JPS61222453A

JPS61222453A - 血液抗凝固剤

Info

Publication number: JPS61222453A
Application number: JP60064611A
Authority: JP
Inventors: 村重　義雄; 柳瀬　昭; 川地　保宣; 藤本　順子
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Priority date: 1985-03-28
Filing date: 1985-03-28
Publication date: 1986-10-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は血液抗凝固剤に関する。

近年、臨床医学の発達により予防医学又は治療の状況判
断として血液検査のはだす役割は極めて大きいものとな
っている。このような状況にともなって血液検査用に採
血した血液の凝固を防止する血液抗凝固剤の開発が盛ん
に進められている。

本発明は、特にこのような目的に適した血液抗凝固剤に
関する。

〔従来の技術〕

血液抗凝固剤としてはヘパリンナトリウム系のものが最
も知られており１人工透析、人工肺の治療等の時の血液
の添加、血液に接触する表面の処理が行なわれている。

又、ある種の血液形態検査にはエチレンジアミン四酢酸
の金属塩系のものが抗面液凝固剤として使用されている
。

〔発明が解決すべき問題点〕

しかし、ヘハリンは動物の臓器からの抽出によってのみ
得られるので合成品に較べると量的に充分でなく、製造
コストも格段に大きくなる。

また、抽出原料臓器が異なると同一構造、同一性能のヘ
ハリンを得ることが困難であり、かつ。

輸入に依存しているため安定な価格で供給され難いとい
う欠点を有している。

また、エチレンジアミン四酢酸の金属塩系のものは、血
液形態検査用の血液抗凝固剤としては使用できるものの
、生化学検査の一種である無機イオンの定量ができない
とか、＃素検査に対して妨害作用を示す等の欠廃があり
、このため血液検査にあたっては各々の検査項目に応じ
て種々の抗血液凝固剤を選んで用いたり、わざわざ血液
から血清を分離してから測定するという血清分離法を採
用しなければならないといった繁雑な方法を余儀なくさ
れていた。

そこで、安価で血液抗凝固性を有し、しかも多種にわた
る血液検査に対して悪影響を与えない血液抗凝固剤の開
発が要望されているが、このような要望を満足する血液
抗凝固剤は未だ開発されていない。

かかる現状に鑑み鋭意検討を行なった結果、種々の血液
検査に使用し得る血液抗凝固剤に関する本発明に到達し
たものである。

〔問題点を解決するための手段〕

即ち本発明の要旨は一般式ＨＯＯＣ４、−ＣＯＯＨ（Ｒ
＋　ハｃ　Ｉ−ｃ　ａのアルキル基）で示される脂肪族
ジカルボン酸又はシュウ酸と、一般式Ｈ，Ｎ　−Ｒ。

−ＮＦ（、（Ｒ２は０２〜Ｃ１ｌの脂肪族アルキ磨基）
で示されるアルキルジアミンとをカルボン酸基とアミン
基との比率が１モル対０．５モル以−ヒ１モル対２．０
モル以下の範囲で反応させてなる塩を主成分とする血液
抗凝固剤にある。

本発明において用いられるアルキルジアミンとしては、
エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジア
ミン、ペンタメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミ
ン、ヘプタメチレンジアミン、オクタメチレンジアミン
が使用山数が９個以上の場合は水溶性がほとんどなくな
る為使用出来ない。

又、アルキルジアミンと反応させるジカルボン酸上すな
わちアジピン酸以上になると、水に溶けなくなる為、使
用出来ない。

ジカルボン酸とアルキルジアミンとの反応比率は、１モ
ルフ０．５モルないし、１モルフ２．０モルの範囲内で
反応させるべきであり、１モル１０．８モル乃至１モル
フ１．２モルの範囲内で反応させるのが好ましい。

ジカルボン酸１モルに対してアルキルジアミンの量が０
，５モルより少ない場合は、未反応ジカルボン酸の量が
多くなりすぎる為血液抗凝固性に対して悪影響を与える
。逆にジカルボン酸１モルに対しアルキルジアミンの量
が２．０モルより多いと反応生成物が水溶液より回収し
にくくなり不適当である。

ジカルボン酸でシュウ酸、マロン酸などの低分子量のも
のは比較的水溶性が高いが、アルキル基の大きいグルタ
ル酸となると水溶性が低下していく。しかし、グルタル
酸等でもアルキルジアミンとの反応生成物は水に対する
溶解度が高いので使用できる。

水溶液の濃度は、反応生成物濃度を５〜４０重量係、好
ましくは１０〜２５重量係となるよう調整する。５重量
係未満では、再結晶操作の時に、反応生成物が回収され
にくい。４０重量係以上では、水に対して不溶解分がで
るため好ましくない。

このようにして作成された反応生成物は、未反応ジカル
ボン酸、アルキルジアミン等の不純物を含有する為精製
することが好ましい。

この精製法としては、純度９８　ｗｔ　４以上のメ　。

タノール、イソプロパツールなどを用いた再結晶法が挙
げられる。メタノールで精製する場合反応生成物の水溶
液をメタノール中に添加する事により反応生成物を析出
させ、分離・乾燥して精製できる。血液抗凝固剤として
使用する為には、再結晶に使用したメタノールを充分除
去することが好ましい。メタノールを血液抗凝固剤に多
量に混入させて使用すると、血液の溶血な引き起こす。

従がって再結晶後の反応生成物中に残存しているメタノ
ール量は１．　Ｏｗｔ４以下とするのが良い。この残存
メタノールを低下さく６）せる方法としては例えば再結晶で得た反応生成物を水に
溶解させ、減圧・乾燥する事により脱水・脱メタノール
を行う方法を挙げることができる。

〔実施例〕

次に本発明について、実施例によ番）説明する。

実施例　】シュウ酸水利物１２．６ｇｒ（０，１モル）を純水１０
０−に分散させ、室温で攪拌しながらエチレンジアミン
６．６ｇｒ（０，１１モル）を０．１−／ｍｉｎの速度
で滴下する。滴下終了後６０℃で１時間反応を維持した
あと冷却する。ここへ純度９８係のメタノール１ｔを加
え、反応生成物を沈澱させる。反応生成物を口別したの
ち純水３００−に溶解させ、ロータリーエバポレーダー
により脱水・乾燥を行ない、１７．３ｇｒの結晶状微粉
末を得た。この微粉に含まれているメタノールは０．３
０　ｗｔ憾であり、含水率は２．３　ｗｔ係であった。

この結晶状微粉末２′ｑを試験管に採取し、人間の鮮血
を２−添加した所、抗、凝固性を示し。

凝血しなかった。又、このサンプルを自動血球測定機に
より赤血球・白血球・血小板・ヘマトクリット値を求め
、第１表の結果を得た。得られた結晶状微粉末は、血液
に対し優れた抗凝固性を有する事が判った。

実施例　２実施例−１でシュウ酸と反応させるアルキルジアミンと
して、エチレンジアミン６、６　ｇｒのかわりにプロピ
レンジアミン８．１４ｇｒ（０，１１モル）及びヘキサ
メチレンジアミン１２．７６ｇｒ（０，１１モル）を各
々反応させ、反応生成物量。

シュウ酸の替わりにコハク酸１１．８ｇｒ（０，１０モ
ル）とエチレンジアミン６、６ｇｒ（（１，１１モル）
を反応させ反応生成物を得た。反応生成物は実施例１と
同様の操作により精製し、結晶性微粉末を得た。これら
微粉末はいずれも面液抗凝固性を示し、人間の鮮匍、　
１　ｍｌを凝固させずに安定化させるのに必要な反応生
成物量を比較検討し第２表の結果を得た。シュウ酸とプ
ロピレンジアミンとの反応生成物及びシュウ酸とへキサ
メチレンジアミンとの反応物及びコノ・り酸とエチレン
ジアミンの反応物のいずれも抗血液凝固剤として作用し
得る事が判った。

実施例　３実施例】で作成した反応生成物を抗血液凝固剤として血
液１ゴに対し２■用いた。この血液中のナトリウムイオ
ン蓋、カリウムイオン量、塩素イオン量を小型電解質測
定装置により測定した。

通常実施されている血清分離法による測定値を比較して
結果を第３表に示す。

なお、実施例１で作成した反応生成物を抗血液凝固剤と
した場合は、そのままイオン定量測定を行なう事が出来
るが市販の抗血液凝固剤では不可能である。

実施例　４実施例】に於て、シュウ酸水和物１２．６ｇｒ（０，１
モル）と反応させるエチレンジアミン量を３．６ｇｒ（
０，０６モル）と減少させた場合、及びエチレンジアミ
ン量を、　１０．８ｇｒ（０，１８モル）と増大させた
場合の実験を行なった。エチレンジアミンの添加量を変
更した以外の操作は実施例１と同様に行ない、それぞれ
１３．６ｇｒ。

２０．３ｇｒの結晶状微粉を得た。

この結晶状の微粉２ｍｇをそれぞれ試験管に採取し、人
間の鮮血を各々約１．５−ずつ添加し、混和した所いず
れの場合も良好な抗凝固性を示し、６０分後でも凝血を
生じなかった。この血液を一部採取し赤血球、白血球、
面小板の形態を顕微鐘により調べたところいずれの場□
合も異常は認められなかった。

比較例　１シュウ酸水和物１２．６ｇｒ（０，１モル）を純水２０
０−に溶解し、宰温で攪拌しながらエチレンジアミン１
．８ｇｒ（０，０３モル）を添加した。

反応後は実施例１と同じく反応物を取出し、結晶状粉末
を得た。この粉末４１ｎｇを試験管に採取し、鮮血を約
１−添加したところ２０分後に凝血した。

又、シュウ酸水和物１２．６ｇｒ（０，１モル）を紳。

水２００−に溶解し、Ｖ温で攪拌［２なからエチレンジ
アミン１３．２ｇｒ（０，２２モル）を添加した。反応
物を実施例１と同じくメタノール中に滴下し、結晶状粉
末を回収しようとＩ７たが、反応物がメタノール溶解性
の為回収出来なかった。

〔本発明の効果〕

本発明による反応生成物を抗血液凝固剤として使用する
と、市販の抗血液凝固剤とほぼ同様の赤血球数・、白部
球数・血小板数・ヘマトクリット値を得る事が出来る。

さらに、市販の抗血液凝固剤では測定不可能な血液中の
ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩素イオンも測定
する事が出来る。

また、フッ化ナトリウムと本発明による反応生成物とを
併用する事により血糖値測定用の抗血液凝固剤としても
使用できる。

Claims

【特許請求の範囲】

一般式ＨＯＯＣ−Ｒ＿１−ＣＯＯＨ（Ｒ＿１はＣ＿１〜
Ｃ＿３のアルキレン基）で示される脂肪族ジカルボン酸
又はシユウ酸と、一般式Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿２−ＮＨ＿２（
Ｒ＿２はＣ＿２〜Ｃ＿８の脂肪族アルキレン基）で示さ
れるアルキルジアミンとをカルボン酸基とアミン基との
比率が１モル対０．５モル以上１モル対２．０モル以下
の範囲で反応させてなる塩を主成分とする血液抗凝固剤
。