JPS6125027B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、有毒物質を使用することなく、しか
も高純度、高収率でヘキサメチレン・ビス−ジシ
アンアミドを製造するための全く新規な方法に関
する。 ヘキサメチレン・ビス・ジシアンジアミド はグラム陽性、陰性両菌に対して有効な強力殺菌
消毒剤である式〔〕で示される１，６−ジ
（N⁵−ｐ−クロロフエニル−N¹−ジグアニド）ヘ
キサン（一般名クロルヘキシジン） の原料物質又は中間体として使用される有用な化
合物である。 従来、このヘキサメチレン・ビス−ジシアンジ
アミド〔〕は、ジシアンイミド・アルカリ塩と
ヘキサメチレンジアミン・二塩酸塩を反応させて
製造していた。しかしながら、この一方の原料で
あるジシアンイミド・アルカリ塩はハロゲン化シ
アンとシアナミド・アルカリ塩との反応によつて
製造するため、次のような極めて重大な欠点があ
つた。 つまり、第一に、ハロゲン化シアンが有する猛
毒性の故に、その取扱いが非常に困難であり、危
険性が高いので、ジシアンイミド・アルカリ塩
は、これを入手するのが極めて困難である。第二
に、ハロゲン化シアンとシアナミドアルカリ塩と
の反応の際に、ハロゲン化アルカリが副生する
が、この分離が極めて困難である。即ち、ハロゲ
ン化アルカリを含まない純度の高いジシアンイミ
ド・アルカリ塩の入手が極めて困難なのである。 また、第三に、ジシアンイミド・アルカリ塩の
純度が低いために、ヘキサメチレン・ビス−ジシ
アンジアミド〔〕の収率が低下し、ひいてはク
ロルヘキシジン〔〕の収率が低下する。 本発明は、これらの欠点、即ち、危険性、原料
の入手困難性、低収率を克服するためになされた
ものである。 そのために、先ず危険性が非常に高いハロゲン
化シアンを使用することのない原料及びその処理
について研究を続けたところ、 （式中、R₁，R₂はＣ＝１〜10のアルキル基を
X₁，X₂は酸素又は硫黄を表わす。R₁とR₂，X₁と
X₂が同じでも又は異なつてもよい。X₁，X₂が硫
黄の場合、R₁X₁−，R₂R₂−の一方がチオアルキ
ル基を表わし、他方はチオールのアルカリ金属塩
をとることがある。） で示されるシアナミド炭酸エステルを原料とし、
これにヘキサメチレンジアミン、次いでアンモニ
アを反応させれば、目的化合物であるヘキサメチ
レン・ビス−ジシアンジアミド〔〕が、上記し
た欠点を伴うことなく得れるという新知見を得、
これを基にして本発明が完成されたのである。 そして更に、上記反応機構について研究を行な
つたところ、上記新知見の外に、次のような非常
に有利な知見も新たに得られ、これらを総合し
て、本発明の完成に到つたのである。つまり、式
〔′〕の化合物のＳ（又はＯ）−アルキル基の部
分のみにヘキサメチレンジアミン、アンモニアは
反応し、〔′〕のシアノ基には全く反応しないと
いう極めて高度な選択性が存在するのみでなく、
この高度選択性は、ヘキサメチレンジアミン、ア
ンモニアが遊離体の場合にのみ得られるものであ
つて、これらが塩の形になつた場合にはこの高度
選択性が失なわれ、全く反応しないという特異性
のあることも同時に判明し、これらの新知見を有
機的に総合して本発明の完成に到達したのであ
る。 従つて、本発明は特定の原料を新たに開発し、
これにヘキサメチレンジアミン、次いでアンモニ
アを反応させるという新規な方法に特徴があるの
みでなく、更に、その反応機構についても究明し
て、ヘキサメチレンジアミン、アンモニアは塩の
形にしたのでは所期の目的は達成されず、これら
はいずれも遊離のものであることが必須の要件で
あることをつきとめた点にも重要な特徴が存在す
のである。原料化合物であるシアナミド炭酸エス
テル〔′〕としては、次のものがあるが、 （式中、ＲはＣ＝１〜10のアルキル基） シアナミドチオ炭酸ジアルキルエステル〔〕
は、シアノジチオ炭酸二アルカリ塩より容易に得
られ、シアナミドチオ炭酸Ｏ−アルキル−Ｓ−ア
ルキルエステル〔〕は、キサトゲン酸より容易
に得られる。 又、Ｎ−シアノイミド炭酸ジアルキルエステル
〔〕も、比較的容易に得られる（Chem.Ber.100
2604（1967））ものであつて、いづれも入手が容
易な化合物であるうえ、危険性もなく安全であ
る。 本発明方法では式〔′〕で示されるシアナミ
ド炭酸エステルをヘキサメチレンジアミンと反応
させて、式〔′〕 （式中、Ｘは酸素又は硫黄を表わす。ＲはＣ＝
１〜10のアルキル基であり、Ｘが硫黄の場合に限
り、Ｒはアルカリ金属を表わすことがある。）で
示わされるヘキサメチレン・ビス−Ｎシアノ−Ｏ
（又はＳ）−アルキルイソ（又はイソチオ）尿素を
製造するのであるが、この場合の反応温度は０〜
50℃、好ましくは室温である。 化合物〔′〕で、X₁，X₂が硫黄、R₁X₁−，
R₂X₂−の一方がチオアルキル基、他方はチオー
ルのアルカリ金属塩（シアナミドジチオ炭酸二ア
ルカリ塩のアルキル化により得られる）の場合、
ヘキサメチレンジアミンとチオアルキル基との反
応により、ヘキサメチレン・ビス−Ｎ−シアノイ
ソチオ尿素アルカリ塩（化合物〔′〕でＸがイ
オウ、Ｒがアルカリ金属）を得た、更にアルキル
化剤でＳ−アルキル化すれば、化合物〔′〕を
得る。 この場合のヘキサメチレンジアミンとチオアル
キル基との反応温度は室温〜150℃、好ましくは
100〜130℃である。 次に、このヘキサメチレン・ビス−Ｎ−シアノ
−Ｏ（又はＳ）−アルキルイソ（又はイソチオ）
尿素〔′〕にアンモニアを反応させて、ヘキサ
メチレン・ビス−ジシアンジアミド〔〕を得る
のであるが、その反応温度は室温〜170℃、好ま
しくは50〜130℃である。反応時間は、各反応段
階に応じて異なるが、１〜24時間の範囲内が適当
である。反応溶媒は、広く各種の溶媒が使用でき
るが、特に水、アルコール類が好適である。 次に本発明の実施例について述べるが、更に参
考例として、本発明によつて得られたジアミド
〔〕をｐ−クロリアニリン鉱酸塩と反応させ
て、クロルヘキシジン〔〕鉱酸塩を製造する方
法についても述べる。 なお、ヘキサメチレン・ビス−ジシアンジアミ
ド〔〕とｐ−クロルアニリン鉱酸塩（一般には
塩酸塩）との反応は常法によつて行なうが、本法
によれば前述したようにヘキサメチレン・ビス−
ジシアンジアミド〔〕の製造が、安全性、入手
容易性、純粋性のいずれにおいても従来法に比し
て極めて卓越しているため、クロルヘキシジン鉱
酸塩を高収率且つ高純度で得ることができるとい
う顕著な効果が奏される。この鉱酸塩をアルカリ
で処理して遊離体となし、一般的にはこれを水溶
性のクロルヘキシジン・ジグルコネートとし、殺
菌消毒剤として使用する。 実施例 １ (i) シアナミドジチオ炭酸ジメチルエステル（融
点49.0〜51.0℃）7.3ｇのメタノール20ml溶液に
ヘキサメチレンジアミン2.9ｇのメタノール10
ml溶液を加え、室温で３時間撹拌反応すること
により白色のヘキサメチレン・ビス−Ｎ−シア
ノ−Ｓメチルイソチオ尿素（融点210〜212℃）
7.3ｇ（収率93.6％）を得た。 (ii) ヘキサメチレン・ビス−Ｎ−シアノ−Ｓ−メ
チルイソチオ尿素7.3ｇと13％アルコール性ア
ンモニア20mlを封管中で120℃、３時間反応さ
せる。反応液を濃縮乾固すると、ヘキサメチレ
ン・ビス−ジシアンジアミド（融点202〜203
℃）5.5ｇ（収率95.5％）を得た。 実施例 ２ 実施例１の(i)シアナミドジチオ炭酸ジメチルエ
ステルの代りにシアナミドジチオ炭酸ジエチルエ
ステルより同様な操作で、ヘキサメチレン・ビス
−Ｎ−シアノ−Ｓ−エチルイソチオ尿素（融点
180.6〜182.2℃）を収率72.7（％）で得た。これ
を実施例１の(ii)の方法に準じてアルコール性アン
モニアと反応させるとヘキサメチレン・ビス−ジ
シアンジアミド（融点202〜203℃）を収率88.3
（％）で得た。 実施例 ３ 実施例１の(i)シアナミドジチオ炭酸ジメチルエ
ステルの代りにシアナミドジチオ炭酸Ｏ−エチル
−Ｓ−メチルエステルより同様な操作で、ヘキサ
メチレン・ビス−Ｎ−シアノ−Ｏ−エチルイソ尿
素を収率95.0％で得た。これを実施例１の(ii)の方
法に準じてアルコール性アンモニアと反応させる
とヘキサメチレン・ビス−ジシアンジアミド（融
点202〜203℃）を収率86.5％で得た。 実施例 ４ 実施例１のシアナミドジチオ炭酸ジメチルエス
テルの代りにシアナミドジチオ炭酸Ｏ−イソプロ
ピル−Ｓ−メチルエステル、シアナミドジチオ炭
酸Ｏ−ノルマルプブチル−Ｓ−メチルエステル、
シアナミドジチオ炭酸Ｏ−ノルマルアミル−Ｓ−
メチルエステル、及びシアナミドジチオ炭酸Ｏ−
ノルマルオクチル−Ｓ−メチルエステルより同様
な操作で室温−３時間撹拌反応すことにより各々
のヘキサメチレン・ビス−Ｎ−シアノ−Ｏ−アル
キルイソ尿素を得た。これを実施例１の(ii)の方法
に準じてアルコール性アンモニアと封管中で110
℃、３時間反応させるヘキサメチレン・ビス−ジ
シアンジアミド（融点202〜203℃）を得た。各段
階の収率を次表に示す。

【表】 実施例 ５ 実施例１の(i)シアナミドジチオ炭酸ジメチルエ
ステルの代りにＮ−シアノ−イミド炭酸ジエチル
エステルより同様な操作でヘキサメチレン・ビス
−Ｎ−シアノ−Ｏ−エチルイソ尿素を収率93.6％
で得た。これを実施例１の(ii)の方法に準じてアル
コール性アンモニアと反応させるとヘキサメチレ
ン・ビス−ジシアンジアミド（融点202〜203℃）
を収率87.2％で得た。 実施例 ６ (i) シアナミドチオ炭酸Ｓ−メチルカリウム塩17
ｇとヘキサメチレンジアミン5.8ｇを封管中で
105℃、３時間反応させることにより白色のヘ
キサメチレン・ビス−Ｎ−シアノイソチオ尿素
カリウム塩17.2ｇ（収率95.5％）を得た。 (ii) ヘキサメチレン・ビス−Ｎ−シアノイソチオ
尿素カリウム塩10.8ｇの水30ml−アセトン30ml
溶液にヨウ化メチル９ｇを加え、室温で２時間
撹拌反応することにより白色のヘキサメチレ
ン・ビス−Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルイソチオ尿
素4.3ｇ（収率45.7％）を得た。 (iii) ヘキサメチレン・ビス−Ｎ−シアノ−Ｓ−メ
チルイソチオ尿素3.1ｇと25％アルコール性ア
ンモニア10mlを封管中で120℃、３時間反応さ
せる。反応液を濃縮晶出すると、ヘキサメチレ
ン・ビス−ジシアンジアミド（融点202〜203
℃）2.2ｇ（収率87.7％）を得た。 参考例 ヘキサメチレン・ビス−ジシアンジアミド5.5
ｇとｐ−クロルアニリン−塩酸塩7.2ｇをエチル
アルコール40mlに加温溶解させたのち、撹拌還流
させ５時間反応させる。次に反応物を冷却し析出
結晶を別して乾燥すると塩酸クロルヘキシジン
（融点250.8℃）11.5ｇ（収率90.8％）を得た。こ
れを50％酢酸水溶液で再結することにより、融点
260.2℃を得た。融点、IRより標準品と一致し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式〔′〕で示される化合物に （式中、Ｘは酸素又は硫黄を表わす。ＲはＣ＝
   １〜10のアルキル基であり、Ｘが硫黄の場合に限
   り、Ｒはアルカリ金属を表わすことがある。） Ｘが酸素又は硫黄で、Ｒがアルキル基の場合、
   アンモニアを反応させるが、Ｘが硫黄でＲがアル
   カリ金属の場合、あらかじめアルキル化した後、
   アンモニアを反応させることを特徴とする式
   〔〕で示されるヘキサメチレン・ビス−ジシア
   ンジアミド の製法。 ２ 式〔′〕で示される化合物に （式中、R₁，R₂は、Ｃ＝１〜10のアルキル基
   であり、X₁，X₂は酸素又は硫黄を表わす。R₁と
   R₂，X₁とX₂が同じでも又は異なつてもよい。
   X₁，X₂が硫黄の場合、R₁X₁−，R₂X₂−の一方が
   チオアルキル基を表わし、他方はチオールのアル
   カリ金属塩をとることがある。） ヘキサメチレンジアミンを反応させて次の式
   〔′〕で示される化合物を得、 （式中、Ｘは酸素又は硫黄を表わす。ＲはＣ＝
   １〜10のアルキル基であり、Ｘが硫黄の場合に限
   りＲはアルカリ金属を表わすことがある。） 次いで、Ｘが酸素又は硫黄で、Ｒがアルキル基
   の場合、アンモニアを反応させるが、Ｘが硫黄で
   Ｒがアルカリ金属の場合、あらかじめアルキル化
   した後、アンモニアと反応させることを特徴とす
   る式〔〕で示されるヘキサメチレン・ビス−ジ
   シアンジアミド の製法。