JPS61205280A - シス型ｎ‐アルキルパーヒドロキノリン類の製造方法 - Google Patents
シス型ｎ‐アルキルパーヒドロキノリン類の製造方法Info
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- JPS61205280A JPS61205280A JP61047160A JP4716086A JPS61205280A JP S61205280 A JPS61205280 A JP S61205280A JP 61047160 A JP61047160 A JP 61047160A JP 4716086 A JP4716086 A JP 4716086A JP S61205280 A JPS61205280 A JP S61205280A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式：
〔式中、ＲはＣ□−ｃ３アルキルである〕で示される化
合物（シスｆｆ１Ｎ−アルキルパーヒドロキノリン類）
の製造方法であって、式：〔式中、ＲはＣ□−０３アル
キルである〕で示される化合物（３−クロロプロピル・
Ｎ−アルキルイミン体）と水素化物還元剤を、アルコー
ル系溶媒および塩基性反応溶媒中、約−２０〜約２５℃
の範囲の温度で反応させることからなる方法に関する。
合物（シスｆｆ１Ｎ−アルキルパーヒドロキノリン類）
の製造方法であって、式：〔式中、ＲはＣ□−０３アル
キルである〕で示される化合物（３−クロロプロピル・
Ｎ−アルキルイミン体）と水素化物還元剤を、アルコー
ル系溶媒および塩基性反応溶媒中、約−２０〜約２５℃
の範囲の温度で反応させることからなる方法に関する。
本発明は、上記式［１）詔よび式（［１）で示される化
合物をも提供するものである。
合物をも提供するものである。
本明細書中で使用する温度はすべて摂氏で表わす。
本明細書中で使用するＣニー０３アルキルという語句は
、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアル
キル鎖を表わす。Ｃ□−０３アルキル基にはメチル、エ
チル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルがある。
、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアル
キル鎖を表わす。Ｃ□−０３アルキル基にはメチル、エ
チル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルがある。
式［１）で示されるパーヒドロキノリン類は２つの不整
中心（即ち、１つは４ａの位置に、他方は８ａの位置に
）を有している。従ってこの化合物は、２種類のジアス
テレオマ一対またはラセミ体の形の４つの立体異性体と
して存在する。ジアステレオマ一対の１つはシスラセミ
体であり、４ａおよび８ａの位置の雨水素原子は、パー
ヒドロキノリン環によって形成される面の同じ側に存在
する。
中心（即ち、１つは４ａの位置に、他方は８ａの位置に
）を有している。従ってこの化合物は、２種類のジアス
テレオマ一対またはラセミ体の形の４つの立体異性体と
して存在する。ジアステレオマ一対の１つはシスラセミ
体であり、４ａおよび８ａの位置の雨水素原子は、パー
ヒドロキノリン環によって形成される面の同じ側に存在
する。
他方のジアステレオマ一対はトランスラセミ体であり、
４ａおよび８ａの位置の水素原子は、パーヒドロキノリ
ン環の面に対して反対側に存在する。
４ａおよび８ａの位置の水素原子は、パーヒドロキノリ
ン環の面に対して反対側に存在する。
本発明は、本明細書中式（Ｉｌで示されるシスー出−ラ
セミ体の製造方法を提供するものである。
セミ体の製造方法を提供するものである。
また、本発明は本製造方法による生成化合物に関する。
さらに、このシスラセミ体を分割してそれぞれシス−［
＋−１およびシス−（−１の立体異性体を得ることもで
きる。これら２種類のシス立体異性体を次の構造式： 〔式中、Ｒは前記に同じ〕 で表わすことができる。
＋−１およびシス−（−１の立体異性体を得ることもで
きる。これら２種類のシス立体異性体を次の構造式： 〔式中、Ｒは前記に同じ〕 で表わすことができる。
本発明方法によって調製したシスラセミ体のその先学対
掌体への分割は、当業者周矧の方法によって行なうこと
ができる。これら立体異性体のそれぞれは本発明の範囲
に含まれる。このシスラセミ体は、そのような目的に使
用される既知の通常の光学活性なカルボン酸を使用して
分割することができる。代表的な分割剤には、酒石酸、
ジトルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸
、アスコルビン酸およびその池の類似化合物が含まれる
。
掌体への分割は、当業者周矧の方法によって行なうこと
ができる。これら立体異性体のそれぞれは本発明の範囲
に含まれる。このシスラセミ体は、そのような目的に使
用される既知の通常の光学活性なカルボン酸を使用して
分割することができる。代表的な分割剤には、酒石酸、
ジトルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸
、アスコルビン酸およびその池の類似化合物が含まれる
。
式Ｉ１）． ［Ｄ＃よび（ｆｆ＋の化合物、即ちシスラ
セミ体ならびにその［＋１および日立体異性体のそれぞ
れは、酸付加塩として存在することもできる。本発・明
の化合物は本来塩基性であるので、多数の無機および有
機酸と反応して塩を形成する。本発明の酸付加塩を形成
させるために通常使用される酸には、塩酸、臭化水素酸
、メタンスルホン酸、シュウ酸、リン酸、ｐ−ブロモフ
ェニルスルホン酸、ｉｕ、コハク酸、クエン酸、安息香
酸、酢酸および特にｐ−１−ルエンスルホン酸が含まれ
る。
セミ体ならびにその［＋１および日立体異性体のそれぞ
れは、酸付加塩として存在することもできる。本発・明
の化合物は本来塩基性であるので、多数の無機および有
機酸と反応して塩を形成する。本発明の酸付加塩を形成
させるために通常使用される酸には、塩酸、臭化水素酸
、メタンスルホン酸、シュウ酸、リン酸、ｐ−ブロモフ
ェニルスルホン酸、ｉｕ、コハク酸、クエン酸、安息香
酸、酢酸および特にｐ−１−ルエンスルホン酸が含まれ
る。
本発明の方法は、適当な溶媒中で、成用）の出発物ｆｔ
（３−クロロプロピル・Ｎ−アルキルイミン類）または
その溶液と水素化物還元剤を混合することによって行な
う。この出発物質を、ジエチルエーテルおよび特にテト
ラヒドロフラン等、いくつかの非反応性有機溶媒のいず
れかに溶解してもよい。水素化物還元剤はメタノール、
エタノールおよび特にインプロピルアルコール等のアル
コール系溶媒と混合する。
（３−クロロプロピル・Ｎ−アルキルイミン類）または
その溶液と水素化物還元剤を混合することによって行な
う。この出発物質を、ジエチルエーテルおよび特にテト
ラヒドロフラン等、いくつかの非反応性有機溶媒のいず
れかに溶解してもよい。水素化物還元剤はメタノール、
エタノールおよび特にインプロピルアルコール等のアル
コール系溶媒と混合する。
本明湘書に於いて１水素化物還元剤′という語句は、本
方法の出発物質を選択的に還元することができるいくつ
かの還元剤のいずれかを指す。本発明において使用する
のに適した代表的な還元剤には１．ジボラン、トリーｔ
−ブトキシ水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウムリチウム、シア／水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウムおよび特に水素化ホウ素ナトリウムが
含まれる。本発明において、出発物質１モル当量に対し
て過剰量の水素化物還元剤を使用することは必須ではな
いが、通常出発物質１モル当量に対して還元剤約１〜２
モル当量使用する。出発物質が酸に対して不安定である
ため、本方法は塩基性反応溶媒中で行なう。通常、溶媒
のｐＨは約８〜１３、より好ましくは約９〜ｌＯの範囲
である。この溶媒の塩基性は、前記の水素化物還元剤を
使用することによって達成され、保持される。
方法の出発物質を選択的に還元することができるいくつ
かの還元剤のいずれかを指す。本発明において使用する
のに適した代表的な還元剤には１．ジボラン、トリーｔ
−ブトキシ水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウムリチウム、シア／水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウムおよび特に水素化ホウ素ナトリウムが
含まれる。本発明において、出発物質１モル当量に対し
て過剰量の水素化物還元剤を使用することは必須ではな
いが、通常出発物質１モル当量に対して還元剤約１〜２
モル当量使用する。出発物質が酸に対して不安定である
ため、本方法は塩基性反応溶媒中で行なう。通常、溶媒
のｐＨは約８〜１３、より好ましくは約９〜ｌＯの範囲
である。この溶媒の塩基性は、前記の水素化物還元剤を
使用することによって達成され、保持される。
本発明の方法は、約−２０〜約２５℃、より好ましくは
約０〜２５℃の範囲の温度で行なう。このようにして反
応させたとき、実質的に反応は約１〜２４時間後、さら
に限定すれば約１〜２時間後に完結する。
約０〜２５℃の範囲の温度で行なう。このようにして反
応させたとき、実質的に反応は約１〜２４時間後、さら
に限定すれば約１〜２時間後に完結する。
反応が実質的に完了したら、よく知られた方法で容易に
生成物を単離することかできる。通常、反応混合物にア
セトンのような溶媒を加えることによって、過剰のまた
は残留した水素化物還元剤を分解する。次いで、一般的
には減圧下で揮発成分を蒸発させ、残留物を塩化メチレ
ン、酢酸エチル、トルエンおよびジエチルエーテル等の
水と混和しない有機溶媒に溶解する。次いで、有機相を
常法通り水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し、蒸発させて実質的に純粋なシス型Ｎ−アルキルパ
ーヒドロキノリンを得る。このようをこして単離した本
発明方法による生成物を、所望により、通常の溶媒から
の結晶化、シリカまたはアルミナのような固体担体のク
ロマトグラフィー、およびその他の精製技術でさらに精
製することができる。
生成物を単離することかできる。通常、反応混合物にア
セトンのような溶媒を加えることによって、過剰のまた
は残留した水素化物還元剤を分解する。次いで、一般的
には減圧下で揮発成分を蒸発させ、残留物を塩化メチレ
ン、酢酸エチル、トルエンおよびジエチルエーテル等の
水と混和しない有機溶媒に溶解する。次いで、有機相を
常法通り水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し、蒸発させて実質的に純粋なシス型Ｎ−アルキルパ
ーヒドロキノリンを得る。このようをこして単離した本
発明方法による生成物を、所望により、通常の溶媒から
の結晶化、シリカまたはアルミナのような固体担体のク
ロマトグラフィー、およびその他の精製技術でさらに精
製することができる。
本発明方法に使用する出発物質は、既知の方法または先
行技術に類似の方法によって容易に調製される。好まし
い方法には、３．３−ジメチル−１，５−ジオキサスピ
ロ［５，５］ウンデカン−９−オンを（Ｃ１−０３アル
キル）アミンと反応させて対応するＮ−アルキルイミン
を得、次いでジインプロピルアミンリチウム（ＬＤＡ）
および１−クロロ−３−ヨードプロパンで処理して式（
［Ｉ）の３−クロロプロピル・Ｎ−アルギルイミン出発
物質を得る方法である。この反応は次式で表わすことが
できる： ■ Ｒ 〔式中、Ｒは前記に同じ〕。
行技術に類似の方法によって容易に調製される。好まし
い方法には、３．３−ジメチル−１，５−ジオキサスピ
ロ［５，５］ウンデカン−９−オンを（Ｃ１−０３アル
キル）アミンと反応させて対応するＮ−アルキルイミン
を得、次いでジインプロピルアミンリチウム（ＬＤＡ）
および１−クロロ−３−ヨードプロパンで処理して式（
［Ｉ）の３−クロロプロピル・Ｎ−アルギルイミン出発
物質を得る方法である。この反応は次式で表わすことが
できる： ■ Ｒ 〔式中、Ｒは前記に同じ〕。
３．３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ〔５，５〕
ウンデカン−９−オンと１級の（Ｃ，１−０３アルキル
）アミンを反応させることによってＮ−アルキルイミン
を調製する。この反応は、通常ｐ−トルエンスルホン酸
のような酸触媒の存在下、トルエン中で反応物を還流さ
せることによって行なう。副産物として生成する水を除
去する手段を設けるのか望ましく、一般的には、モルキ
ュラー・シーブ、１またはそれ以上の無水の不活性無機
塩またはディーンースターク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）
トラップを使用する。次いで、減圧下で揮発成分を除去
することによって簡単に生成物を単離することができる
。
ウンデカン−９−オンと１級の（Ｃ，１−０３アルキル
）アミンを反応させることによってＮ−アルキルイミン
を調製する。この反応は、通常ｐ−トルエンスルホン酸
のような酸触媒の存在下、トルエン中で反応物を還流さ
せることによって行なう。副産物として生成する水を除
去する手段を設けるのか望ましく、一般的には、モルキ
ュラー・シーブ、１またはそれ以上の無水の不活性無機
塩またはディーンースターク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）
トラップを使用する。次いで、減圧下で揮発成分を除去
することによって簡単に生成物を単離することができる
。
対応するイミンから、前記の３−クロロプロピル・Ｎ−
アルキルイミンを製造する方法は、エバンス〔Ｅｖａｎ
ｓ、ジャーナルφオブ・ジ、アメリカン・ケミカル・ン
サエテイ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅＡｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ）、
９２．７５９３頁（１９７０）］により一般的に記載
されている。
アルキルイミンを製造する方法は、エバンス〔Ｅｖａｎ
ｓ、ジャーナルφオブ・ジ、アメリカン・ケミカル・ン
サエテイ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅＡｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ）、
９２．７５９３頁（１９７０）］により一般的に記載
されている。
具体的に言えば、この反応は、約−２０〜−１００℃、
より好ましくは約−４０〜−５０℃の範囲の温度でＮ−
アルキルイミンをジイソプロピルアミンリチウム（ｎ−
ブチルリチウムとジイソプロピルアミンを反応させて製
造する）で処理することからなる。この溶液に、上記と
同一の範囲の温度で１−クロロ−３−ヨードプロパンを
加える。この溶液の温度を約−２５℃以下に保つことに
よって、この化合物がエナミンに環化することを防止す
る。
より好ましくは約−４０〜−５０℃の範囲の温度でＮ−
アルキルイミンをジイソプロピルアミンリチウム（ｎ−
ブチルリチウムとジイソプロピルアミンを反応させて製
造する）で処理することからなる。この溶液に、上記と
同一の範囲の温度で１−クロロ−３−ヨードプロパンを
加える。この溶液の温度を約−２５℃以下に保つことに
よって、この化合物がエナミンに環化することを防止す
る。
上記の方法において使用する反応体はすべて既知物質で
ある。たとえば、３．３−ジメチル−１，５−ジオキサ
スピロ［５，５］ ウンデカン−９−オンは当分野で
既仰であり、市販品を利用することができる。
ある。たとえば、３．３−ジメチル−１，５−ジオキサ
スピロ［５，５］ ウンデカン−９−オンは当分野で
既仰であり、市販品を利用することができる。
次に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、
これは本発明を限定するものではない。
これは本発明を限定するものではない。
２′Ｈ）−キノリン〕
Ａ、Ｎ−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ
ｒ ５．５ ］］ウンデカー９−イリデン−１−プロノ
くンアミン ５００育ｌの丸底フラスコに、２０．３２ｒ（０，１０
３モル）の３．３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ
（Ｓ、Ｓ ）ウンデカン−９−オン〔１，４−シクロヘ
キサンジオンモノ−２，２−ジメチルトリメチレンケタ
ールとしても仰られる：アルドリツチ・ケミカル社（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ
）、 ミルウオーキー（Ｍｉ １ｗａｕｋｅｅ ） 、
ライスコンシン（Ｗｉ ５ｃｏｎｓ ｉ ｎ ）より入
手〕、２１．６ｆ（０，３６５モル）（７）ｎ−プロピ
ルアミン〔イーストマン・ケミカル社（Ｅａｓｔｍａｎ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ ）、ロチェ
スタ−（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、、）、ニューヨーク〕、
０．Ｏｌｇのｐ−）ルエンスルホン酸および１００１）
１のトルエンを仕込んだ。３−Ａモルキュラー噛シーブ
１６ｇを仕込んだ水セパレーターと共に反応混合物を２
４時間還流した。揮発成分を真空下で除去し、残留物に
は、さらに以下の合成的な変性を加えた。
ｒ ５．５ ］］ウンデカー９−イリデン−１−プロノ
くンアミン ５００育ｌの丸底フラスコに、２０．３２ｒ（０，１０
３モル）の３．３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ
（Ｓ、Ｓ ）ウンデカン−９−オン〔１，４−シクロヘ
キサンジオンモノ−２，２−ジメチルトリメチレンケタ
ールとしても仰られる：アルドリツチ・ケミカル社（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ
）、 ミルウオーキー（Ｍｉ １ｗａｕｋｅｅ ） 、
ライスコンシン（Ｗｉ ５ｃｏｎｓ ｉ ｎ ）より入
手〕、２１．６ｆ（０，３６５モル）（７）ｎ−プロピ
ルアミン〔イーストマン・ケミカル社（Ｅａｓｔｍａｎ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ ）、ロチェ
スタ−（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、、）、ニューヨーク〕、
０．Ｏｌｇのｐ−）ルエンスルホン酸および１００１）
１のトルエンを仕込んだ。３−Ａモルキュラー噛シーブ
１６ｇを仕込んだ水セパレーターと共に反応混合物を２
４時間還流した。揮発成分を真空下で除去し、残留物に
は、さらに以下の合成的な変性を加えた。
Ｂ、乾燥テトラヒビ０フラン７１Ｍ／中、−７８℃でジ
インプロピルアミン１０．９ｇ（０，１０８モル）と１
．５１Ｍのｎ−ブチルリチウム７１．５ｍｌを混合して
、ジインプロピルアミンリチウムを調製した。外部冷却
を止め、反応混合物の温度が約Ｏ℃に達するまで１時間
攪拌し′た。この混合物を３０分間θ℃に保ち、ドライ
アイス／アセトン浴で一７８℃まで再冷却した。テトラ
ヒドロフランに溶解した上記調製のＮ −（３，３−ジ
メチル−１，５−ジオキサスピロｒ５．５］ウンデカ−
９−イリデン）−１−プロパンアミン残留物を、ジイソ
プロピルアミンリチウムの冷却溶液に５肩ｌづつ、１０
分間かけて徐々に加えた。この混合物を、約１００分間
で約−３０〜−２５℃まで加温した。混合物を−３０〜
−２５℃で２０分間保持し、−７８℃まで再冷却し、１
−クロロ−３−ヨードプロパン２１．１ｇ（０，１０３
モル）を加えた。混合物を一２５℃で攪拌し、最終的に
この温度で一晩保持した。この反応混合物を、水素化ホ
ウ素ナトリウム４．０ｇおよびイソプロピルアルコール
２００ｍ１の溶液に投入した。反応液は発熱し、水浴で
冷却し ゛た。この反応混合物を２．５時間攪拌し、ア
セトン１５ｍ１を加えた。混合物を一晩放置し、揮発成
分を真空下で除去した。残留物を水５００ｘｔｌで希釈
し、エーテル２００ｇｔづつで３回抽出した。有機相を
合計し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸す
） ＩＪウムで乾燥した。溶液を真空下で蒸発させ、残
留物を乾燥してシス−オクタヒトミ−５，５−ジメチル
−１−プロピルスピロ［１，３−ジオキサン−２，６（
２Ｈ）−キノリン〕を得た。
インプロピルアミン１０．９ｇ（０，１０８モル）と１
．５１Ｍのｎ−ブチルリチウム７１．５ｍｌを混合して
、ジインプロピルアミンリチウムを調製した。外部冷却
を止め、反応混合物の温度が約Ｏ℃に達するまで１時間
攪拌し′た。この混合物を３０分間θ℃に保ち、ドライ
アイス／アセトン浴で一７８℃まで再冷却した。テトラ
ヒドロフランに溶解した上記調製のＮ −（３，３−ジ
メチル−１，５−ジオキサスピロｒ５．５］ウンデカ−
９−イリデン）−１−プロパンアミン残留物を、ジイソ
プロピルアミンリチウムの冷却溶液に５肩ｌづつ、１０
分間かけて徐々に加えた。この混合物を、約１００分間
で約−３０〜−２５℃まで加温した。混合物を−３０〜
−２５℃で２０分間保持し、−７８℃まで再冷却し、１
−クロロ−３−ヨードプロパン２１．１ｇ（０，１０３
モル）を加えた。混合物を一２５℃で攪拌し、最終的に
この温度で一晩保持した。この反応混合物を、水素化ホ
ウ素ナトリウム４．０ｇおよびイソプロピルアルコール
２００ｍ１の溶液に投入した。反応液は発熱し、水浴で
冷却し ゛た。この反応混合物を２．５時間攪拌し、ア
セトン１５ｍ１を加えた。混合物を一晩放置し、揮発成
分を真空下で除去した。残留物を水５００ｘｔｌで希釈
し、エーテル２００ｇｔづつで３回抽出した。有機相を
合計し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸す
） ＩＪウムで乾燥した。溶液を真空下で蒸発させ、残
留物を乾燥してシス−オクタヒトミ−５，５−ジメチル
−１−プロピルスピロ［１，３−ジオキサン−２，６（
２Ｈ）−キノリン〕を得た。
この生成物の構造はＮＭＲで確認した。
本発明方法によって製造した化合物は、八−キンソン症
候群の治療およびプロラクチンの分泌抑制において有効
である、トランス型オクタヒドロピラゾロ〔３，４−ｇ
〕キノリン類への中間体として有用である。
候群の治療およびプロラクチンの分泌抑制において有効
である、トランス型オクタヒドロピラゾロ〔３，４−ｇ
〕キノリン類への中間体として有用である。
本発明方法の生成物を、当分野において通常の知識を有
する者にはよく仰られた方法に従って、対応するトラン
ス型異性体に変換する。この方法は、好ましくは本発明
方法によるシス型Ｎ−アルキルパーヒドロキノリン生成
物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩を酸と反応させて
対応するシス型Ｎ−アルキル−６−オキツバ−ヒドロキ
ノリン塩を得、次いでこれを遊離塩基に変換し、さらに
トランス型Ｎ−アルキル−６−ヒトロキシパーヒドロキ
ノリンに変換する方法からなる。この反応は次式で表わ
すことができる： −〔式中、Ｒは前記に同じ〕
。
する者にはよく仰られた方法に従って、対応するトラン
ス型異性体に変換する。この方法は、好ましくは本発明
方法によるシス型Ｎ−アルキルパーヒドロキノリン生成
物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩を酸と反応させて
対応するシス型Ｎ−アルキル−６−オキツバ−ヒドロキ
ノリン塩を得、次いでこれを遊離塩基に変換し、さらに
トランス型Ｎ−アルキル−６−ヒトロキシパーヒドロキ
ノリンに変換する方法からなる。この反応は次式で表わ
すことができる： −〔式中、Ｒは前記に同じ〕
。
上記の反応の第１段は、本発明方法によって調製したパ
ーヒドロキノリン誘導体のｐ−トルエンスルホン酸塩の
合成に関する。一般的にこの化合物は、はぼ等モルの酸
およびキノリンをそれぞれメタノールまたはエタノール
等の適当な溶媒中に加えた溶液を、約１５〜約１５０℃
の範囲の温度で混合することにより簡単に調製すること
かできる。このようをこして調製した化合物は、減圧下
で蒸発させて、あるいは濾過して単離することかできる
。
ーヒドロキノリン誘導体のｐ−トルエンスルホン酸塩の
合成に関する。一般的にこの化合物は、はぼ等モルの酸
およびキノリンをそれぞれメタノールまたはエタノール
等の適当な溶媒中に加えた溶液を、約１５〜約１５０℃
の範囲の温度で混合することにより簡単に調製すること
かできる。このようをこして調製した化合物は、減圧下
で蒸発させて、あるいは濾過して単離することかできる
。
遥
シス型Ｎ−アルキル−６−オキンパーヒドロキノリンの
合成もまた、当分野で通常の知識を有する者にはよく知
られた方法で行なうことができる。
合成もまた、当分野で通常の知識を有する者にはよく知
られた方法で行なうことができる。
代表的には、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解した６
−ケタール誘導体を、臭化水素酸のような適当な峻、特
に塩酸で加水分解する。２０〜約１５０℃の範囲の温度
で行なえば、この反応は通常約１〜２４時間後に完結す
る。次いで、反応混合物に塩基を加え、沈殿した固体を
集めるか水不溶性の有機溶媒で生成物を抽出するかして
、生成物を単離する。この段階で使用する塩基は有機塩
基であっても無機塩基であってもよい。
−ケタール誘導体を、臭化水素酸のような適当な峻、特
に塩酸で加水分解する。２０〜約１５０℃の範囲の温度
で行なえば、この反応は通常約１〜２４時間後に完結す
る。次いで、反応混合物に塩基を加え、沈殿した固体を
集めるか水不溶性の有機溶媒で生成物を抽出するかして
、生成物を単離する。この段階で使用する塩基は有機塩
基であっても無機塩基であってもよい。
シス型パーヒドロキノリンのトランス型パーヒドロキノ
リンへの変換もまた、当分野で通常の知識を有する者に
は既知である方法、または先行技術に類似の方法によっ
て行なうことができる。カワゾエ等（Ｋａｗａｚｏｅ
ｅｔ ａｌ、、ケミカル・アンド命ファーマシューテ
イカル拳ブリタン（Ｃｈｅｍ。
リンへの変換もまた、当分野で通常の知識を有する者に
は既知である方法、または先行技術に類似の方法によっ
て行なうことができる。カワゾエ等（Ｋａｗａｚｏｅ
ｅｔ ａｌ、、ケミカル・アンド命ファーマシューテ
イカル拳ブリタン（Ｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、）、１９（２］、４２９〜４
３２頁（１９７１）：ｌは、アダムスの白金触媒での水
素化を利用するシス型１−メチルデカヒドロキノリンの
トランス型異性体への変換を開示している。従って、本
発明のトランス型異性体は、シス型異性体（好ましくは
塩酸塩として）を水に溶解し、水素雰囲気下、かつ酸化
白金を水素化して調製した少なくとも３モル当量の白金
触媒の存在下で混合物を攪拌することによって製造する
ことができる。
３２頁（１９７１）：ｌは、アダムスの白金触媒での水
素化を利用するシス型１−メチルデカヒドロキノリンの
トランス型異性体への変換を開示している。従って、本
発明のトランス型異性体は、シス型異性体（好ましくは
塩酸塩として）を水に溶解し、水素雰囲気下、かつ酸化
白金を水素化して調製した少なくとも３モル当量の白金
触媒の存在下で混合物を攪拌することによって製造する
ことができる。
約２０〜約５０℃の範囲の温度で行なえば、約１２〜７
２時間で反応は完結する。反応混合物をセライトで沖過
し、沖波を真空下で濃縮乾固することによって生成物を
単離することができる。このようにして単離した生成物
は、必要なら通常の方法でさらに精製することかできる
。
２時間で反応は完結する。反応混合物をセライトで沖過
し、沖波を真空下で濃縮乾固することによって生成物を
単離することができる。このようにして単離した生成物
は、必要なら通常の方法でさらに精製することかできる
。
上記の方法を使用して前記キノリン誘導体のトランス型
異性体を調製する。次いでこの化合物を、米国特許Ｎｕ
４．ｌ ９８．４１５ （この中に参照として組み入れ
られている）の数示に従って、対応する生物学的に活性
なオクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ〕キノリンに変換
する。
異性体を調製する。次いでこの化合物を、米国特許Ｎｕ
４．ｌ ９８．４１５ （この中に参照として組み入れ
られている）の数示に従って、対応する生物学的に活性
なオクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ〕キノリンに変換
する。
以下に、シス−オクタヒドロ−５，５−ジメチル（２Ｈ
）−キノリン〕から対応する４−メチルベンゼンスルホ
ン酸塩への変換、および通常の条件下でのこの化合物の
６−ケト誘導体への加水分解にらいて説明する。
）−キノリン〕から対応する４−メチルベンゼンスルホ
ン酸塩への変換、および通常の条件下でのこの化合物の
６−ケト誘導体への加水分解にらいて説明する。
１）−）ルエンスルホン酸−永和物（アルドリッチ争ケ
ミカル社）１２．５７ｒ（０，０６６モル）をメタノー
ル５０ｍ１に加えた溶液を、シス−オクタヒドロ−５＠
５− ジメチル−１−プロピルスピロ〔１，３−ジオキ
サン−２，６（２Ｈ）−キノリン〕２０．７ｇ（０，０
７９モル）をメタノール５０ｍ１に溶解した混合物に２
０分かけて加えた。酸を加える間はこのフラスコを水で
冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物にトル
エンｌｏｏｍｌを加えた。残留物が固形物になるまで操
作を２回繰り返した。この固形物をトルエン２００ｍ１
でスラリー化し、得られた混合物を約１０℃まで冷却し
た。沈殿した固形物を沖過して集め、トルエン２０ｙｔ
ｌですすぎ、乾燥して、シス−オクタヒドロ−５，５−
ジメチル−１−プロピルスピロ［”ｌ＊３−シンゼンス
ルホン酸塩２４．２Ａ’を白色固体として得た。融点は
１４５〜１５０℃（分解）、収率は６４饅であった。
ミカル社）１２．５７ｒ（０，０６６モル）をメタノー
ル５０ｍ１に加えた溶液を、シス−オクタヒドロ−５＠
５− ジメチル−１−プロピルスピロ〔１，３−ジオキ
サン−２，６（２Ｈ）−キノリン〕２０．７ｇ（０，０
７９モル）をメタノール５０ｍ１に溶解した混合物に２
０分かけて加えた。酸を加える間はこのフラスコを水で
冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物にトル
エンｌｏｏｍｌを加えた。残留物が固形物になるまで操
作を２回繰り返した。この固形物をトルエン２００ｍ１
でスラリー化し、得られた混合物を約１０℃まで冷却し
た。沈殿した固形物を沖過して集め、トルエン２０ｙｔ
ｌですすぎ、乾燥して、シス−オクタヒドロ−５，５−
ジメチル−１−プロピルスピロ［”ｌ＊３−シンゼンス
ルホン酸塩２４．２Ａ’を白色固体として得た。融点は
１４５〜１５０℃（分解）、収率は６４饅であった。
元素分析値（Ｃ２４Ｈ３９ＮＯ５Ｓとして）理論値（％
ｌ：ｃ、６３．５４ｉ Ｈ，８，６７ｉ Ｎ、３．
０９ｉ０．１７．６３ｉ Ｓ、７．０７ 実測値（％ｌ：ｃ、６３．８）ｉ Ｈ，８，６０逼
Ｎｓａ、０８；０．１７．４１ｉ Ｓ、７．０５ この物質は、ＮＭＲおよび薄層クロマトグラフィー〔ク
ロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムが２５（
１５０：５（Ｖ：Ｖ：Ｖ）の溶媒系で〕により、シス型
生成物であることがわかった。
ｌ：ｃ、６３．５４ｉ Ｈ，８，６７ｉ Ｎ、３．
０９ｉ０．１７．６３ｉ Ｓ、７．０７ 実測値（％ｌ：ｃ、６３．８）ｉ Ｈ，８，６０逼
Ｎｓａ、０８；０．１７．４１ｉ Ｓ、７．０５ この物質は、ＮＭＲおよび薄層クロマトグラフィー〔ク
ロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムが２５（
１５０：５（Ｖ：Ｖ：Ｖ）の溶媒系で〕により、シス型
生成物であることがわかった。
沖液からさらに生成物が得られた。これは、上記の溶媒
系での薄層クロマトグラフィーで単一のスポットを示し
た。
系での薄層クロマトグラフィーで単一のスポットを示し
た。
シス−オクタヒドロ−５，５−ジメチル−１−ブーキノ
リンク４−メチルベンゼンスルホン酸塩１、ｏｏｓｇ（
０，００２２モル）をテトラヒドロフラン５ｍｌおよび
脱イオン水５ｔｘｌに加えた溶液に、１２Ｎ塩酸８滴を
加えた。この反応混合物を約２５℃で約１６時間攪拌し
、固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。クロロホルム：
メタノール：水酸化アンモニウム比が２５０：５０：５
ＣＶ：Ｖ：Ｖ）である溶媒系で、反応混合物を薄層クロ
マトグラフィー分析することにより、シス−１−プロピ
ル−６−オキンオクタヒドロキノリンの存在が示
１された。
リンク４−メチルベンゼンスルホン酸塩１、ｏｏｓｇ（
０，００２２モル）をテトラヒドロフラン５ｍｌおよび
脱イオン水５ｔｘｌに加えた溶液に、１２Ｎ塩酸８滴を
加えた。この反応混合物を約２５℃で約１６時間攪拌し
、固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。クロロホルム：
メタノール：水酸化アンモニウム比が２５０：５０：５
ＣＶ：Ｖ：Ｖ）である溶媒系で、反応混合物を薄層クロ
マトグラフィー分析することにより、シス−１−プロピ
ル−６−オキンオクタヒドロキノリンの存在が示
１された。
Claims (10)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルである〕で示され
るシス型Ｎ−アルキルパーヒドロキノリン類の製造方法
であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒは前記と同意義である〕 で示される３−クロロプロピル・Ｎ−アルキルイミン類
と水素化物還元剤を、アルコール系溶媒および塩基性反
応溶媒中、約−２０〜約２５℃の範囲の温度で反応させ
ることからなる方法。 - （２）水素化物還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである
第（１）項記載の方法。 - （３）アルコール系溶媒がイソプロピルアルコールであ
る第（１）項または第（２）項記載の方法。 - （４）反応を約０〜約２５℃の範囲の温度で行なう第（
１）項、第（２）項または第（３）項記載の方法。 - （５）シス型Ｎ−アルキルデカヒドロキノリンがシス−
オクタヒドロ−５，５−ジメチル−１−プロピルスピロ
〔１，３−ジオキサン−２，６（２Ｈ）−キノリン〕で
ある第（１）項〜第（４）項のいずれかに記載の方法。 - （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルである〕で示され
る化合物またはその酸付加塩。 - （７）シス−オクタヒドロ−５，５−ジメチル−１−プ
ロピルスピロ〔１，３−ジオキサン−２，６（２Ｈ）−
キノリン〕である第（６）項記載の化合物。 - （８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルである〕で示され
る化合物。 - （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルである〕で示され
る化合物またはその酸付加塩。 - （１０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルである〕で示され
る化合物またはその酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/707,994 US4595754A (en) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | Process for preparing cis N-alkylperhydroquinolines |
| US707994 | 1985-03-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61205280A true JPS61205280A (ja) | 1986-09-11 |
Family
ID=24843975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61047160A Pending JPS61205280A (ja) | 1985-03-04 | 1986-03-03 | シス型ｎ‐アルキルパーヒドロキノリン類の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4595754A (ja) |
| EP (1) | EP0194113A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61205280A (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT69828A (en) * | 1979-01-22 | 1979-07-01 | Lilly Co Eli | Process for preparing octahydro-2h-pyrrolo-/3,4-g/quinolines |
| US4198415A (en) * | 1979-01-22 | 1980-04-15 | Eli Lilly And Company | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| GB2140409B (en) * | 1983-05-23 | 1986-11-26 | Lilly Co Eli | Trans-dl-l-alkyl-6-alkoxyoctahydroquinolines |
-
1985
- 1985-03-04 US US06/707,994 patent/US4595754A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-02-28 EP EP86301451A patent/EP0194113A3/en not_active Ceased
- 1986-03-03 JP JP61047160A patent/JPS61205280A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0194113A2 (en) | 1986-09-10 |
| EP0194113A3 (en) | 1988-01-13 |
| US4595754A (en) | 1986-06-17 |
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