジアザビ
シクロ〔２・２・２〕オクタン205mgをジクロロ
メタンに溶かした液を滴下、４時間氷冷下で撹拌
を続ける。反応終了後、反応液を水洗し、希塩酸
で洗い、水洗乾燥後溶媒を留去し得られる残渣を
アルコールより結晶化するとｐ−メトキシベンジ
ル−７−フエニルアセトアミド−２−アジド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
を499mg（59.2％）の得量で得る。これをアルコ
ールより再結晶すると融点114.0℃〜115.5℃（分
解）となる。

IR ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3240（NH）、2110（N₃）1780
（β−lactam）、1730（CO₂R）、1660
（CONH） NMR τ（CDCl₃、60MHz） 7.71（3H、ｓ）、6.34（2H、ｓ） 6.23（3H、ｓ）、5.11（1H、ｓ） 4.86（1H、ｄ）、4.83（2H、ｓ） 4.45（1H、ｑ）、2.90（4H、ｑ） 2.69（5H、ｓ）、 実施例 ２ ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセトア
ミド−２−アジド−３−ヨード−３−メチル−セ
フアム−４−カルボキシレート(A)1.01ｇをジクロ
ロメタンに溶かし、氷冷撹拌下１・４−ジアザビ
シクロ〔２・２・２〕オクタン195mgをジクロロ
メタンに溶かした液を滴下し一夜氷室に放置す
る。反応終了後、反応液を水洗し、希塩酸で洗
い、水洗乾燥後溶媒を留去すると793mgの物質を
得る。これはIR及びNMRにより分析するとｐ−
メトキシベンジル−７−フエニルアセトアミド−
２−アジド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートとｐ−メトキシベンジル−７−フ
エニルアセトアミド−２−アジド−３−メチル−
２−セフエム−４−カルボキシレートを約３：１
の割合で含有する。これをメタノールを用いて精
製するとｐ−メトキシベンジル−７−フエニルア
セトアミド−２−アジド−３−メチル−２−セフ
エム−４−カルボキシレートが融点124℃〜127℃
（分解）の結晶として得られる。

IR ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3270（NH）、2110（N₃）1785
（β−lactam）、1730（CO₂R）、1650
（CONH） NMR τ（CDCl₃、60MHz） 8.30（3H、ｓ）、6.43（2H、ｓ） 6.24（3H、ｓ）、5.26（1H、ｓ） 4.93（2H、ｓ）、4.65（1H、ｄ） 4.45（1H、ｑ）、2.97（4H、ｑ） 2.75（5H、ｓ）、 母液をシリカゲルのカラムを用いベンゼンと酢
酸エチルの混液（容積比４：１）と溶出液として
カラムクロマトグラフイーを行ない、更にアルコ
ールより再結晶するとｐ−メトキシベンジル−７
−フエニルアセトアミド−２−アジド−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレートを得
る。これは融点114.0℃〜115.5℃（分解）を示
す。

実施例 ３ ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセトア
ミド−２−アジド−３−ハロゲノ−３−メチル−
セフアム−４−カルボキシレート146.4mgと１・
４−ジアザビシクロ〔２・２・２〕−オクタン
43.6mgを用い実施例２と同様に行なうと120.4mg
の物質を得る。これはIR及びNMRにより分析す
るとｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセト
アミド−２−アジド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレートとｐ−メトキシベンジル
−７−フエニルアセトアミド−２−アジド−３−
メチル−２−セフエム−４−カルボキシレートを
約１：１の割合で含有する。

実施例 ４ ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセトア
ミド−２−アジド−３−ヨード−３−メチル−セ
フアム−４−カルボキシレート(B)529mg（0.851ミ
リモル）を乾燥テトラヒドロフランに溶かし、氷
冷撹拌下Ｎ／10ナトリウム−ｔ−ブチレートのｔ
−ブタノール溶液8.50mlを乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶かした液を滴下し一夜氷室で撹拌を続け
る。反応終了後、少量の希塩酸にて中性となし、
テトラヒドロフランを減圧留去して得られる残渣
をジクロロメタンに溶かし、水洗乾燥後溶媒を留
去すると452mgの物質を得る。これはIR及びNMR
により分析すると、ｐ−メトキシベンジル−７−
フエニルアセトアミド−２−アジド−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレートを含有す
る。

実施例 ５ ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−α−フエニルアセトアミ
ド）−２−アジド−３−ヨード−３−メチル−セ
フアム−４−カルボキシレート135.0mgをジクロ
ロメタンに溶かし、氷冷撹拌下１・４−ジアザビ
シクロ〔２・２・２〕オクタン22.5mgをジクロロ
メタンに溶かした液を滴下し、４時間氷冷下で撹
拌を続ける。反応終了後、反応液を水洗し、希塩
酸で洗い、水洗乾燥後溶媒を留去するとｐ−メト
キシベンジル−７−（α−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−α−フエニルアセトアミド）−２−ア
ジド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレートを107.7mg（96.7％）の得量で得る。こ
れはエーテルで洗うと結晶となり融点82℃（分
解）となる。

NMR τ（CDCl₃、60MHz） 8.57（9H、ｓ）、7.73（3H、ｓ） 6.21（3H、ｓ）、5.17（1H、ｓ） 4.91（1H、ｄ）、4.83（2H、ｓ） 4.74（1H、ｄ）、4.39（1H、ｑ） 2.92（4H、ｑ）、2.66（5H、ｓ） 実施例 ６ トリフルオロ酢酸3.0ｇとアニソール0.1ｇの混
合液を氷冷撹拌しながら、これにｐ−メトキシベ
ンジル−７−フエニルアセトアミド−２−アジド
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート350mg（0.709ミリモル）を加え30分間撹拌を
続ける。反応終了後、冷却しながらトリフルオロ
酢酸を減圧留去し、得られる残渣をエーテルで洗
うと粗７−フエニルアセトアミド−２−アジド−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸を粉
末として233mg得る。これをメタノールを用いて
純化すると融点132℃（分解）の結晶を116.8mg
（44.1％）の得量で得る。

元素分析 C₁₆H₁₅N₅O₄S₁として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 51.47 4.05 18.76 実測値 51.58 4.19 18.42 IR ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3300（NH）、2100（N₃）1780
（β−lactam）、1710（COOH）、1645
（CONH） NMR τ（DMSO−d₆、60MHz） 7.84（3H、ｓ）、6.38（2H、ｓ） 4.49〜4.71（2H、ｍ）、4.29（1H、ｓ） 2.73（5H、ｓ） 実施例 ７ トリフルオロ酢酸２mlとアニソール20mgの混合
液を氷冷撹拌しながら、これにｐ−メトキシベン
ジル−７−（α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−α−フエニルアセトアミド）−２−アジド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
66.3mgを加え30分間撹拌を続ける。反応終了後、
冷却しながらトリフルオロ酢酸を減圧留去して得
られる残渣をエーテルで洗うと粗７−（α−アミ
ノ−α−フエニルアセトアミド）−２−アジド−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸のト
リフルオロ酢酸塩を粉末として45.2mg（82.5％）
の得量で得る。

IR ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：2120（N₃）、1775（β−lact
am） 実施例 ８ NaN₃8.62ｇを乾燥酢酸エチルに懸濁し、−５℃
〜−10℃に保ちながら、撹拌下ICl 9.42ｇを乾燥
酢酸エチルに溶かした液を20分間で滴下する。暫
次撹拌後−40℃に冷却し、ｐ−メトキシベンジル
−７−フエニルアセトアミド−３−メチル−２−
セフエム−４−カルボキシレート6.0ｇを少量ず
つ加える。後徐々に室温にもどし２時間撹拌を続
ける。反応終了後、反応液を水洗し、希チオ硫酸
ソーダ液で洗い、水洗乾燥後溶媒を留去する。

次いでこのようにして得られた残渣をジクロロ
メタンに溶かし、氷冷撹拌下１・４−ジアザビシ
クロ〔２・２・２〕オクタン1.25ｇをジクロロメ
タンに溶かした液を滴下し、４時間氷冷下で撹拌
を続ける。反応終了後、反応液を水洗し、希塩酸
で洗い、水洗乾燥後溶媒を留去して得られる残渣
をメタノールに溶かし、活性炭で脱色し、メタノ
ールを留去する。残渣にエーテルを加えよくかき
まぜると粗ｐ−メトキシベンジル−７−フエニル
アセトアミド−２−アジド−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレートを結晶として3.0
ｇ（45.9％）の得量で得る。これはアルコールよ
り再結晶すると融点114.0℃〜115.5℃（分解）と
なる。エーテル母液よりエーテルを留去して得ら
れる残渣（2.75ｇ）を更にジクロロメタンに溶か
し、１・４−ジアザビシクロ〔２・２・２〕オク
タン750mgをジクロロメタンに溶かした液を加
え、氷室にて一夜撹拌を続ける。反応終了後、実
施例２と同様に処理すると、ｐ−メトキシベンジ
ル−７−フエニルアセトアミド−２−アジド−３
−メチル−２−セフエム−４−カルボキシレート
及びｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセト
アミド−２−アジド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレートを結晶として得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中R₁はアシルアミノ基を示し、R₂はアルキル
   基又は置換アルキル基を示し、R₃は水素原子又
   はアセトキシを示し、Ｘはハロゲン原子を示
   す。）で示される化合物を塩基で処理し脱ハロゲ
   ン化水素反応を行うことを特徴とする式 （式中R₁、R₂及びR₃は前記と同じ意味を有す。）
   で示される２−アジド−３−セフエム化合物の製
   造方法。 ２ 式 （式中R₁はアシルアミノ基を示し、R₂はアルキル
   基又は置換アルキル基を示し、R₃は水素原子又
   はアセトキシを示し、Ｘはハロゲン原子を示
   す。）で示される化合物を塩基で処理し脱ハロゲ
   ン化水素反応を行い式 （式中R₁、R₂及びR₃は前記と同じ意味を有す。）
   で示される２−アジド−３−セフエム化合物とな
   し、次にカルボン酸の保護基を除去することを特
   徴とする式 （式中R₃は前記と同じ意味を有し、R₁′は前記の
   R₁と同じ意味を有するか或は上記の脱保護基反
   応の際にR₁より誘導される基を示す。）で示され
   る２−アジド−３−セフエム−４−カルボン酸の
   製造方法。