JPS6121469B2

JPS6121469B2 -

Info

Publication number: JPS6121469B2
Application number: JP53122153A
Authority: JP
Inventors: Setsuo Fujii; Eizo Hatsutori; Noboru Shimizu; Munehiko Nara; Mitsuteru Hirata; Naoki Machida; Masahiko Nagakura
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1978-10-04
Filing date: 1978-10-04
Publication date: 1986-05-27
Also published as: JPS5549354A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式()、（式中、Ｒはフエニル基、ヒドロキシフエニル
基、ベンジルオキシフエニル基又はピリジル基を
示す）で表わされる新規なインドール酢酸誘導体および
これを主成分とするキモトリプシン阻害剤に関す
る。従来からインドール酢酸の多くの誘導体が知ら
れているが、本発明者は多種類の当該誘導体を合
成し、その薬理効果を調べていたところ、前記一
般式()で表わされる新規化合物が特異的にα―
キモトリプシン阻害作用を有することを見出し、
本発明を完成した。従つて、本発明の目的は新規なインドール酢酸
誘導体()を提供せんとするにある。他の目的はインドール酢酸誘導体()を主成分
とするキモトリプシン阻害剤を提供せんとするに
ある。本発明化合物()は、例えば次の反応式に従つ
て、β―インドール酢酸()に芳香族アルコール
()を反応させる方法、並びに()式中Ｒがヒド
ロキシフエニル基で表わされる化合物を得る場合
には、対応するＲがベンジルオキシフエニル基で
表わされる化合物を脱ベンジル化する方法によつ
て製造される。（式中、R₁はフエニル基、ベンジルオキシフ
エニル基又はピリジル基を示す）化合物()と()との反応は一般のエステル化
反応と同様にして実施される。すなわち、β―イ
ンドール酢酸の反応性誘導体、例えば酸ハロゲニ
ド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル又は
アジドに芳香族アルコールを反応させる方法、β
―インドール酢酸と芳香族アルコールとをジシク
ロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤の存在下反
応させる方法等が有利に利用できる。また、脱ベンジル化は常法、例えばパラジウム
―炭素等の触媒を用いて接触還元することによつ
て行われる。以上の如くして得られる本発明化合物()のキ
モトリプシン阻害作用を試験した結果は次のとお
りである。 (1) 測定法村松らの方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・ビオ
ケミストリー62 408（1967）参照〕により、被
検化合物のジメチルスルホキシド溶液0.1ml、
水0.1ml及びキモトリプシン10μg/mlの緩衝溶
液（0.1Mトリス―塩酸緩衝液；PH8.0）0.1mlを
混合した溶液を10分間インキユベートし、これ
にアセチル―Ｌ―チロシンエチルエステル
25mMの緩衝液溶液0.2mlを混合し、37℃で30
分間反応させ、残存する基質の量を530nmの吸
光度を測定し求めた。なお比較化合物としてキ
モトリプシンの阻害剤として知られるトシルフ
エニルアラニンクロロメチルケトン（TPCK）
を用いた。 (2) 結果第１表の通りである。

【表】この試験から明らかな如く、本発明化合物
()は優れたキモトリプシン阻害作用を有し、
またこの阻害作用はキモトリプシンに対して特
異的であつて、他の蛋白分解酵素、例えばトリ
プシン、プラスミノーゲン等には不活性であ
る。従つて、本発明化合物はキモトリプシン阻
害試薬として有用であり、またキモトリプシン
阻害作用に基づく用途、例えば、人又は動物用
の膵臘疾患治療剤、インシユリンとの配合剤更
に生鮮料品、例えば肉、魚等の保存剤としての
使用が可能である。次に実施例を挙げて説明する。実施例１ β―インドール酢酸フエニルエステル： β―インドール酢酸1.75g及びフエノール0.94g
のテトラヒドロフラン20ml溶液にジシクロヘキシ
ルカルボジイミド2.16gを加え室温で１日攬拌し
た。生じたジシクロヘキシル尿素を去し、液
を減圧濃縮後クロロホルムに溶解させ、５％重炭
酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物に
石油エーテルを加えれば結晶が析出し、この結晶
をエーテル―石油エーテル混合溶媒より再結晶す
れば融点72〜74℃の無色結晶としてβ―インドー
ル酢酸フエニルエステル1.05g（収率41.8％）を
得た。元素分析値 C₁₆H₁₃NO₂としてＣＨＮ計算値(%) 76.47 5.22 5.57 実測値(%) 76.52 5.20 5.48 実施例２ β―インドール酢酸―３―ピリジルエステル： β―インドール酢酸5.26g及び３―ヒドロキシ
ピリジン4.29gのテトラヒドロフラン120ml溶液に
ジシクロヘキシルカルボジイミド6.18gを加え室
温で１日攬拌した。生じたジシクロヘキシル尿素
を去し、液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解
させ、５％重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶
媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチル―ｎ―ヘ
キサン混合溶媒より融点114〜114.5℃の無色結晶
としてβ―インド―ル酢酸―３―ピリジルエステ
ル6.20g（収率81.9％）を得た。元素分析値 C₁₅H₁₂N₂O₂として：ＣＨＮ計算値(%) 71.41 4.80 11.11 実測値(%) 71.38 4.78 11.09 実施例３ β―インドール酢酸―ｐ―ベンジルオキシフエ
ニルエステル： β―インドール酢酸5.26g及びヒドロキノンモ
ノベンジルエーテル6.01gのテトラヒドロフラン
50ml溶液にジシクロフラン50ml溶液にジシクロヘ
キシルカルボジイミド6.19gを加え室温で１日攬
拌した。生じたジシクロヘキシル尿素を去し
液を減圧濃縮すれば結晶が得られた。この結晶を
エタノールより再結晶すれば融点136〜137℃の無
色結晶としてβ―インドール酢酸―ｐ―ベンジル
オキシフエニルエステル5.26ｇ（収率49.2％）を
得た。元素分析値 C₂₃H₁₉NO₃として：ＣＨＮ計算値(%) 77.29 5.36 3.92 実測値(%) 77.57 5.35 3.92 実施例４ β―インドール酢酸―ｐ―ヒドロキシフエニル
エステル：実施例３で得られたβ―インドール酢酸―ｐ―
ベンジルオキシフエニルエステル3.27ｇのエタノ
ール150ml溶液に10％パラジウム―炭素0.8ｇを加
え室温で４時間接触還元した。反応終了後触媒を
去し、溶媒を留去すれば結晶が得られた。この
結晶をエタノール―石油エーテル混合溶媒より再
結晶すれば融点137.5〜139℃の無色結晶としてβ
―インドール酢酸―ｐ―ヒドロキシフエニルエス
テル2.00ｇ（収率83.2％）を得た。元素分析値 C₁₆H₁₃NO₃として：ＣＨＮ計算値(%) 71.90 4.90 5.24 実測値(%) 71.80 4.92 5.33

Claims

【特許請求の範囲】１一般式()、（式中、Ｒはフエニル基、ヒドロキシフエニル
基、ベンジンオキシフエニル基又はピリジル基を
示す）で表わされるインドール酢酸誘導体。２一般式()、（式中、Ｒはフエニル基、ヒドロキシフエニル
基、ベンジルオキシフエニル基又はピリジル基を
示す）で表わされるインドール酢酸誘導体を主成分とす
るキモトリプシン阻害剤。