JPS6124397B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は３−置換メチル−３−セフエム誘導体
の新規な製造法に関する。 従来より、７−ACA（７−アミノセフアロス
ポラン酸）誘導体は醗酵法によつてのみ工業的に
製造されており、全合成あるいはより安価なペニ
シリン誘導体を出発原料として製造する方法は数
多く提案されているが、工業的に実施するには、
いずれも反応工程が長くまた低収率であるため技
術的および経済的理由で実施されていないのが現
情である。本発明は時にペリシリン誘導体を出発
原料として７−ACA誘導体を工業的に製造する
方法に関しており、工業的に極めて重要な意義を
もつている。 すなわち、本発明の出発原料である３−メチレ
ンセフアム誘導体は従来7ACA誘導体より脱離反
応によつてのみ製造されることが知られている
が、本発明者らによつてペニシリン誘導体より好
収率で製造されることが見い出され、かくして得
られる３−メチレンセフアム誘導体より、本発明
方法を適用することにより7ACA誘導体を含む３
置換メチル３−セフエム誘導体が一段の反応で収
率よく得られることが見い出された。かくして得
られる３置換メチル３−セフエム誘導体の７位及
び４位の保護基を除去することによつて、各種セ
フアロスポリン系抗生物質製造の重要な中間体で
ある。４−アミノ−３置換メチルセフアロスポリ
ンに導くことが可能である。以下、本発明をさら
に詳しく説明する。 本発明の前記式〔〕および〔〕の中のR₁
およびR₂は同一もしくは異なり、水素原子また
はアミノ基保護基を示す。 アミノ保護基とてはアシル基又はそれ以外のア
ミノ基保護基に大別されるが、R₁及びR₂の好ま
しい組合せとしては(1)R₁が水素原子でR₂とがア
シル基である場合、(2)R₁とR₂とが共同してアミ
ノ基保護基を形成している場合、(3)R₁が水素原
子でR₂がアシル基以外のアミノ基保護基である
場合が有利である。 以下これら(1)〜(3)について説明するが、本発明
におけるR₂及びR₂は、これらに何等限定を受け
るものではなく、これら以外の如何なるものであ
つても本発明の目的とする３−置換メチル−３−
セフエム誘導体を良好な収率で得ることが可能で
ある。 (1) R₁が水素原子であり、R₂がアシル基である
場合； この場合アシル基は特に有機カルボン酸、好
ましくは炭素数18以下のカルボン酸のアシル
基、特に脂肪族−、脂環族−、脂環式脂肪族
−、芳香族−、芳香族脂肪族−、複素環式−ま
たは複素環式脂肪族−カルボン酸（ギ酸を含
む）に基づくアシル基、およびカルボン酸半誘
導体のアシル基である。 特に使用し得るアシル基の具体例としては、
特開昭49−108094号公報明細書の特に708〜712
頁に記載されているものと同様のものである。 特に有利なアシル基について説明すると(1)例
えばアセチル基、プロピオニル基、プチリル
基、バレリル基、(ii)例えばカプロイル基などの
脂肪族アシル基；例えばベンゾイル基、オルト
メチルベンゾイル基、メタメチルベンゾイル
基、パラメチルベンゾイル基、１−ナフトイル
基、２−ナフトイル基などの芳香族アシル基、
(iii)例えばフエノキシアセチル基、フエニルアセ
チル基などのアラルキルアシル基；例えばシク
ロブタンカルポニル基、シクロペンタンカルポ
ニル基、シクロヘキサンカルポニル基、シクロ
ヘプタンカルボニル基などの脂環式アシル基等
を挙げることが出来る。 さらにペリシリン系抗生物質として知られて
いる化合物の６位のアシルアミド基を形成する
アシル基であつてもよい。その例としては例え
ばα−アミノフエニルアセチル基、２，６−ジ
メトキシベンゾイル基、２−エトキシ−１−ナ
フトイル基、２−フエニルベンゾイル基、α−
カルボキシフエニルアセチル基、２−カルボキ
シ−（２−チエニル）アセチル基、α−アミノ
−ｐ−ヒドロキシフエニルアセチル基、α−ア
ミノシクロヘキサ−１，３−ジエニルアセチル
基、等を挙げることが出来る。この場合、遊離
のカルボキシル基、アミノ基などは公知の方法
で保護しておいてもよい。 (2) R₁とR₂とが共同してアミノ基保護基を形成
している場合； これに属するアミノ基保護基としては、炭素
原子18個までの有機ジカルボン酸の２価にアシ
ル基、特に脂肪族または芳香族ジカルボン酸の
ジアシル基、有機イリデン基、例えだ好ましく
は炭素原子18個までの脂肪族、脂環式、脂環式
脂肪族又は芳香族脂肪族イリデン基である。ジ
アシル基としては例えばサクシニル基、フタロ
イル基などをあげることができる。有機イリデ
ン基としては、例えばイソプロビリデン基、イ
ソプチリデン基などの低級アルキリデン基、例
えばペンジリデンなどの芳香族脂肪族イリデン
基、例えばシクロヘキシルメチレン基、シクロ
ヘキセニルメチレン基などの脂環式脂肪族イリ
デン基などをあげることが出来る。 R₁とR₂が共同してアミノ基保護基を形成す
る他の例は、特に２位置で置換されていて例え
ば場合により置換されているフエニル基又はチ
エニル基を含有しており、そして場合によりア
ミノ基のような低級アルキル基によつてモノ置
換またはジ置換されている１−オキソ−３−ア
ザ−１，４−プチレン基、例えば４，４−ジメ
チル−２−フエニル−１−オキソ−３−アザ−
１，４−ブチレン基である。この場合３−位の
窒素はニトロソ置などで保護されていてもよ
い。 (3) R₁が水素原子でR₂がアシル基以外のアミノ
基保護基である場合； 通常のアミノ基保護基であればよく特に制限
はないが、例えばトリチル基などのトリアリー
ルメチル基、例えばトリメチルシリル基などの
有機シリル基、例えばトリ−ｎ−プチルスタニ
ル基などの有機スタニル基などをあげることが
できる。 R₁及びR₃として、ここにあげた以外のアミ
ノ基保護基を有する化合物でも、本発明方法を
適用することが出来る。それらのアミノ基保護
基の例としては例えばJ.F.W.McOmie
“Protective Groups Groups in Orsanic
Chemistry” Plenum Press London and
New York（1973）の第２章にあげられている
アミノ基保護基などである。 一方、式中Ａはカルボキシル基、又は保護され
たカルボキシル基を示すが、そのカルボン酸の保
護基としてはそれまでペリシリン及びセフアロス
ポリン化合物について知られている。公知のカル
ボン酸保護基は殆んど全て用いることができる。
例としてはエステル又はアミド残基があげられ、
好ましくは比較的緩和は条件でカルボン酸に分解
可能なものである。例をあげれば、エステル基を
−COOR₃で表わせば、R₃としてメチル、エチ
ル、プロピル等の脂肪族炭化水素基、フエニル、
トリル、ナフチル等の芳香族炭化水素基、ベンジ
ル、ベンツヒドリル、トリチル基等の芳香脂肪族
炭化水素基、トリメチルシリル、ジメチルクロロ
シリル等の置換シリル基があげられる。これらは
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、ニトリル、カルボアルコキシ等の反応に開与
しない置換基で置換されていても良い。また、カ
ルボキシル基は、Na，Ｋ等金属との塩あるいは
アンモニアやアミン等の塩基との塩の形でも用い
ることができる。一方、アミド残基を、

【式】で表わせば、R₄およびR₅は同一も しくは異つて、水素原子炭化水素又は置換アミノ
基を示し、また、R₄とR₅は異種原子を介する
か、あるいは介することなく環を形成することも
できる。かかるR₄とR₅としては次に示すものが
あげられる。 R₃および／又はR₄が炭化水素基を表わす場
合、例えばメチル、エチル、プロピル等の脂肪族
炭化水素基、シクロプロピル、シクロベンチル、
シクロヘキシル等の脂環族炭化水素基、フエニ
ル、トリル、ナフチル等の芳香族炭化水素基、ベ
ンジル基等の芳香脂肪族炭化水素基があげられ
る。 さらにR₃とR₄とが環が形成する場合、R₃及び
R₄が結合する窒素原子を含めて（すなわち

【式】）例えばピロリジン基

【式】ピペリジニル基

【式】等であつてもよく、またこ れら環中に、異種原子を含有する基、例えばペピ
ラジニル基

【式】モルホニリル基

【式】チアジニル基

【式】等であつてもよい。 R₄またはR₅の一方が水素又は上記炭素基で他
方が置換又は非置換のアミノ基である場合、R₄
またはR₅の一方を

【式】で表わすことが でき、結局ヒドラジド基を形成する。R₆，R₇は
水素又は炭化水素基であり、その炭化水素基とし
ては例えば、メチル、エチル、プロピル、等の脂
肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロベンチ
ル、シクロヘキシル、等の脂環族炭化水素基、フ
エニル、トリル、ナフチル等の芳香族炭化水素基
等があげられ、また、R₆とR₇はピロリジル基、
ピペリジニル基、あるいはピペラジニル基、モル
ホニリル基などの如き、異種原子を介するか、介
することなく環を形成していても良く、

【式】さらにはR₆とR₇が、それぞ れ又は一緒になつて、置換アミノ基を形成してい
ない他方のR₄又はR₅の炭化水素基と異種原子を
介するか介することなく結合し環を形成していて
も良い。 なお、これらヒドラジドの場合に本発明方法で
あるセレンを含む酸化剤を作用させた場合には本
発明の目的の３置換メチルセフエム体が形成され
ると同時にヒドラジド結合の酸化的分解によりカ
ルボン酸になることがある。すなわち目的の反応
と同時にカルボン酸保護基を除去することが可能
である。 また、上記R₄R₅には本発明の酸化アセトキシ
ル転位反応に悪影響を及ぼさない置換基を有して
いても何ら差つかえない。かかる置換基の例とし
ては低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、水酸基、アミノ基、カルボキシル
基、カルボアルコシ基等をあげることができる。 なお、本発明の出発原料である前記式(1)で表わ
される３−メチレンセフアム誘導体はその製造法
の如何に拘らずどの様なものでも使用できる。即
ち、３−置換メチルセフアロスポリン酸誘導体よ
り、これまで知られている各種の還元的脱離反応
によつて得ることもできる。（特開昭47−20188
号、特開昭48−85591号、特開昭49−41394号およ
び特開昭49−108094号明細書参照）。しかしなが
ら、これらの方法はその出発物質が本発明の目的
物又はその誘導体に属するものであるので、工業
的意義は少ない。 一方、式(1)で示される出発物質は前記した如く
ペリシリン誘導体から直接導くこともできる。例
えば、次式（） で表わされるペリシリンスルホキシド誘導体
（R₁，R₂およびＡは前記のものと同じ）を環拡大
反応及び脱水反応が生起し得るような条件下に処
理する方法である。また、必要に応じＡの保護基
及びR₁，R₂の１を、除去するか、別の保護基に
変換して用いてもよい。 本発明によれば式(1)で示される出発物質をセレ
ンを含む酸化剤の存在下にＨ−OCORで示される
有機カルボン酸、その無水物又はその塩と反応せ
しめることによつて目的とする式（）で示され
る化合物い導くことができるが、かかるセレンを
含む酸化剤としてはセレンの酸素酸、その塩ある
いはその無水物が好ましく用いられる。具体的に
最も代表的なものとして、二酸化セレンがあげら
れるが、他に酸化能力のある亜セレン酸
（H₂SeO₃）、あるいはセレン酸（H₃SeO₄）及び、
それらの金属塩等が同様に用いられる。これらの
セレンを含む酸化剤は単独でも又、混合物の形で
も用いることができる。酸化剤の前記式(1)に対す
る量は任意に選ぶことができるが通常は0.2〜５
倍モルの範囲でより好ましくは0.5〜２倍モルの
範囲である。一方他方の原料化合物は式〔〕の
有機カルボン酸、その無水物又はその塩であり、
これらのうち有機カルボン酸が特に有効である。
かくして式〔〕の３−置換メチル−３−セフエ
ム誘導体が得られ、かかる化合物は直接７−
ACA誘導体へ導くことのできる重要中間体であ
る。 RCOOHのＲとしては、水素原子の他、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピルイソプロピル、ｎ−ブ
チルの如き炭素数20までの脂肪族炭化水素基、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルの如き脂環式炭化水素基、フエニ
ル、トリル、ナフチルの如き芳香族炭化水素基、
ペンジル基の如き芳香脂肪族炭化水素基等が好ま
しいものである。これらの炭化水素基が本発明の
酸化、転位反応に影響を及ぼさない低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸
基、置換アミノ基、カルボキシル基、カルボアル
コキシ基などの置換基で置換されていてもよい。 また、この種の親核試薬である有機カルボン酸
は酸無化物あるいは適当な塩基又は金属との塩の
如き誘導体の形で用いることもできる。これらの
親核試薬又はその誘導体の使用量は原料の３−メ
チレンセフアム誘導体に対し少なくとも等モル以
上用いることが好ましい。特に親核試薬として有
機カルボン酸を用いる場合には溶媒としても作用
するもので大過剰に用いて良い。一般には適当な
不活性溶媒を用いて、親核試薬又はその誘導体の
量をより少量に抑えることができる。かかる溶媒
としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、
メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
等の通常用いられるものの他アセトニトリル、
NNジメチルホルムアミド、NN−ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒も用
いることができる。 かかる溶媒中、開放型か又は密閉型の反応容器
を用いて反応を行うことができるが。反応温度は
０℃〜150℃の間、好ましくは20゜〜100℃の範囲
である。上記範囲よりより高い温度では原料の分
解の如き副反応が起りやすくなるので好ましくな
いが、本質的には反応温度による制約はない。 本発明によつて得るれる前記式（）で示され
る３−置換メチル３−セフエム誘導体は４位のア
ミノ基及び４位のカルボキシル基の保護基をそれ
ぞれ除去又は他の有効な置換基でおきかえること
によつてすぐれた抗菌性を有する各種セフアロス
ポリン系抗生物質へ誘導可能な重要な中間体であ
る。 以下本発明を実施例によつて詳述するが、本発
明はこれらに何等限定を受けるものではない。 実施例 １ (A) 原料の合成 ６−フエキキシアセトアミド−２，２−ジメ
チルペナム３−カルボン酸Ｎ−イソプロピルア
ミド−ｓ−オキシド5.0ｇを、ベンゼン60mlお
よびＮ，Ｎジメチルアセトアミド50mlの混合溶
媒中にとかし、ｄ−10カンフアスルホン酸
0.3grを加えた。還元コンデンサーより反応器
にもどる経路に無水硫酸マグネシウムをつめた
カラムを設置して、油浴中、ほぼ100℃で６時
間加熱環流せしめた。反応混合物を冷却した
後、酢酸エチル200mlを加え、水洗浄、５％
NaHCO₃水洗浄い、さらに２回水洗浄を行つて
硫酸マグネシウム上で乾操した。減圧下に溶媒
を溜去、濃縮すると、まず７−フエノキシアセ
トアミド３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸Ｎ−イソプロピルアミドが結晶として析
出した。結晶を過した後、液を内径30mm、
長さ400mmのシリカゲルが充填されたカラムク
ロマト管により、展開溶媒に酢酸エチル：シク
ロヘキサン＝３：２の混合溶媒を用いて分離
し、７−フエノキシアセトアミド−３−メチレ
ンセフアム−４−カルボン酸Ｎ−イソプロピル
約1.7ｇを得た。 (B) (A)で得られた７−フエノキシアセトアミド−
３−メチレンセフアム−４−カルボン酸Ｎ−イ
ソプロピルアミド195mgを酢酸10mlに溶解さ
せ、二酸化セレン（市販品）220mgを加えて50
℃で25時間反応させた。反応終了後冷却して不
溶物を過除去した後、減圧にて酢酸の大部分
を溜去し、その残渣を酢酸メチル30mlで２回抽
出した。酢酸エチル層を５％NaHCO₃水溶液お
よび水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。 溶媒を除いた後、内径15mm、長さ200mmのシ
リカゲルを充填したカラムクロマトグラフイー
によつて生成物を分離した。その結果、出発原
料である７−フエノキシアセトアミド−３−メ
チレンセフアム−４−カルボン酸イソプロピル
アミドを約30mg回収すると同時に、７−フエノ
キシアセトアミド−３−アセトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸Ｎ−イソプロピル
アミドを25mg得た。後者の化合物は別途法で合
成した標品とのNMRおよびIRスペトルとの比
較により同定した。 この化合物のNMRスペクトルは（δ（ppm）、
CDcl₃） 1.23 （6H、ダブレツト）、 2.19 （3H、シングレツト）、 3.40 （2H、ABカルテツト）、 4.15 （1H、セブンテツト）、 4.57 （2H、シングレツト）、 4.87 （2H、ABカルテツト）、 5.03 （1H、ダブレツト）、 5.87 （1H、ダブレツトダブレツト）、 6.8〜7.4 （6H、マルチプレツト） 実施例 ２ 実施例１(A)で得られた７−フエノキシアセトア
ミド−３−メチレンセフアム−４−カルボン酸Ｎ
−イソプロピルアミド195mgを酢酸10mlに溶解
し、亜セレン酸H₂SeO₃（市販品）65mgを加え
て、40℃で約３時間撹拌した。反応終了後実施例
１の方法と同様に処理し、カラムクロマトグラフ
イーによつて出発原料である７−フエノキシアセ
トアミド−３−メチレンセフアム−４−カルボン
酸Ｎ−イソプロピルアミド46mgを回収し、７−フ
エノキシアセトアミド−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸Ｎ−イソプロピル
アミド20mgを得た。 実施例 ３ (A) 原料の合成 ６−フエノキシアセトアミド−２，２−ジメ
チルペナム−３−カルボン酸Ｎ−N′ジイソプ
ロピルヒドラジド−１−オキシド5.0ｇを、ベ
ンゼン120mlとNNジメチルアセトアミド100ml
の混合溶媒にとかし、ｄ−10カンフアスルホン
酸0.500ｇを加えた。還元コンデンサーより反
応器にもどる径路に無水硫酸マグネシウムをつ
めたカラムを設置して油浴中100℃±５℃の範
囲で６時間加熱環流せしめた。反応混合物を冷
却した後、酢酸エチル150mlを加え、水および
５％NaHCO₃水溶液、さらに水で２回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウム上で乾操させた。減
圧下に溶媒を溜去した後、内径30mm、長さ500
mmのシリカゲルが充填されたカラムクロマト管
により、展開溶媒にクロロホルム：ジエチルエ
ーテル＝１：１の混合溶媒を用いて分離し、７
−フエノキシアセトアミド−３−メチレンセフ
アム−４−カルボン酸−Ｎ，N′−ジイソプロ
ピルヒドラジド約1.2ｇを純粋な形で単離し
た。この化合物のNMRスペクトルは次の通り
である。 （δ（ppm）、CDcl₃） 1.04〜1.36 （6H、マルチプレツト）、 3.06，3.93 （2H、ABカルテツト）、 3.25 （1H、セブンテツト）、 3.60 （1H、シングルレツド）、 4.15 （1H、セプンテツト）、 4.50 （2H、シングレツト）、 5.14 （1H、シングレツト）、 5.22 （1H、シングレツト）、 5.60〜5.75 （2H、マルチブレツト）、 ６、22 （1H、シングレツト）、 6.84〜7.45 （6H、マルチプレツト）、 (B) (A)で得られた７−フエノキシアセトアミド−
３−メチレンセフアム−４−カルボン酸Ｎ，
N′−ジイソプロピルヒドラジト225mgを、酢酸
10mlに溶解し、２酸化セレン（市販品）220mg
を加えて60℃で２時間反応させた。反応終了
後、酢酸の大部分を減圧溜去し、残渣を酢酸エ
チル50mlで抽出した。酢酸エチル層を希Hcl水
溶液及び水で洗浄した後、５％NaHCO₃水溶液
30mlで２回抽出した。アルカリ層を酢酸エチル
で洗浄した後4N−Hcl水でPH＝２にして酢酸エ
チル50mlで抽出した。水cm²２回洗浄して、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、過して溶媒
を溜去すると残渣約35mgが得られた。この
NMRスペクトルより、大半が、７−フエノキ
シアセトアミド−３−アセトキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸であることが別途に
合成した標品との比較により同定された。 この化合物のNMRスペクトルは（δ（ppm），
CDcl₃） 1.98 （3H、シングレツト）、 3.38 （2H、ABカルテツト）、 4.50 （2H、シングレツト）、 4.92 （2H、ABカルテツト）、 4.95 （1H、ダブレツト）、 5.80 （1H、ダブレツトダブレツト）、 6.76〜7.30 （5H、マルチブレツト）、 7.44 （1H、ダブレツト）、 7.92 （ブロード、−OHシグナル）、 実施例 ４ (A) 原料の合成 実施例３の(A)で得られた７−フエノキシアセ
トアミド３−メチレンセフアム４−カルボン酸
−NN′−ジイソプピルヒドラジド450mgを、20
mlのベンゼンに溶解しこれに0.10mlのピリジン
と540mgの四酢酸鉛（市販品を使用前に酢酸よ
り結晶したもの）を加えた。室温で約10分撹拌
した。反応混合物に酢酸エチル130mlと水50ml
を加え水層を希塩酸でPH＝２に調整した。酢酸
エチル層を分離後、水層を酢酸エチル30mlで抽
出して酢酸エチル層を合わせ、１回水で洗浄
後、５％NaHCO₃水溶液100mlで２回抽出し
た。アルカリ層を合せて酢酸エチルで１回洗浄
後、4NHcl水でPH＝２にした。酢酸エチル100
mlで２回抽出し、抽出層を１回水洗した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。過して溶媒
を減圧下溜去し、固形化する前にアセトンを加
えて撹拌すると白色結晶が得られた。 第１結晶として約150mgを得、更に液から
同様の結晶化操作により約100mgの結晶を得
た。すなわち合計250mgのほぼ純粋な７−フエ
ノキシアセトアミド−３−メチレンセフアム−
４−カルボン酸が得られた。この化合物の
NMRスペクトルは（δ（ppm），D₆・DMSO） 3.51 （2H、ABカルテツト）、 4.60 （2H、シングレツト） 5.10 （1H、シングレツト）、 5.24〜5.30 （3H、マルチプレツト）、 5.46 （1H、ダブレツトダブレツト）、 6.86〜7.40 （8H、マルチプレツト）、 9.01 （1H、ダブレツト）、 (B) (A)で得られた７−フエノキシアセトアミド−
３メチレンセフアム−４−カルボン酸174mg
を、酢酸10mlに力解させ、二酸化セレン111mg
を加えて、60℃で２時間反応させた。反応終了
後、酢酸の大部分を減圧溜去し残査を酢酸エチ
ル50mlで抽出した。酢酸エチル層を希Hcl水溶
液および水で洗浄した後、５％NaHCO₃水溶液
30mlで２回抽出した。アルカリ層を酢酸エチル
で洗浄した後、塩酸でPH＝２にして酢酸エチル
50mlで抽出した。水で２回洗浄して無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、過して溶媒を溜去
すると残査約89mgが得られた。この残査は
NMRスペクトよりほぼ純粋な７−フエノキシ
アセトアミド３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔１〕 〔式中、R₁，R₂は同一若しくは異なり、それ
   ぞれ水素原子又はアミノ基の保護基であり、R₁
   とR₂とは結合して窒素原子と共に異節環を形成
   していてもよい。Ａはカルボキシル基又は保護さ
   れたカルボキシル基。〕 で表わされる３−メチレンセフアム誘導体と下記
   式〔〕 Ｈ−OCOR ………〔〕 〔式中、Ｒは水素原子又は炭化水素基〕 で表わされる有機カルボン酸、その無水物又はそ
   の塩とを、セレンを含む酸化剤の存在下に反応せ
   しめることを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R₁，R₂およびＲの定義は上記に同
   じ〕 で表わされる３−置換メチル−３−セフエム誘導
   体の製造法。