JPS6124552A - γ−アミノ酪酸誘導体およびその製造法 - Google Patents
γ−アミノ酪酸誘導体およびその製造法Info
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- JPS6124552A JPS6124552A JP14655384A JP14655384A JPS6124552A JP S6124552 A JPS6124552 A JP S6124552A JP 14655384 A JP14655384 A JP 14655384A JP 14655384 A JP14655384 A JP 14655384A JP S6124552 A JPS6124552 A JP S6124552A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はγ−アミノ酪酸誘導体およびその製造法ならび
にそれを有効成分とする医薬に関する０ 従来の技術 近年、γ−アミノ酪酸の脳内における代謝調節効果に対
する関心が高ｔｂ、γ−アミノ酪酸を化学修飾して医薬
を開発する研究が極々行われている。その−例としてホ
パンテン酸またはその薬理学的に許容される塩が頭部外
傷、脳手術また＃：を脳血管障害に起因する痴呆・ボケ
に対して治療効果を奏することが認められている（特開
昭５５−１７３２９号公報参照）、ま九ニコチノイルγ
−アミノ酪酸またはインニコチノイルγ−アミノ酪酸を
マウスの腹腔内に投与すると顕著な睡眠時間延長作用お
よび軽度の抗痙彎作用を示すことが報告されている〔日
本薬学会第１０４年会講演要旨集第６６６頁（１９８４
年）〕。
にそれを有効成分とする医薬に関する０ 従来の技術 近年、γ−アミノ酪酸の脳内における代謝調節効果に対
する関心が高ｔｂ、γ−アミノ酪酸を化学修飾して医薬
を開発する研究が極々行われている。その−例としてホ
パンテン酸またはその薬理学的に許容される塩が頭部外
傷、脳手術また＃：を脳血管障害に起因する痴呆・ボケ
に対して治療効果を奏することが認められている（特開
昭５５−１７３２９号公報参照）、ま九ニコチノイルγ
−アミノ酪酸またはインニコチノイルγ−アミノ酪酸を
マウスの腹腔内に投与すると顕著な睡眠時間延長作用お
よび軽度の抗痙彎作用を示すことが報告されている〔日
本薬学会第１０４年会講演要旨集第６６６頁（１９８４
年）〕。
発明が解決しようとする問題点
従来、γ−アミノ酪酸の脳内における代謝調節効果に着
目して該γ−アミノ酪酸のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕ
ｇ ）を開発すべく取シ上げられた化合物は多数あるが
、上記ホパンテン酸またはその塩などの数少ない例外を
除き、脳内移行性あるいは毒性の点で問題がアシ、実用
化されるには至っていない０ しかして本発明の目的の１つは、新規かつ有用なγ−ア
ミノ酪酸誘導体とくに脳内に容易に移行して有益な薬理
作用を示すγ−アミノ酪酸誘導体を提供することにある
。本発明の他の１的は該γ−アミノ酪酸誘導体の製造法
を提供することにある。
目して該γ−アミノ酪酸のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕ
ｇ ）を開発すべく取シ上げられた化合物は多数あるが
、上記ホパンテン酸またはその塩などの数少ない例外を
除き、脳内移行性あるいは毒性の点で問題がアシ、実用
化されるには至っていない０ しかして本発明の目的の１つは、新規かつ有用なγ−ア
ミノ酪酸誘導体とくに脳内に容易に移行して有益な薬理
作用を示すγ−アミノ酪酸誘導体を提供することにある
。本発明の他の１的は該γ−アミノ酪酸誘導体の製造法
を提供することにある。
問題点を解決するだめの手段
本発明によれば、上記の目的は、４−（３，５−ジヒド
ロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸およびその薬理
学的に許容される塩によって達成され、またγ−アミノ
酪酸の塩をメバロラクトンと反応させて４−（３，５−
ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸の塩を生
成させ、必要に応じ該塩を遊離酸または薬理学的に許容
される塩に転化することを特徴とする４−（３，５−ジ
ヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸またはその
薬理学的に許容される塩の製造法によって達成される。
ロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸およびその薬理
学的に許容される塩によって達成され、またγ−アミノ
酪酸の塩をメバロラクトンと反応させて４−（３，５−
ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸の塩を生
成させ、必要に応じ該塩を遊離酸または薬理学的に許容
される塩に転化することを特徴とする４−（３，５−ジ
ヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸またはその
薬理学的に許容される塩の製造法によって達成される。
４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド
）酪酸の薬理学的に許容される塩としては、たとえばカ
ルシウム塩、ナトリウム塩などが挙げられ、カルシウム
塩がとくに好ましい。
）酪酸の薬理学的に許容される塩としては、たとえばカ
ルシウム塩、ナトリウム塩などが挙げられ、カルシウム
塩がとくに好ましい。
本発明に従い、γ−アずノ酪酸の塩、好ましくはナトリ
ウム、カリウム、マグネシクム、カルシウム、バリウム
などのアルカリまたはアルカリ土類金属との塩、とくに
好ましくはカルシウム塩、を適当な溶媒の存在下にメバ
ロラクトンと反応させることにより４−（３，５−ジヒ
ドロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸の塩が得られ
る。この反応は室温において容易に行うことができるが
、所望ならば約−３０℃〜約８０℃の間の室温以外の温
度で行うこともできる。溶媒としてはたとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロパツールなどの低級アルカノ
ール、エチレングリコール、２−メトキシエタノール、
２−エトキシエタノールなどを用いることができ、エタ
ノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノ
ールなどの使用がとくに好ましい。γ−アミノ酪酸の塩
とメバロラクトンをモル比】ｚｌで使用し１反応を充分
に追い込むことが反応後の生成物の精製を容易にする点
で好ましいが、所望ならばγ−アミノ酪酸の塩とメバロ
ラクトンをたとえばモル比２：１あるいは１：２のよう
に一方の成分が過剰となる割合で用いることも可能であ
る。
ウム、カリウム、マグネシクム、カルシウム、バリウム
などのアルカリまたはアルカリ土類金属との塩、とくに
好ましくはカルシウム塩、を適当な溶媒の存在下にメバ
ロラクトンと反応させることにより４−（３，５−ジヒ
ドロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸の塩が得られ
る。この反応は室温において容易に行うことができるが
、所望ならば約−３０℃〜約８０℃の間の室温以外の温
度で行うこともできる。溶媒としてはたとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロパツールなどの低級アルカノ
ール、エチレングリコール、２−メトキシエタノール、
２−エトキシエタノールなどを用いることができ、エタ
ノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノ
ールなどの使用がとくに好ましい。γ−アミノ酪酸の塩
とメバロラクトンをモル比】ｚｌで使用し１反応を充分
に追い込むことが反応後の生成物の精製を容易にする点
で好ましいが、所望ならばγ−アミノ酪酸の塩とメバロ
ラクトンをたとえばモル比２：１あるいは１：２のよう
に一方の成分が過剰となる割合で用いることも可能であ
る。
上記のようにして得られる４ −（３，５−ジヒドロキ
シ−３−メチルベンチ２ミド）酪酸の塩は、これをたと
えば強酸性カチオン交換樹脂で処理することによシ遊離
酸に転化することができる。該遊離酸は自体公知の方法
によシ薬理学的に許容される塩に転化することができる
。
シ−３−メチルベンチ２ミド）酪酸の塩は、これをたと
えば強酸性カチオン交換樹脂で処理することによシ遊離
酸に転化することができる。該遊離酸は自体公知の方法
によシ薬理学的に許容される塩に転化することができる
。
本発明のγ−アミノ酪酸銹導体は血液脳関門を容易に通
過し、自発運動量を顕著に減少させる作用、メタ７ン７
エタミｙ （ｍｅｔｈａｍｐｂｅｔａｍｉｎｅ ）によ
る運動量増加に対する拮抗作用、ベンドパルビｐ −Ａ
／ （ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ ）による睡眠時間
を顕著に延長させる作用、アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎ
ｅ ）による運動量増加を顕著に抑制する作用などを示
し、かつ低毒性であって、脳機能改善剤として有用でる
る。
過し、自発運動量を顕著に減少させる作用、メタ７ン７
エタミｙ （ｍｅｔｈａｍｐｂｅｔａｍｉｎｅ ）によ
る運動量増加に対する拮抗作用、ベンドパルビｐ −Ａ
／ （ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ ）による睡眠時間
を顕著に延長させる作用、アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎ
ｅ ）による運動量増加を顕著に抑制する作用などを示
し、かつ低毒性であって、脳機能改善剤として有用でる
る。
以下、薬理学的特性についてそれぞれの実験例を説・明
する。
する。
墓」口り里
以下の実験はｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜２５り〕
を使用し、室温２３±１℃、湿度５５±２チの準防音の
恒温室内で行い、飼料と水は自由に摂取させた。
を使用し、室温２３±１℃、湿度５５±２チの準防音の
恒温室内で行い、飼料と水は自由に摂取させた。
１、 自発運動に及ぼす影−響
（１）回転籠法
回転能（岸本医科製）を用いてマウスの自発運動に及ぼ
す影響について検討した。マウスは実験前に回転能に入
れ、１５分間の回転数が２００〜３００の値を示すもの
を予め選び、実験に供した。マウスは１群８匹とし、被
検薬のそれぞれの用量を腹腔内に投与したのち直ちに回
転能に入れ、１５分間隔で９０分間自発運動量（回転数
）を測定し、コントロール群と比較した。結果を表１に
示す。
す影響について検討した。マウスは実験前に回転能に入
れ、１５分間の回転数が２００〜３００の値を示すもの
を予め選び、実験に供した。マウスは１群８匹とし、被
検薬のそれぞれの用量を腹腔内に投与したのち直ちに回
転能に入れ、１５分間隔で９０分間自発運動量（回転数
）を測定し、コントロール群と比較した。結果を表１に
示す。
表 １
投与後経過時間
コントロール −２２２４３８６３５７９２９８９１１
８０ＭＶ−ＧＡＢＡ−Ｃ，ｄＪｊ ２５０２０１４０６
５６０７２７８６５ ９１６ｚ ５００１３２２
８９４４８６］５８２６１０３４（２） オートメツク
ス（Ａｕｔｏｍｅｘ ）法オートメツクス運動量測定装
置（Ａｕｔｏｍｅｘａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｅｔｅｒ ；
Ｃｏｌｕｍｂｕｓ社製）を用い、平面的な自発運動に
及ぼす影響について検討した。前記回転能で１５分間の
回転数が２００〜３００の値を示すマウスを選んで１群
マウス５匹とし、被検系のそれぞれの用量を腹腔内に投
与したのち、直ちに透明プラスチックケージ（２７×］
７×１７備）に５匹を入れ、オートメツクス上に乗せて
５分間隔で３０分間の運動量を測定し、コントロール群
と比較した。結果を表２に示す。
８０ＭＶ−ＧＡＢＡ−Ｃ，ｄＪｊ ２５０２０１４０６
５６０７２７８６５ ９１６ｚ ５００１３２２
８９４４８６］５８２６１０３４（２） オートメツク
ス（Ａｕｔｏｍｅｘ ）法オートメツクス運動量測定装
置（Ａｕｔｏｍｅｘａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｅｔｅｒ ；
Ｃｏｌｕｍｂｕｓ社製）を用い、平面的な自発運動に
及ぼす影響について検討した。前記回転能で１５分間の
回転数が２００〜３００の値を示すマウスを選んで１群
マウス５匹とし、被検系のそれぞれの用量を腹腔内に投
与したのち、直ちに透明プラスチックケージ（２７×］
７×１７備）に５匹を入れ、オートメツクス上に乗せて
５分間隔で３０分間の運動量を測定し、コントロール群
と比較した。結果を表２に示す。
表 ２
投与後経過時間
コントロール −２５１３７７４７１５０９５４４５
５８Δ４Ｖ−ＧＡＢＡ−Ｃａ塩 ５００１７２２４１
３０７４０５５０５５５８＃ １０００ ９１
１２８ １５６１７７ １８９２０３１群５匹づつの
マウスを使用し、所定量の被検系を腹腔内投与直後にメ
タアンフェタミン３１神を皮下投与し、メタアンフェタ
ミンによる運動充進に対する被検系の作用を前記オート
メツクス法に準じて調べた。結果を表３に示す。
５８Δ４Ｖ−ＧＡＢＡ−Ｃａ塩 ５００１７２２４１
３０７４０５５０５５５８＃ １０００ ９１
１２８ １５６１７７ １８９２０３１群５匹づつの
マウスを使用し、所定量の被検系を腹腔内投与直後にメ
タアンフェタミン３１神を皮下投与し、メタアンフェタ
ミンによる運動充進に対する被検系の作用を前記オート
メツクス法に準じて調べた。結果を表３に示す。
表 ３
コンドロールド１ − ５０ ６７ ８０ ８６ ８
８ １２６、 ｆｆｌ −２６６０１３１２１１
３２２４２４ＭＶ−ＧＡＢＡ−Ｃａ塩５００ １０．１
１ ２２ ３８ ７１ １２６帯】 被検系およびメタ
アンフェタミンのかわシにい表３のごとく、ホパンテン
酸カルシウム５００■／吟の投与ではメタアンフェタミ
ンによる逢動量増加に対する拮抗作用ニＩｌとんと見ら
れないが、ＭＹ−ＧＡＢＡ−Ｃａ塩５００ Ｗ／ｋｆの
投与によってメ゛ タアンフエタξンによる運動先進は
著明に抑制された。
８ １２６、 ｆｆｌ −２６６０１３１２１１
３２２４２４ＭＶ−ＧＡＢＡ−Ｃａ塩５００ １０．１
１ ２２ ３８ ７１ １２６帯】 被検系およびメタ
アンフェタミンのかわシにい表３のごとく、ホパンテン
酸カルシウム５００■／吟の投与ではメタアンフェタミ
ンによる逢動量増加に対する拮抗作用ニＩｌとんと見ら
れないが、ＭＹ−ＧＡＢＡ−Ｃａ塩５００ Ｗ／ｋｆの
投与によってメ゛ タアンフエタξンによる運動先進は
著明に抑制された。
３、ベンドパルビタール睡眠延長作用
ベンドパルビタールによシ誘発される睡眠に及ｔ！す影
響を調べた。睡眠の指標は、５秒以上の正向反射（ｒｉ
ｇｂｔｉｎｇ ｒｅｆｌｅｘ ）の消失とした。マウス
は１群１０匹とし、被検系のそれぞれの用量を腹腔内に
投与したのち直ちにＮａ−ベンドパルビタール５０岬／
ｋｔを皮下投与し、睡眠時間をベンドパルビタール単独
投与群（コントロール）と比較した。結果を表ｊＫ示す
。
響を調べた。睡眠の指標は、５秒以上の正向反射（ｒｉ
ｇｂｔｉｎｇ ｒｅｆｌｅｘ ）の消失とした。マウス
は１群１０匹とし、被検系のそれぞれの用量を腹腔内に
投与したのち直ちにＮａ−ベンドパルビタール５０岬／
ｋｔを皮下投与し、睡眠時間をベンドパルビタール単独
投与群（コントロール）と比較した。結果を表ｊＫ示す
。
ＭＶ−ＧＡＢＡ−Ｃａ塩１０００ ６２．７±７．
５ｔｒ ２０００ ７７．２± ５．
２ホパンテン酸Ｃａ塩 １０００ ５７．０
± ６．７１群６匹のマウスを使用し、被検系のそ
れぞれの用量を腹腔内投与直後に７トロビン３０ｗｑ／
ｋｆを皮下投与し、アトロビンによる運動充進に対する
被検系の作用を前記オートメツクス法に準じて調べた。
５ｔｒ ２０００ ７７．２± ５．
２ホパンテン酸Ｃａ塩 １０００ ５７．０
± ６．７１群６匹のマウスを使用し、被検系のそ
れぞれの用量を腹腔内投与直後に７トロビン３０ｗｑ／
ｋｆを皮下投与し、アトロビンによる運動充進に対する
被検系の作用を前記オートメツクス法に準じて調べた。
結果を表５に示す。
実施例
以下、本発明を実施例によシ説明する。
実施例Ｉ
Ｈ＋ＮＡＡＣＯｚＨ４４４Ｈ２Ｎ Ｃ０２（Ｃａ）１
／！水酸化カルシｆｙ ム０．３８ ｆ （５ｍｍｏｌ
ｅ）およびγ−アミノ酪酸１．０３ ｆ （１０ｍｍｏ
ｌｅ）に水】ＯｗＬｌを加え、結晶が溶けてしまうまで
攪拌した。少し濁った白色溶液が得られた０これを傾斜
することにより上澄液を、とシ、この上澄液から減圧下
に水を留去した。ついで残留物に２−メトキシエタノー
ル８１およびメバロラクトン１．３Ｆ（１０ｍｍｏｌｅ
）を加え、加温振とうしながら均一な溶液とし、１時間
室温（約１８℃）に放置したのち減圧下、加熱（０，３
ｍ皮、１１０℃まで）して溶媒を留去し、淡黄色の柔か
い固体２．４１Ｆを得た。このものをゲルパーミェーシ
ョンクロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析用カラム２本〔
日立化成工業株式会社製ＧＬ−Ａ］３０およびＧＬ−Ａ
ｌ２Ｏ（各８Ｗφｘ ５０ ｃｍ ） ）を直列につな
いだ装置によシテトラとドロフランを展開液、示差屈折
計を検出器として用いて分析したところ、ノルマルアル
ツール類で較正したとき分子量約２４０に相当する成分
を９０％（重量）以上含有することが確認された。
／！水酸化カルシｆｙ ム０．３８ ｆ （５ｍｍｏｌ
ｅ）およびγ−アミノ酪酸１．０３ ｆ （１０ｍｍｏ
ｌｅ）に水】ＯｗＬｌを加え、結晶が溶けてしまうまで
攪拌した。少し濁った白色溶液が得られた０これを傾斜
することにより上澄液を、とシ、この上澄液から減圧下
に水を留去した。ついで残留物に２−メトキシエタノー
ル８１およびメバロラクトン１．３Ｆ（１０ｍｍｏｌｅ
）を加え、加温振とうしながら均一な溶液とし、１時間
室温（約１８℃）に放置したのち減圧下、加熱（０，３
ｍ皮、１１０℃まで）して溶媒を留去し、淡黄色の柔か
い固体２．４１Ｆを得た。このものをゲルパーミェーシ
ョンクロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析用カラム２本〔
日立化成工業株式会社製ＧＬ−Ａ］３０およびＧＬ−Ａ
ｌ２Ｏ（各８Ｗφｘ ５０ ｃｍ ） ）を直列につな
いだ装置によシテトラとドロフランを展開液、示差屈折
計を検出器として用いて分析したところ、ノルマルアル
ツール類で較正したとき分子量約２４０に相当する成分
を９０％（重量）以上含有することが確認された。
同じＧＰＣ装置を用いて上記成分を分取し、核磁気共鳴
（ＮＭＲ）分析、赤外線（ＩＲ）分析および元素分析を
行い、該成分は４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチ
ルペンチラミド）酪酸カルシウムであることを確認した
。
（ＮＭＲ）分析、赤外線（ＩＲ）分析および元素分析を
行い、該成分は４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチ
ルペンチラミド）酪酸カルシウムであることを確認した
。
９２ｍ
ＮＭＲ分析（δｐ、ｏ） ： １．１８ （８＊ ３
Ｈ）・・・■１．７２ （ｍ 、 ４ Ｈ） 、、、■
＋■２．１２（ｔ、２Ｈ）・・・■ ２．３３（ｓ、２Ｈ）・・・■ ３．１１（ｔ、２Ｈ）・・・Ｏ ＠ ３．６４ （ｔ 、 ２Ｈ）・・・■↓ ＩＲ分析（６ｎ−’）： ３３００（−ＱＨ）、１７
２０（）Ｃ＝０）。
Ｈ）・・・■１．７２ （ｍ 、 ４ Ｈ） 、、、■
＋■２．１２（ｔ、２Ｈ）・・・■ ２．３３（ｓ、２Ｈ）・・・■ ３．１１（ｔ、２Ｈ）・・・Ｏ ＠ ３．６４ （ｔ 、 ２Ｈ）・・・■↓ ＩＲ分析（６ｎ−’）： ３３００（−ＱＨ）、１７
２０（）Ｃ＝０）。
縣
１６４０（−Ｃ−ＮＨ−） 。
１５６０（二級アミノ基〉ＮＨ）
元素分析：５Ｉ！測値 Ｃ：４４．０］ Ｈ：６．７
９計算値 Ｃ：４４．１０ Ｈ：６．６６エタノール
５ＪＥ／に酸化カルシウム０．２８Ｆ（５ｍｍｏｌｅ）
およびγ−７ミノ酪酸１．０３Ｆ（］Ｏｍｍｏｌｅ）を
加え、５時間煮沸攪拌したのち冷却すると白色粉末が沈
殿した。傾斜法によシ上澄液をなす型フラスコにとシ、
これにメバロラクトン１．３９ （１０ｍｍｏｌｅ）を
加え、室１！（約１５℃）にて１２時間攪拌後、減圧下
にエタノールを留去し、微黄色の柔かい固体２．１８
ｔを得た。このものを重水（Ｄ２０）中でＮＭＲ分析し
たところ、少量のγ−アミノ酪酸、メバロン酸およびエ
タノールを含有するが９５チ以上の純度の４−（３，５
−ジヒドロキシ−３−メチルベンチラミド）酪酸カルシ
ウムであることが確認された。次いで、このものを５０
−の蒸留水に溶解し１強酸性カチオン交換樹脂（ダウケ
ミカル社製ダウエックス５０ＷＸ３）を充填し九カラム
に室温で通して処理することに！す４−（３，５−ジヒ
ドロキシ−３−メチルベンチラミド）酪酸に変換した。
９計算値 Ｃ：４４．１０ Ｈ：６．６６エタノール
５ＪＥ／に酸化カルシウム０．２８Ｆ（５ｍｍｏｌｅ）
およびγ−７ミノ酪酸１．０３Ｆ（］Ｏｍｍｏｌｅ）を
加え、５時間煮沸攪拌したのち冷却すると白色粉末が沈
殿した。傾斜法によシ上澄液をなす型フラスコにとシ、
これにメバロラクトン１．３９ （１０ｍｍｏｌｅ）を
加え、室１！（約１５℃）にて１２時間攪拌後、減圧下
にエタノールを留去し、微黄色の柔かい固体２．１８
ｔを得た。このものを重水（Ｄ２０）中でＮＭＲ分析し
たところ、少量のγ−アミノ酪酸、メバロン酸およびエ
タノールを含有するが９５チ以上の純度の４−（３，５
−ジヒドロキシ−３−メチルベンチラミド）酪酸カルシ
ウムであることが確認された。次いで、このものを５０
−の蒸留水に溶解し１強酸性カチオン交換樹脂（ダウケ
ミカル社製ダウエックス５０ＷＸ３）を充填し九カラム
に室温で通して処理することに！す４−（３，５−ジヒ
ドロキシ−３−メチルベンチラミド）酪酸に変換した。
このもののＮＭＲ分析およびＩＲ分析の結果は実施例１
において得られた結果と実質的に同一であり、元素分析
の結果は下記のとおシであった。
において得られた結果と実質的に同一であり、元素分析
の結果は下記のとおシであった。
元素分析：実測値 Ｃ：５１．０９ Ｈ：８．５１計
算値 Ｃ：５１．４７ Ｈ：８．２１実施例３ ａＯＣＨｓ Ｈ２Ｎ Ｃ０２Ｈ−一一→Ｈｘン〜へＣ０ｚＮａメ
タノールＩＯｄにナトリウムメトキシド０．５４Ｆ （
１０ｍｍｏｌｅ ）およびγ−アミノ酪酸１．０３ｆ゛
（１０ｒｒｌｍｏｌｅ）を加え、５時間煮沸攪拌したの
ち室温に冷却し、これにメパロラ、クトン１．３ｆ００
ｍｍｇｌｅ）を加え、室温（約１５℃）にて１２時間攪
拌後、減圧下にメタノールを留去し、微黄色の粘稠液体
を得た。このものをＤ２０中でＮＭＲ分析したところ、
少量のγ−アミノ酪酸、メパロラクトノおよびメタノー
ルを含有するが９５％以上の純度の４−（３，５−ジヒ
ドロキシ−３−メチルベンチラミド）酪酸ナトリウムで
あることが確認された。このものを実施例１におけると
同様にしてＧＰＣによシボ＃製したのちのＮＭＲ分析お
よびＩＲ分析の結果は実施例１において得られた結果と
実質的に同一であシ、元素分析の結果は下記のとおシで
めった。
算値 Ｃ：５１．４７ Ｈ：８．２１実施例３ ａＯＣＨｓ Ｈ２Ｎ Ｃ０２Ｈ−一一→Ｈｘン〜へＣ０ｚＮａメ
タノールＩＯｄにナトリウムメトキシド０．５４Ｆ （
１０ｍｍｏｌｅ ）およびγ−アミノ酪酸１．０３ｆ゛
（１０ｒｒｌｍｏｌｅ）を加え、５時間煮沸攪拌したの
ち室温に冷却し、これにメパロラ、クトン１．３ｆ００
ｍｍｇｌｅ）を加え、室温（約１５℃）にて１２時間攪
拌後、減圧下にメタノールを留去し、微黄色の粘稠液体
を得た。このものをＤ２０中でＮＭＲ分析したところ、
少量のγ−アミノ酪酸、メパロラクトノおよびメタノー
ルを含有するが９５％以上の純度の４−（３，５−ジヒ
ドロキシ−３−メチルベンチラミド）酪酸ナトリウムで
あることが確認された。このものを実施例１におけると
同様にしてＧＰＣによシボ＃製したのちのＮＭＲ分析お
よびＩＲ分析の結果は実施例１において得られた結果と
実質的に同一であシ、元素分析の結果は下記のとおシで
めった。
元素分析： 実測値 Ｃ： ４６．９］ Ｈ： ７．
４０計算値 Ｃ： ４７．０５ Ｈニア、１］発明の
効果 本発明によル、有益な薬理作用を示す新規なγ−７ミノ
酪酸鰐導体が提供される。該γ−アミノ酪酸誘導体はホ
パンテン酸と同様のおよび異質の作用を示し、脳機能改
善剤として有用である。
４０計算値 Ｃ： ４７．０５ Ｈニア、１］発明の
効果 本発明によル、有益な薬理作用を示す新規なγ−７ミノ
酪酸鰐導体が提供される。該γ−アミノ酪酸誘導体はホ
パンテン酸と同様のおよび異質の作用を示し、脳機能改
善剤として有用である。
Claims (3)
- （１）４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンチ
ラミド）酪酸またはその薬理学的に許容される塩。 - （２）薬理学的に許容される塩がカルシウム塩である特
許請求の範囲第１項記載の塩。 - （３）γ−アミノ酪酸の塩をメバロラクトンと反応させ
て４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミ
ド）酪酸の塩を生成させ、必要に応じ該塩を遊離酸また
は薬理学的に許容される塩に転化することを特徴とする
４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド
）酪酸またはその薬理学的に許容される塩の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14655384A JPS6124552A (ja) | 1984-07-13 | 1984-07-13 | γ−アミノ酪酸誘導体およびその製造法 |
| US06/753,613 US4703061A (en) | 1984-07-13 | 1985-07-09 | Gamma-aminobutyric acid derivatives, process for production thereof, and use thereof as medicaments |
| DE8585108744T DE3564680D1 (en) | 1984-07-13 | 1985-07-12 | Gamma-aminobutyric acid derivatives, process for production thereof, and use thereof as medicaments |
| EP85108744A EP0170933B1 (en) | 1984-07-13 | 1985-07-12 | Gamma-aminobutyric acid derivatives, process for production thereof, and use thereof as medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14655384A JPS6124552A (ja) | 1984-07-13 | 1984-07-13 | γ−アミノ酪酸誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6124552A true JPS6124552A (ja) | 1986-02-03 |
| JPH043378B2 JPH043378B2 (ja) | 1992-01-23 |
Family
ID=15410263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14655384A Granted JPS6124552A (ja) | 1984-07-13 | 1984-07-13 | γ−アミノ酪酸誘導体およびその製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4703061A (ja) |
| EP (1) | EP0170933B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6124552A (ja) |
| DE (1) | DE3564680D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2010106641A1 (ja) * | 2009-03-17 | 2012-09-20 | 三菱電機株式会社 | エレベーターのクリップ装置及びエレベーターの支持装置 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2045515C1 (ru) * | 1993-06-30 | 1995-10-10 | Научно-производственное объединение "Витамины" | Кетопантоиламинобутират кальция, обладающий седативным действием |
| US6306909B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-10-23 | Queen's University At Kingston | Anti-epileptogenic agents |
| CA2440834A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Queen's University At Kingston | Anti-epileptogenic agents |
| CA2448160A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Queen's University At Kingston | Heterocyclic beta-amino acids and their use as anti-epileptogenic agents |
Family Cites Families (9)
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|---|---|---|---|---|
| US2271872A (en) * | 1940-03-25 | 1942-02-03 | Research Corp | Production of growth promoting substances |
| US2414682A (en) * | 1940-04-08 | 1947-01-21 | Research Corp | Production of pantothenic acid and other related growth promoting substances |
| US2234680A (en) * | 1940-07-22 | 1941-03-11 | Abbott Lab | Process of preparing pantothenic acid |
| GB553317A (en) * | 1941-02-26 | 1943-05-17 | Merck & Co Inc | Improvements in the production of alkaline earth metal pantothenates |
| US2442143A (en) * | 1941-06-06 | 1948-05-25 | Nopco Chem Co | Synthesis of pantothenic acid and its salts |
| GB561877A (en) * | 1942-01-17 | 1944-06-08 | Lederle Lab Inc | Improvements in or relating to calcium pantothenate and methods of preparing same |
| US2848489A (en) * | 1954-12-17 | 1958-08-19 | Upjohn Co | Preparation of alkaline-earth salts of pantothenic acid |
| US2856421A (en) * | 1955-09-06 | 1958-10-14 | Abbott Lab | Crystalline salts of pantothenic acid |
| JPS5517329A (en) * | 1978-07-21 | 1980-02-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Remedy for dementia and dotage |
-
1984
- 1984-07-13 JP JP14655384A patent/JPS6124552A/ja active Granted
-
1985
- 1985-07-09 US US06/753,613 patent/US4703061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-12 EP EP85108744A patent/EP0170933B1/en not_active Expired
- 1985-07-12 DE DE8585108744T patent/DE3564680D1/de not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2010106641A1 (ja) * | 2009-03-17 | 2012-09-20 | 三菱電機株式会社 | エレベーターのクリップ装置及びエレベーターの支持装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0170933B1 (en) | 1988-08-31 |
| EP0170933A1 (en) | 1986-02-12 |
| DE3564680D1 (en) | 1988-10-06 |
| JPH043378B2 (ja) | 1992-01-23 |
| US4703061A (en) | 1987-10-27 |
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