JPS61200989A - ８‐置換‐９‐ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシアルコキシメチル‐グアニン類 - Google Patents
８‐置換‐９‐ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシアルコキシメチル‐グアニン類Info
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- JPS61200989A JPS61200989A JP61038454A JP3845486A JPS61200989A JP S61200989 A JPS61200989 A JP S61200989A JP 61038454 A JP61038454 A JP 61038454A JP 3845486 A JP3845486 A JP 3845486A JP S61200989 A JPS61200989 A JP S61200989A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
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- A61P31/12—Antivirals
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な８−置換−９−ヒドロキシアルキルおよ
びヒドロキシアルコキシメチルーグアニノ類およびそれ
の薬学的に許容できる塩に関する。これらの化合物はプ
リンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）の優れた阻
害剤であり、癌、特に白血病の治療並びに庖疹ウィルス
のようなウィルス感染症の治療に有用性をもっている。
びヒドロキシアルコキシメチルーグアニノ類およびそれ
の薬学的に許容できる塩に関する。これらの化合物はプ
リンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）の優れた阻
害剤であり、癌、特に白血病の治療並びに庖疹ウィルス
のようなウィルス感染症の治療に有用性をもっている。
哺乳類における赤血球のプリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼ（ＰＮＰ）触媒活性の阻害が免疫抑制作用を生じさ
せ、腫瘍および過尿酸血症症状の治療に化学療法の有用
性が著しいことは特にストエラフラー等、バイオケミカ
ルファーマコロジー第３１ 巻、Ａ ２、効能阻害によ
る欠乏で、患者に投与された２′−デオキシグアノシン
は対応するヌクレオチドに転化し、蓄積されたｄＧＴＰ
はＤＮＡの合成を行なう細胞に有毒なりボヌクレオチド
ニリン酸塩還元酵素のフィードバック阻害によりデオキ
シヌクレオチドのプールを減少させることが示唆されて
いる。有効なＰＮＰ−阻害剤の併用投与はまた、ある種
の潜在的に有効な化学療法のプリンヌクレオシド類似体
（それらの化合物またはそれらの代謝産物はＰＮＰに対
する基質である）が血流運搬に残存し、脈管系でヌクレ
オシドより有効でない各遊離塩基に転化される前に腫瘍
ターゲットに到達するのを可能にすることができる。
ーゼ（ＰＮＰ）触媒活性の阻害が免疫抑制作用を生じさ
せ、腫瘍および過尿酸血症症状の治療に化学療法の有用
性が著しいことは特にストエラフラー等、バイオケミカ
ルファーマコロジー第３１ 巻、Ａ ２、効能阻害によ
る欠乏で、患者に投与された２′−デオキシグアノシン
は対応するヌクレオチドに転化し、蓄積されたｄＧＴＰ
はＤＮＡの合成を行なう細胞に有毒なりボヌクレオチド
ニリン酸塩還元酵素のフィードバック阻害によりデオキ
シヌクレオチドのプールを減少させることが示唆されて
いる。有効なＰＮＰ−阻害剤の併用投与はまた、ある種
の潜在的に有効な化学療法のプリンヌクレオシド類似体
（それらの化合物またはそれらの代謝産物はＰＮＰに対
する基質である）が血流運搬に残存し、脈管系でヌクレ
オシドより有効でない各遊離塩基に転化される前に腫瘍
ターゲットに到達するのを可能にすることができる。
結局尿酸以外の核酸分解産物の排出を促進することによ
って、ＰＮＰ阻害剤は痛風のような過尿酸血症症状およ
び神経学的障害、レシューニハン（Ｌｅｓｃｈ−Ｎｙｈ
ａｎ ）症候群の治療に有用である。
って、ＰＮＰ阻害剤は痛風のような過尿酸血症症状およ
び神経学的障害、レシューニハン（Ｌｅｓｃｈ−Ｎｙｈ
ａｎ ）症候群の治療に有用である。
８−アミノグアニノ、８−アミノグアノシン、５′−デ
オキシ−５′ −ヨードイノシシまたは５′−クロロ−
５７−ゾオキシホルマイシノＢのような公知のＰＮＰ阻
害剤は、ＰＮＰに対する基質であって酵素の阻害剤であ
るかもしくは単に酵素に対するおだやかな親和性をもっ
ている。物質がＰＮＰ〜阻害剤として有用であるために
は、これらの物質は不十分な酵素基質であり、一方それ
にもかかわらず酵素に対して高い結合親和性を示さなけ
ればならない、そうするとＰＮＰ−免疫欠乏症状に見ら
れる状態となってしまうことになる。
オキシ−５′ −ヨードイノシシまたは５′−クロロ−
５７−ゾオキシホルマイシノＢのような公知のＰＮＰ阻
害剤は、ＰＮＰに対する基質であって酵素の阻害剤であ
るかもしくは単に酵素に対するおだやかな親和性をもっ
ている。物質がＰＮＰ〜阻害剤として有用であるために
は、これらの物質は不十分な酵素基質であり、一方それ
にもかかわらず酵素に対して高い結合親和性を示さなけ
ればならない、そうするとＰＮＰ−免疫欠乏症状に見ら
れる状態となってしまうことになる。
それ数本発明の目的はプリンヌクレオシドホスホリラー
ゼ阻害剤として効能ある新規な化合物を提供することで
ある。本発明のもう一つの目的は化学療法による癌の治
療方法を提供することである。
ゼ阻害剤として効能ある新規な化合物を提供することで
ある。本発明のもう一つの目的は化学療法による癌の治
療方法を提供することである。
本発明は式
〔式中
Ｒ１は１〜５個のヒドロキシル基を含有するモノまたは
ポリヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−直鎖または分枝鎖アルキ
ル例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
ル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、
６−ヒドロキシヘキシル、２．３−ジヒドロキシプロピ
ル、ス４−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシ
ブチル、２．３．４−トリヒドロキシブチル、４−ヒド
ロキシ−３−ヒドロキシメチル−１−ブチルまたは３−
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピルまた
は１〜５個のヒドロキシ基を含有するモノまたはポリヒ
ドロキシ−０１〜Ｃ０−直鎖または分枝鎖アルコキシメ
チル、例えば１．３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメ
チル、２．３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル、
２．４−ジヒドロキシ−１−ブトキシメチル、（３−ヒ
ドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロポキシ）メ
チルまたは１．３．４− トリヒドロキシ−２−ブトキ
シメチル（但し ＣＢｔＯＣＲにＨ，ＯＨを包含しない）であり、Ｒ２は
α、Ｂｒ、 ｌ’、 ■、ＮＨ，、ＯＨ，ＳＨ。
ポリヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−直鎖または分枝鎖アルキ
ル例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
ル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、
６−ヒドロキシヘキシル、２．３−ジヒドロキシプロピ
ル、ス４−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシ
ブチル、２．３．４−トリヒドロキシブチル、４−ヒド
ロキシ−３−ヒドロキシメチル−１−ブチルまたは３−
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピルまた
は１〜５個のヒドロキシ基を含有するモノまたはポリヒ
ドロキシ−０１〜Ｃ０−直鎖または分枝鎖アルコキシメ
チル、例えば１．３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメ
チル、２．３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル、
２．４−ジヒドロキシ−１−ブトキシメチル、（３−ヒ
ドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロポキシ）メ
チルまたは１．３．４− トリヒドロキシ−２−ブトキ
シメチル（但し ＣＢｔＯＣＲにＨ，ＯＨを包含しない）であり、Ｒ２は
α、Ｂｒ、 ｌ’、 ■、ＮＨ，、ＯＨ，ＳＨ。
Ｒ３、ＳＲ’、ＮＨＲｓ、 ＮＲ３Ｒ’またはｏＲ３［
ａ ３およびＲ４は独立にＣ，％Ｃ，。直鎖または分枝
鎖、飽和または不飽和（不飽和度は二重結合３個以下で
ある）アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ヘキシル、オクチル、２−オクチル、ドデ
シル、ヘキサデシル、アリルまたは２−ブテン−１−イ
ル）であり、該アルキルｆｔ１Ｃ８〜ＣＩＯ単環または
二環基を含有してもしなくてもよく、芳香族またはへテ
ロ芳香族（例えばベンジル、フェニルエチル、フルフリ
ル、２−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチＪ
Ｌ、２−Ｃ３−ピリジル）エチル、２−ピリミジニルメ
チル、２−（３−チェニル）エチル、２−（２−チアゾ
リル）エチル、２−（２−イミダゾリル〕エチル、シク
ロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチルなど
）を包含する：またはＣ５〜ＣＩＯ単環または二環、飽
和または不飽和（不飽和度は二重結合５個以下である〕
アルキル、芳香族またはへテロ芳香族（例えばシクロヘ
キシル、シクロプロピル、フェニル、２−ナフチル、２
−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ピ
ラジニル、３−ピラゾリル、５−テトラゾリル、ｌ−イ
ンダニル、２−デカリニル、２−イミダゾリル、３−イ
ソキサゾリル、２−オキサシリル、８−キノリニル、２
−ベンツイミダゾリル、２−チェニル、３−チェニル、
２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−ベンツチアゾリ
ル、１，３．５−トリアジン−２−イル、１，２．４−
トリアゾル−３−イルまたは１．３．４−チアジアゾル
−２−イル）であり；あるいはＮＲ３Ｒ’ではＲ３およ
びＲ４を併せてＣ５〜Ｃ３゜アルキレジ基（例えばピペ
リジノまたはピロリジノである）である）である〕 で示される新規な８−置換−９−ヒドロキシアルキル−
およびヒドロキシアルコキシメチル−グアニン類および
それの薬学的に許容できる塩に関する。
ａ ３およびＲ４は独立にＣ，％Ｃ，。直鎖または分枝
鎖、飽和または不飽和（不飽和度は二重結合３個以下で
ある）アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ヘキシル、オクチル、２−オクチル、ドデ
シル、ヘキサデシル、アリルまたは２−ブテン−１−イ
ル）であり、該アルキルｆｔ１Ｃ８〜ＣＩＯ単環または
二環基を含有してもしなくてもよく、芳香族またはへテ
ロ芳香族（例えばベンジル、フェニルエチル、フルフリ
ル、２−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチＪ
Ｌ、２−Ｃ３−ピリジル）エチル、２−ピリミジニルメ
チル、２−（３−チェニル）エチル、２−（２−チアゾ
リル）エチル、２−（２−イミダゾリル〕エチル、シク
ロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチルなど
）を包含する：またはＣ５〜ＣＩＯ単環または二環、飽
和または不飽和（不飽和度は二重結合５個以下である〕
アルキル、芳香族またはへテロ芳香族（例えばシクロヘ
キシル、シクロプロピル、フェニル、２−ナフチル、２
−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ピ
ラジニル、３−ピラゾリル、５−テトラゾリル、ｌ−イ
ンダニル、２−デカリニル、２−イミダゾリル、３−イ
ソキサゾリル、２−オキサシリル、８−キノリニル、２
−ベンツイミダゾリル、２−チェニル、３−チェニル、
２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−ベンツチアゾリ
ル、１，３．５−トリアジン−２−イル、１，２．４−
トリアゾル−３−イルまたは１．３．４−チアジアゾル
−２−イル）であり；あるいはＮＲ３Ｒ’ではＲ３およ
びＲ４を併せてＣ５〜Ｃ３゜アルキレジ基（例えばピペ
リジノまたはピロリジノである）である）である〕 で示される新規な８−置換−９−ヒドロキシアルキル−
およびヒドロキシアルコキシメチル−グアニン類および
それの薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の化合物は立体配置ρラセミ混合物並びに両（Ｒ
）−および（Ｓ）−鏡像異性体を包含する。
）−および（Ｓ）−鏡像異性体を包含する。
本発明による化合物の具体例としては、８−アミノ−９
−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グ
アニン、 ８−アミノ−９−〔ス３−ジヒドロキシー１−プロポキ
シメチル〕グアニノ、 ８−アミノ−９−（４−ヒドロキシブチル）グアニン、 ８−アミノ−９−（３，４−ジヒドロキシブチル）グア
ニン、 ８−アミノ−９−〔４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チル−１−ブチル〕グアニノ、８−ヒドロキシ−９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ン、８−メチル−９−（４−ヒドロキシブチル）グアニ
ン、 ８−メルカプト−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プ
ロポキシメチル）グアニン、８−メチルアミノ−９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ン、８−アミノ−９−（１，４−ジヒドロキシ−２−ブ
トキシメチル）グアニン、 ８−アミノ〜９−（（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチル−１−プロポキシ）メチル〕グアニジ、 ８−ブロモ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ
キシメチル）グアニン、 ８−ペンシルオキシ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２
−プロポキシメチル）グアニン、および ８−ヒドロキシ−９−〔４−ヒドロキシブチル〕グアニ
ジを包含する。
−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グ
アニン、 ８−アミノ−９−〔ス３−ジヒドロキシー１−プロポキ
シメチル〕グアニノ、 ８−アミノ−９−（４−ヒドロキシブチル）グアニン、 ８−アミノ−９−（３，４−ジヒドロキシブチル）グア
ニン、 ８−アミノ−９−〔４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チル−１−ブチル〕グアニノ、８−ヒドロキシ−９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ン、８−メチル−９−（４−ヒドロキシブチル）グアニ
ン、 ８−メルカプト−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プ
ロポキシメチル）グアニン、８−メチルアミノ−９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ン、８−アミノ−９−（１，４−ジヒドロキシ−２−ブ
トキシメチル）グアニン、 ８−アミノ〜９−（（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチル−１−プロポキシ）メチル〕グアニジ、 ８−ブロモ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ
キシメチル）グアニン、 ８−ペンシルオキシ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２
−プロポキシメチル）グアニン、および ８−ヒドロキシ−９−〔４−ヒドロキシブチル〕グアニ
ジを包含する。
本発明による好適な化合物はＲ１が少なくとも１個の第
一ヒドロキシル基、例えばＣＨｔＯＣＨＣＣＨｔＯＨ）
ｔまたはＣＨ，０ＣＨＩＩＩＣＨＯＣＨ，ＯＨを含み
Ｒ２がＮＨ，である化合物である。かかる化合物として
は８−アミノ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロ
ポキシメチル）グアニン、８−アミノ−９−（２，３−
ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）グアニンおよび
これの薬学的に許容できる塩を包含している。
一ヒドロキシル基、例えばＣＨｔＯＣＨＣＣＨｔＯＨ）
ｔまたはＣＨ，０ＣＨＩＩＩＣＨＯＣＨ，ＯＨを含み
Ｒ２がＮＨ，である化合物である。かかる化合物として
は８−アミノ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロ
ポキシメチル）グアニン、８−アミノ−９−（２，３−
ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）グアニンおよび
これの薬学的に許容できる塩を包含している。
これらの新規な非環式ヌクレオシドはさらに抗ウィルス
活性を有することに加えて極めて良好なＰＮＰ−結合親
和性および低反応速度を示す。
活性を有することに加えて極めて良好なＰＮＰ−結合親
和性および低反応速度を示す。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は例えば無毒性
無機酸または有機酸から生成される通常の溶性、無毒性
塩を包含する。かかる通常の無毒性塩は塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルファミノ酸、リン酸または硝酸などの無
機酸またはエタンジスルホノ酸、トリフルオロ酢酸、イ
セチオン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、パモイックアシッド、マレイン酸
、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸
、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−７セト
キシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などの有機酸から誘導される塩を包含する。
無機酸または有機酸から生成される通常の溶性、無毒性
塩を包含する。かかる通常の無毒性塩は塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルファミノ酸、リン酸または硝酸などの無
機酸またはエタンジスルホノ酸、トリフルオロ酢酸、イ
セチオン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、パモイックアシッド、マレイン酸
、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸
、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−７セト
キシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などの有機酸から誘導される塩を包含する。
本発明はまた８−置換−９−ヒドロキシアルキルまたは
ヒドロキシアルコキシメチル−グアニン類の３種の一般
的合成方法による製造方法に関する。Ａ法は９−ヒドロ
キシアルキル−または９−ヒドロキシアルコキシメチル
グアニンを８位で直接ハロゲン化することからなる。こ
の一般的な方法はり、Ｊ、ブラウンによって編集された
１ヒユーズド ピリミジンズ、パートロニブリンズ１〔
１ザケミストリー オブ へテロサイクリック コンパ
ウンズ′の第２４巻（パートｕ）Ａ、ワイスベルガーお
よびＥ、Ｃ，タイラー編集〕、ウィリー−インターサイ
エンス、ニューヨーク（１９７１年）、１４６〜１４７
頁でＪ。
ヒドロキシアルコキシメチル−グアニン類の３種の一般
的合成方法による製造方法に関する。Ａ法は９−ヒドロ
キシアルキル−または９−ヒドロキシアルコキシメチル
グアニンを８位で直接ハロゲン化することからなる。こ
の一般的な方法はり、Ｊ、ブラウンによって編集された
１ヒユーズド ピリミジンズ、パートロニブリンズ１〔
１ザケミストリー オブ へテロサイクリック コンパ
ウンズ′の第２４巻（パートｕ）Ａ、ワイスベルガーお
よびＥ、Ｃ，タイラー編集〕、ウィリー−インターサイ
エンス、ニューヨーク（１９７１年）、１４６〜１４７
頁でＪ。
Ｈ，リスターによって検討されている。例えば８−ブロ
モ誘導体がこの方法によって特に良好に調製される。Ｂ
法では、Ａ法で調製される８−ブロモ誘導体のような脱
離基間よって８位に置換された９−ヒドロキシアルキル
−または９−ヒドロキシアルコキシメチルグアニジを求
核基と反応させて８位に新しい置換基を導入する。従っ
て８−ブロモ基をこの方法でアルコキシド、フェノキシ
ト、メルカプチド、置換アミノおよび他の関連基に置換
することができる。これらの一般的反応はりスターによ
って検討されている（上記で引用した文献１５８〜１８
６頁）。無置換８−アミノ−９−ヒドロキシアルキル−
または−ヒドロキシアルコキシメチルーグアニノ類は対
応する８−ブロモグアニン（Ａ法からの）をヒドラジン
と反応させ、中間体８−ヒドラジノ化合物が分解して８
−７ミノ誘導体を生成することによって容易に製造され
る〔リスターの上記で引用した文献１６９〜１７０頁、
Ｒ，Ｅ、ホルメスおよびＲ，に、ロビンス、ジエイ、ア
ム。ダム。ツク、（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ。
モ誘導体がこの方法によって特に良好に調製される。Ｂ
法では、Ａ法で調製される８−ブロモ誘導体のような脱
離基間よって８位に置換された９−ヒドロキシアルキル
−または９−ヒドロキシアルコキシメチルグアニジを求
核基と反応させて８位に新しい置換基を導入する。従っ
て８−ブロモ基をこの方法でアルコキシド、フェノキシ
ト、メルカプチド、置換アミノおよび他の関連基に置換
することができる。これらの一般的反応はりスターによ
って検討されている（上記で引用した文献１５８〜１８
６頁）。無置換８−アミノ−９−ヒドロキシアルキル−
または−ヒドロキシアルコキシメチルーグアニノ類は対
応する８−ブロモグアニン（Ａ法からの）をヒドラジン
と反応させ、中間体８−ヒドラジノ化合物が分解して８
−７ミノ誘導体を生成することによって容易に製造され
る〔リスターの上記で引用した文献１６９〜１７０頁、
Ｒ，Ｅ、ホルメスおよびＲ，に、ロビンス、ジエイ、ア
ム。ダム。ツク、（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、 ） 第８７巻、１７７２頁（１９６５年〕
工８−ヒドロキシー９−ヒドロキシアルキル−または−
ヒドロキシアルコキシメチルグアニン類もまた８位のブ
ロモ基（または他の脱離基）をベシジルオキシドに初期
置換した後、０−ベンジル基を水素化分解または文献［
Ｒ，Ｅ、ホルメスおよびＲ，に、ロビンス、ジュイ、ア
ム、ケム、ツク、 （Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ。
工８−ヒドロキシー９−ヒドロキシアルキル−または−
ヒドロキシアルコキシメチルグアニン類もまた８位のブ
ロモ基（または他の脱離基）をベシジルオキシドに初期
置換した後、０−ベンジル基を水素化分解または文献［
Ｒ，Ｅ、ホルメスおよびＲ，に、ロビンス、ジュイ、ア
ム、ケム、ツク、 （Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、 ）第８７巻、１７７２頁（１９６５年〕〕
で公知の他の方法によって除去する脱保護段階によるＢ
法を用いて得ることができる。
で公知の他の方法によって除去する脱保護段階によるＢ
法を用いて得ることができる。
Ｃ法は５−アミノ−６−（ヒドロキシアルキルアミノ）
インシトシンを適当な１９ンカーボン試薬′と閉環反応
からなり８−置換一９−（ヒドロキシアルキル）グアニ
ンを得る。
インシトシンを適当な１９ンカーボン試薬′と閉環反応
からなり８−置換一９−（ヒドロキシアルキル）グアニ
ンを得る。
５−アミノ−６−（ヒドロキシアルキル７ミノ）インシ
トシンは６−ヒトロキシアルキルアミノー５−二トロソ
ーまたは５−ニトロイソシトシン〔例えばＡ、ヤマブキ
、ダム。ファーム、パル、 （Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ
、 Ｂｕｌｌ−）第１７巻、１２６８頁（１９６９年参
照〕から触媒的水素化亜鉛末または亜ニチオン酸ナトリ
ウムなどの公知の方法を使用する還元によって製造する
ことができる。得られた５、６−ジアミノイソシトシン
は種々の試薬と反応させて８−置換グアニン類を得るこ
とができる。
トシンは６−ヒトロキシアルキルアミノー５−二トロソ
ーまたは５−ニトロイソシトシン〔例えばＡ、ヤマブキ
、ダム。ファーム、パル、 （Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ
、 Ｂｕｌｌ−）第１７巻、１２６８頁（１９６９年参
照〕から触媒的水素化亜鉛末または亜ニチオン酸ナトリ
ウムなどの公知の方法を使用する還元によって製造する
ことができる。得られた５、６−ジアミノイソシトシン
は種々の試薬と反応させて８−置換グアニン類を得るこ
とができる。
具体的には尿素と融解して８−ヒドロキシグアニンを生
成し、チオ尿素と融解して８−メルカプトグアニノを生
成しその後イオウでアルキル化することができる。脱水
条件下でジアミノイソシトシンと有機酸誘導体を反応さ
せて８−アルキル−または８−７リールグアニンを生成
する。５−７ミノ基は閉環前にアシル化することができ
る。従って５−アセトアミド−６−（ヒドロキシアルキ
ルアミノ）インシトシンを酢酸無水物と加熱して９−ヒ
ドロキシアルキル−８−メチルグアニンを生成する。８
−置換プリン類を得る５、６−シアミツピリミシン類と
１ワンカーボン試薬ｌとのこれらのあるいは関連閉環反
応はりスターによって十分検討されている（引用文献３
１〜９０頁）。
成し、チオ尿素と融解して８−メルカプトグアニノを生
成しその後イオウでアルキル化することができる。脱水
条件下でジアミノイソシトシンと有機酸誘導体を反応さ
せて８−アルキル−または８−７リールグアニンを生成
する。５−７ミノ基は閉環前にアシル化することができ
る。従って５−アセトアミド−６−（ヒドロキシアルキ
ルアミノ）インシトシンを酢酸無水物と加熱して９−ヒ
ドロキシアルキル−８−メチルグアニンを生成する。８
−置換プリン類を得る５、６−シアミツピリミシン類と
１ワンカーボン試薬ｌとのこれらのあるいは関連閉環反
応はりスターによって十分検討されている（引用文献３
１〜９０頁）。
次に医薬組成物は本発明による化合物の有効量またはそ
れの薬学的に許容できる塩の有効量をミョウバンのよう
な補助薬の存在もしくは不在下でそれに対して薬学的に
許容できる担体、例えば無菌食塩液、ラクトースまたは
コーンスターチと一緒に包含させて調製することができ
る。また本発明による有用な医薬組成物は本発明による
化合物またはそれの薬学的に許容できる塩と併用投与す
ることができる有効量で他の活性成分、例えば６−メル
カプトプリン、６−チオイノシンまたは６−チオイノシ
ンなどを含有することができ、ＰＮＰ阻害剤を包含させ
て相乗的に作用する。
れの薬学的に許容できる塩の有効量をミョウバンのよう
な補助薬の存在もしくは不在下でそれに対して薬学的に
許容できる担体、例えば無菌食塩液、ラクトースまたは
コーンスターチと一緒に包含させて調製することができ
る。また本発明による有用な医薬組成物は本発明による
化合物またはそれの薬学的に許容できる塩と併用投与す
ることができる有効量で他の活性成分、例えば６−メル
カプトプリン、６−チオイノシンまたは６−チオイノシ
ンなどを含有することができ、ＰＮＰ阻害剤を包含させ
て相乗的に作用する。
これらの医薬組成物は動物の体重１１’ｇ当たり約０゜
１〜２５０■、好ましくは約ｉ、 ｏ〜５０ｗｑの服用
レベルで哺乳類、鳥類または魚類に経口的にまたは非経
口的に投与することができ、ヒトには１服当たり約１〜
２５０■の量で礼装に応じて投与される単位用量で使用
される。
１〜２５０■、好ましくは約ｉ、 ｏ〜５０ｗｑの服用
レベルで哺乳類、鳥類または魚類に経口的にまたは非経
口的に投与することができ、ヒトには１服当たり約１〜
２５０■の量で礼装に応じて投与される単位用量で使用
される。
経口投与に対して本発明による組成物の微細な粉末また
は顆粒は、希釈剤、分散剤および／または界面活性剤を
含有することができ、そしてそれらをドラフト（ｄｒａ
ｕｇｈｔ ） 、水またはシロップ中に：乾燥状態にお
いて、または沈殿防止剤を含有することができる非水性
溶液または懸濁液においてカプセルまたはサツシュ中に
；結合剤および潤滑剤を包含することができる錠剤中に
；または水またはシロップの懸濁中に存在させることが
できる。所望または必要な場合には香味剤、防腐剤、沈
殿防止剤、増粘剤または乳化剤を包含させることができ
る。錠剤および顆粒剤が好ましくこれらを被覆すること
ができる。
は顆粒は、希釈剤、分散剤および／または界面活性剤を
含有することができ、そしてそれらをドラフト（ｄｒａ
ｕｇｈｔ ） 、水またはシロップ中に：乾燥状態にお
いて、または沈殿防止剤を含有することができる非水性
溶液または懸濁液においてカプセルまたはサツシュ中に
；結合剤および潤滑剤を包含することができる錠剤中に
；または水またはシロップの懸濁中に存在させることが
できる。所望または必要な場合には香味剤、防腐剤、沈
殿防止剤、増粘剤または乳化剤を包含させることができ
る。錠剤および顆粒剤が好ましくこれらを被覆すること
ができる。
非経口投与または点滴としての投与に対しては化合物を
約０．１〜１０重量／容量チ、さらに好ましくは０．１
〜７重量／容量チ、最も好ましくは０，２重量／容量チ
の濃度で水溶液に存在させることができる。溶液は酸化
防止剤、緩衝剤および／または他の公知の添加物を含有
することができる。
約０．１〜１０重量／容量チ、さらに好ましくは０．１
〜７重量／容量チ、最も好ましくは０，２重量／容量チ
の濃度で水溶液に存在させることができる。溶液は酸化
防止剤、緩衝剤および／または他の公知の添加物を含有
することができる。
さらに本発明を次の実施例で明らかＫするが、それらは
例示するものであって限定するものではない。
例示するものであって限定するものではない。
実施例１
．８−ブロモ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロ
ポキシメチル）グアニンの製造 アシュトノ（Ａｓｈｔｏｎ ） 等バイオケム・（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、 ）バイオフィジックスレス・コム・（
Ｒ（１！ｌ、 Ｃｏｍｍ、 ）第１０８巻、１７１６〜
１７２１頁（１９８２年）に示されるように調製した化
合物９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチ
ル）グアニン（１０，００？、３９．２ミリモル）を２
２℃で水（５０〇−）に懸濁させ、激しく攪拌しながら
氷水（３００ｄ）中臭素（３，０ｄ１５８．２ミリモル
）の溶液を３０分にわたって懸濁液に満願した。臭素溶
液の約１／３ を添加した後、混合液はほとんど均質
にな・り漸次結晶性濃厚スラリーが増加してきた。
ポキシメチル）グアニンの製造 アシュトノ（Ａｓｈｔｏｎ ） 等バイオケム・（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、 ）バイオフィジックスレス・コム・（
Ｒ（１！ｌ、 Ｃｏｍｍ、 ）第１０８巻、１７１６〜
１７２１頁（１９８２年）に示されるように調製した化
合物９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチ
ル）グアニン（１０，００？、３９．２ミリモル）を２
２℃で水（５０〇−）に懸濁させ、激しく攪拌しながら
氷水（３００ｄ）中臭素（３，０ｄ１５８．２ミリモル
）の溶液を３０分にわたって懸濁液に満願した。臭素溶
液の約１／３ を添加した後、混合液はほとんど均質
にな・り漸次結晶性濃厚スラリーが増加してきた。
橙色混合液をさらに２０分間攪拌した後、ｒ過した。
固体生成物を水（２Ｘ５０ｍ）次にアセトン（５０ｍｌ
！りで洗浄した後、２２℃真空中で乾燥し、最終的に無
色の微小の針状晶として回収した（ １０．６５９ ）
、８１チ、ｍ、ｐ、：）３００℃。ＲｆＯ，５５（シリ
カ、ＣＨα、；９０チ水性ＭａＯＨ６０： ４０ ）。
！りで洗浄した後、２２℃真空中で乾燥し、最終的に無
色の微小の針状晶として回収した（ １０．６５９ ）
、８１チ、ｍ、ｐ、：）３００℃。ＲｆＯ，５５（シリ
カ、ＣＨα、；９０チ水性ＭａＯＨ６０： ４０ ）。
ｐｍｒ （２００ＭＨｚ ）（Ｄｌｏ）δ３．６２ （
ｄ ＡＢｑ、 ４ Ｈ，Ｊ−１２，６および４ Ｈｚ
、 （−ＣＨｔＯ−）ｔ ）、３．８５（ｍ。
ｄ ＡＢｑ、 ４ Ｈ，Ｊ−１２，６および４ Ｈｚ
、 （−ＣＨｔＯ−）ｔ ）、３．８５（ｍ。
ＩＨ）、５．６３ （Ｓ、 ２Ｈ，ＮＣＨ，Ｏ）。
Ｃ＠ Ｈｌ ｆｆ１ＢｒＮ１ ｏ、 ＊ １． Ｉ Ｈ
２０に対する分析計算値： Ｃ，３１，９９： Ｈ，４
，２４： Ｎ、 ２０．７２：Ｂｒ、２３．６５； 測定値： Ｃ，３１，９１： Ｈ，３，８９： Ｎ、
２０．４１ ：Ｂｒ、 ２３．８０ 実施例２ ８−アミノ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ
キシメチル）グアニンの製造 ホルムス（Ｗｏｒｍｓ ）およびロビノス（Ｒｏｂｉｎ
ｓ ） ジエイ・アム・ケム・ツク（Ｊ。
２０に対する分析計算値： Ｃ，３１，９９： Ｈ，４
，２４： Ｎ、 ２０．７２：Ｂｒ、２３．６５； 測定値： Ｃ，３１，９１： Ｈ，３，８９： Ｎ、
２０．４１ ：Ｂｒ、 ２３．８０ 実施例２ ８−アミノ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ
キシメチル）グアニンの製造 ホルムス（Ｗｏｒｍｓ ）およびロビノス（Ｒｏｂｉｎ
ｓ ） ジエイ・アム・ケム・ツク（Ｊ。
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｅｅ、）第、８７巻、１７７２
頁（１９６５年）の方法を適用して８−ブロモ−９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ン５０１■〔１，５ミリモノリ、ヒドラジン水和物１．
５コおよび迅０４５−の混合液を還流下で２日間攪拌後
、ＴＬＣ（ＣＨα３−ＭｅＯＨ−ＨｌＯ７０： ３０
： ３ ）は出発物質が残存していないことを示した。
頁（１９６５年）の方法を適用して８−ブロモ−９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ン５０１■〔１，５ミリモノリ、ヒドラジン水和物１．
５コおよび迅０４５−の混合液を還流下で２日間攪拌後
、ＴＬＣ（ＣＨα３−ＭｅＯＨ−ＨｌＯ７０： ３０
： ３ ）は出発物質が残存していないことを示した。
冷却時に沈殿した固体をフィルターで分離した。Ｈｔ０
で再結晶してクリーム色の固体１６６■（４１％）を生
成した、ｍ、ｐ、４３００℃Ｔ Ｌ Ｃ（ＣＨα３−
ＭｅＯＨ−ＨＩＯ）および分析用逆相ＨＰＬＣ（ホワッ
トマン（Ｗｈａｔｍａｎ ）Ｃ＋ ； ＨｔＯ−ＭｅＯ
Ｈ９： １ ）により十分な純度を確認した。ｐｍｒ
（ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ３．２〜３、７ （ｍ、 ５
Ｈ，０ＣＨ（ＣＨｅＯ）ｔ ）、４．６４（ｂｒｔ、
２Ｈ，ＯＨ）、５．２８ （Ｓ 、 ２Ｈ、ＮＣＨｔＯ
）、５、９７ （Ｓ、 ２Ｂ、 ８−ＮＨｔ ）、６．
３２（Ｓ。
で再結晶してクリーム色の固体１６６■（４１％）を生
成した、ｍ、ｐ、４３００℃Ｔ Ｌ Ｃ（ＣＨα３−
ＭｅＯＨ−ＨＩＯ）および分析用逆相ＨＰＬＣ（ホワッ
トマン（Ｗｈａｔｍａｎ ）Ｃ＋ ； ＨｔＯ−ＭｅＯ
Ｈ９： １ ）により十分な純度を確認した。ｐｍｒ
（ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ３．２〜３、７ （ｍ、 ５
Ｈ，０ＣＨ（ＣＨｅＯ）ｔ ）、４．６４（ｂｒｔ、
２Ｈ，ＯＨ）、５．２８ （Ｓ 、 ２Ｈ、ＮＣＨｔＯ
）、５、９７ （Ｓ、 ２Ｂ、 ８−ＮＨｔ ）、６．
３２（Ｓ。
２Ｈ，２−ＮＨ，）。
Ｃｏ ８１４ Ｎａ ０４・０．２５Ｈ，Ｏに対する分
析計算値： Ｃ，３９，３４： 焦５．３２： Ｎ、
３０．５９測定値： Ｃ，３９，４３： Ｈ，５，３８
； Ｎ、 ３０．６６実施例３ ８−ベンジルオキシ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２
−プロポキシメチル〕グアニノの裂浩 純粋なナトリウム（２０７１１１ｖ、９ミリモル）を過
剰のベンジルアルコール（３，０８ｍ、３０ミリモル〕
と窒素ブランケット下１２５℃で加熱した。ナトリウム
の全部が反応した時、その澄明な溶液を８５℃に冷却し
、磁気攪拌しながらふるい乾燥したジメチルスルホキシ
ド（５ｄ）中８−ブロモ−９−（１，３−ジヒドロキシ
−２−プロポキシメチル）グアニン（１，０００ｆ、３
ミリモル）の溶液を添加した得られた澄明な黄色溶液を
攪拌しながら窒素下で１６時間８５℃に維持した後、２
２・℃に冷却し、酢酸（０，６０Ｍｔ）を添加すること
によって中和した。
析計算値： Ｃ，３９，３４： 焦５．３２： Ｎ、
３０．５９測定値： Ｃ，３９，４３： Ｈ，５，３８
； Ｎ、 ３０．６６実施例３ ８−ベンジルオキシ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２
−プロポキシメチル〕グアニノの裂浩 純粋なナトリウム（２０７１１１ｖ、９ミリモル）を過
剰のベンジルアルコール（３，０８ｍ、３０ミリモル〕
と窒素ブランケット下１２５℃で加熱した。ナトリウム
の全部が反応した時、その澄明な溶液を８５℃に冷却し
、磁気攪拌しながらふるい乾燥したジメチルスルホキシ
ド（５ｄ）中８−ブロモ−９−（１，３−ジヒドロキシ
−２−プロポキシメチル）グアニン（１，０００ｆ、３
ミリモル）の溶液を添加した得られた澄明な黄色溶液を
攪拌しながら窒素下で１６時間８５℃に維持した後、２
２・℃に冷却し、酢酸（０，６０Ｍｔ）を添加すること
によって中和した。
混合液を８５℃／ ０．５ ｍ圧力下で蒸発させて粘着
性の黄色固体（Ｚ１４Ｆ）が残存し、これを温９０％水
性メタノール（１２０ｍ）に溶解した。シリカゲル（１
０９）を添力「し混合液を８５℃１０．５日圧力下で再
び蒸発させて乾燥米にし、調製したシリカゲル（１００
り〕の３Ｘ３５ｃｒｎカラムの頂部に入れＣｌＩＣ１３
７９０％水性メタ／−ＪＬ、８０二２０で展開した。所
望の生成物をシングルスポット物質として溶離した。Ｈ
ｒｏ、６５（シリカゲル、ＣＨα、７９０％水性ＭｅＯ
Ｈ： ７０ ／ ３０ ）。
性の黄色固体（Ｚ１４Ｆ）が残存し、これを温９０％水
性メタノール（１２０ｍ）に溶解した。シリカゲル（１
０９）を添力「し混合液を８５℃１０．５日圧力下で再
び蒸発させて乾燥米にし、調製したシリカゲル（１００
り〕の３Ｘ３５ｃｒｎカラムの頂部に入れＣｌＩＣ１３
７９０％水性メタ／−ＪＬ、８０二２０で展開した。所
望の生成物をシングルスポット物質として溶離した。Ｈ
ｒｏ、６５（シリカゲル、ＣＨα、７９０％水性ＭｅＯ
Ｈ： ７０ ／ ３０ ）。
適当なフラクションを合わせ、蒸発させてオフホワイト
色の固体（１９５■）を得た。
色の固体（１９５■）を得た。
５０チ水性エタノール（１０ｄ）で再結晶して無色のつ
やのない針状晶Ｃ１２０ｔｙｖ）を得た。ｍ−ｐ、２２
１〜２２６°、 Ｐｍｒ （４，６−ＤＭＳＯ） Ｊ ３−０２〜３．
６８ （ｒｒｒ ｓ ５Ｈ１−ＣＨＣＣＨｔＯ−）ｔ
）、４．３９ （ｔ、 ２Ｈ，Ｊ−６Ｈｒ、。
やのない針状晶Ｃ１２０ｔｙｖ）を得た。ｍ−ｐ、２２
１〜２２６°、 Ｐｍｒ （４，６−ＤＭＳＯ） Ｊ ３−０２〜３．
６８ （ｒｒｒ ｓ ５Ｈ１−ＣＨＣＣＨｔＯ−）ｔ
）、４．３９ （ｔ、 ２Ｈ，Ｊ−６Ｈｒ、。
Ｃ−０Ｈ）、 ）、５．１２ （Ｓ 、 ２Ｈ，−ＮＣ
Ｈｔ−または−０ＣＨｔＡｒ ）、５．２７ （Ｓ 、
２ Ｈ，−０ＣＨｔＡｒまたは−ＮＣＨＩ−）、６
．２４ （８％ ２Ｈ，ＮＨ＠ ）Ｓ７．１８〜７．３
６ （ｍ、 ５Ｈ，Ａｒ ）。
Ｈｔ−または−０ＣＨｔＡｒ ）、５．２７ （Ｓ 、
２ Ｈ，−０ＣＨｔＡｒまたは−ＮＣＨＩ−）、６
．２４ （８％ ２Ｈ，ＮＨ＠ ）Ｓ７．１８〜７．３
６ （ｍ、 ５Ｈ，Ａｒ ）。
実施例４
９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメタノー
ル（２−）中８−ベンジルオキシ−９−（１，３−ジヒ
ドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンＣ３０ｙ）
と炭素上２゜ｓ ｐａ（ｏＨ＞ｔ （１０ｍ＋５１ ）
ｏ悪濁液１ｒＷｋシ（ａ拌し、２３℃大気圧下で３０
分間水素添加した。
ル（２−）中８−ベンジルオキシ−９−（１，３−ジヒ
ドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンＣ３０ｙ）
と炭素上２゜ｓ ｐａ（ｏＨ＞ｔ （１０ｍ＋５１ ）
ｏ悪濁液１ｒＷｋシ（ａ拌し、２３℃大気圧下で３０
分間水素添加した。
メタノール（２ｄ）と水（２−）を添加し、そＯ混合液
を７０ｃＫ加熱してわずかに溶性の生成物を溶解した。
を７０ｃＫ加熱してわずかに溶性の生成物を溶解した。
次に熱い混合液を′ソルカフロック” ５ｏｌｋａｆｌ
ｏｃ ’ の６Ｘ１５ｍｍパッドでｒ過し、さらに熱水
（３Ｘ２ｄ）で洗浄して合わせたｒ液を７０℃７０．１
■圧力下で蒸発させた。残存する無色の固体（３５ｑ）
を熱水（２ゴ）から再結晶して無色のミクロプリズム（
１６■）を得た、ｍ、ｐ。
ｏｃ ’ の６Ｘ１５ｍｍパッドでｒ過し、さらに熱水
（３Ｘ２ｄ）で洗浄して合わせたｒ液を７０℃７０．１
■圧力下で蒸発させた。残存する無色の固体（３５ｑ）
を熱水（２ゴ）から再結晶して無色のミクロプリズム（
１６■）を得た、ｍ、ｐ。
２８０〜２８５℃ｄ、ｐｍｒ（ＤｔＯ）δ３．３５およ
び３．４８ （ｄ ＡＢｑ 、 ４ＨＸ、Ｔ”１１．５
．６、および５ Ｈｚ 、 （−ＣＨｔＯ−）ｗ ）
、３．６７（クイン゛ト（ｑｕｉｎｔ、 ）、ＩＨ、Ｊ
＝５Ｈｚ 、 −０−ＣＨ）、５、１７ （Ｓ １２
Ｈ，−ＮＣＨ，Ｏ−）。
び３．４８ （ｄ ＡＢｑ 、 ４ＨＸ、Ｔ”１１．５
．６、および５ Ｈｚ 、 （−ＣＨｔＯ−）ｗ ）
、３．６７（クイン゛ト（ｑｕｉｎｔ、 ）、ＩＨ、Ｊ
＝５Ｈｚ 、 −０−ＣＨ）、５、１７ （Ｓ １２
Ｈ，−ＮＣＨ，Ｏ−）。
Ｃ，Ｈ，、ＮｓＯ，−０，５Ｈ，０に対する分析計算値
： Ｃ，３８，５７； Ｈ，５，０３： Ｎ、 ２４．
９９；測定値： Ｃ，３８，５０； Ｈ，４，６３：
Ｎ、 ２４．７７実施例５ ８−ヒドロキシ−９−（４−ヒドロキシブチル）グアニ
ンの製造 エル・エフ・カバリエリ（Ｌ、 Ｆ、 Ｃａｖａｌｉｅ
ｒｉ）およびエイ・ベンデイヒ（Ａ、 Ｂｅｎｄｉｃｈ
）ジエイ・アム・ケム・ツク（Ｊ−Ａｍ、 Ｃｈｅｍ
。
： Ｃ，３８，５７； Ｈ，５，０３： Ｎ、 ２４．
９９；測定値： Ｃ，３８，５０； Ｈ，４，６３：
Ｎ、 ２４．７７実施例５ ８−ヒドロキシ−９−（４−ヒドロキシブチル）グアニ
ンの製造 エル・エフ・カバリエリ（Ｌ、 Ｆ、 Ｃａｖａｌｉｅ
ｒｉ）およびエイ・ベンデイヒ（Ａ、 Ｂｅｎｄｉｃｈ
）ジエイ・アム・ケム・ツク（Ｊ−Ａｍ、 Ｃｈｅｍ
。
Ｓｏｃ、第７２巻、２５８７頁（１９５０年）の一般尿
素融解変性方法により、６−（４−ヒドロキシブチルア
ミノ）−５−ニトロソイソシトシン （２，７３ｆ、１
２．０ミリモル）、炭素上１０％パラジウム（３００１
１１ｉ）および２−メトキシエタノール（１５０ｄ）の
混合液をＴＬＣ（７０：３０：３（ＣＨα３ −ＭｅＯ
Ｈ−ＨｔＯ）〕が反応の完了を示すまで（約１時間）パ
ー（Ｐａｒｒ ）装置で水素（開始圧約３気圧）と共に
振盪した。触媒を窒素下でｒ過によ、つて除去し、ｒ液
を真空下で濃縮乾固した。残渣に尿素２．０１ ｆ （
３３，６ミＩＪモル）を添加し、混合液をＮ、下池浴中
１６０℃で１．２５時間加熱した。
素融解変性方法により、６−（４−ヒドロキシブチルア
ミノ）−５−ニトロソイソシトシン （２，７３ｆ、１
２．０ミリモル）、炭素上１０％パラジウム（３００１
１１ｉ）および２−メトキシエタノール（１５０ｄ）の
混合液をＴＬＣ（７０：３０：３（ＣＨα３ −ＭｅＯ
Ｈ−ＨｔＯ）〕が反応の完了を示すまで（約１時間）パ
ー（Ｐａｒｒ ）装置で水素（開始圧約３気圧）と共に
振盪した。触媒を窒素下でｒ過によ、つて除去し、ｒ液
を真空下で濃縮乾固した。残渣に尿素２．０１ ｆ （
３３，６ミＩＪモル）を添加し、混合液をＮ、下池浴中
１６０℃で１．２５時間加熱した。
約０℃に冷却した後、混合液を冷水で処理し、十分に攪
拌した。得られた橙色固体をフィルターで集めた。次に
少量の２５Ｎ ＮｔｈＯＨでできるだけ完全に溶解させ
、ｒ過していくらかの暗色不溶分を除去した。ｒ液を木
炭で処理し、再びｒ過した。ｒ液をＡｅＯＨで中和して
沈殿を生成した。固体をフィルターで分離した後、水で
再結晶させて白色結晶３４５１９（１２％）を生成した
。ｍ−ｐ−’ｌ”３２０℃：ＴＬＣ： （７０： ３０
： ３ （ＣＨαＢ −Ｍｅ ＯＨ−ＨｚＯ） 〕：
２００ ＭＨｚ ｐｍｒ （ＤＭＳＯ−ｄａ ） ａ
ｌ、 ２〜１．８ （ｂｒ ｍ、 ４Ｈ，ＣＨＩ （Ｃ
ＨＩ）ＩＣＨＩ）、３、４ （ｍ 、 ２Ｈ％ＣＨｔ
ＯＨ）、３．５９（ｔ。
拌した。得られた橙色固体をフィルターで集めた。次に
少量の２５Ｎ ＮｔｈＯＨでできるだけ完全に溶解させ
、ｒ過していくらかの暗色不溶分を除去した。ｒ液を木
炭で処理し、再びｒ過した。ｒ液をＡｅＯＨで中和して
沈殿を生成した。固体をフィルターで分離した後、水で
再結晶させて白色結晶３４５１９（１２％）を生成した
。ｍ−ｐ−’ｌ”３２０℃：ＴＬＣ： （７０： ３０
： ３ （ＣＨαＢ −Ｍｅ ＯＨ−ＨｚＯ） 〕：
２００ ＭＨｚ ｐｍｒ （ＤＭＳＯ−ｄａ ） ａ
ｌ、 ２〜１．８ （ｂｒ ｍ、 ４Ｈ，ＣＨＩ （Ｃ
ＨＩ）ＩＣＨＩ）、３、４ （ｍ 、 ２Ｈ％ＣＨｔ
ＯＨ）、３．５９（ｔ。
Ｊ ” ７ Ｈｚ 、 ２Ｈ，ＮＣＨ＠ ＣＨｌ）、
４．４１（ｂｒｔ％ ＩＨ，ＯＲ）、６．５０ （Ｓ
、 ２Ｈ，ＮＨｔ ） ：ｐｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）
δ１０．６ （ｂｒ ｓ、 ２Ｈ，Ｎ’Ｈ。
４．４１（ｂｒｔ％ ＩＨ，ＯＲ）、６．５０ （Ｓ
、 ２Ｈ，ＮＨｔ ） ：ｐｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）
δ１０．６ （ｂｒ ｓ、 ２Ｈ，Ｎ’Ｈ。
Ｎ’Ｈ）。
ＣｏＨ＋５Ｎｓ０３ ・１．３３ Ｈ！Ｏに対する分析
計算値： Ｃ，４１，０６： Ｈ，６，００： Ｎ、
２６．６０：測定値： Ｃ，４０，８９： Ｈ，５，７
７； Ｎ、 ２６．９１＊Ａ、ヤマブキ、ケム・ファー
ム・パル。
計算値： Ｃ，４１，０６： Ｈ，６，００： Ｎ、
２６．６０：測定値： Ｃ，４０，８９： Ｈ，５，７
７； Ｎ、 ２６．９１＊Ａ、ヤマブキ、ケム・ファー
ム・パル。
（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、 ）第１７
巻、１２６８頁（１９６９年） 実施例６ ９−（４−ヒドロキシブチル）−８−メチル工程Ａ：５
−アセトアミド−６−（４−ヒドロキシブチルアミノ）
イソシトシン ６−〔４−ヒドロキシブチルアミノ−５−ニトロソイソ
シトシン＊１．０ Ｏｔ （４，４ミリモル〕、無水酢
酸０．９０ ｆ （８，８ミリモル〕およびＡｅＯ）１
４５−の攪拌混合液に亜鉛末５．０２を添加した。周囲
温度で攪拌を続け、１時間後さらに亜鉛末２．０１を添
加し、２時間後反応混合液をｒ過した。高真空下でｒ液
゛を濃縮して固体残渣を得、エタノールと摩砕後、乾
燥し、次の段階で使用するのに適した物質６５２■（５
８％）を生成した。ｍ、 ｐ。
巻、１２６８頁（１９６９年） 実施例６ ９−（４−ヒドロキシブチル）−８−メチル工程Ａ：５
−アセトアミド−６−（４−ヒドロキシブチルアミノ）
イソシトシン ６−〔４−ヒドロキシブチルアミノ−５−ニトロソイソ
シトシン＊１．０ Ｏｔ （４，４ミリモル〕、無水酢
酸０．９０ ｆ （８，８ミリモル〕およびＡｅＯ）１
４５−の攪拌混合液に亜鉛末５．０２を添加した。周囲
温度で攪拌を続け、１時間後さらに亜鉛末２．０１を添
加し、２時間後反応混合液をｒ過した。高真空下でｒ液
゛を濃縮して固体残渣を得、エタノールと摩砕後、乾
燥し、次の段階で使用するのに適した物質６５２■（５
８％）を生成した。ｍ、 ｐ。
２９１〜２９３℃分解、Ｔ Ｌ Ｃ［（ＣＨα３−Ｍｅ
ＯＨ−Ｈ，ｏ）ｓｏ ： ２０ ： ２ ］＊ エイ・
ヤマブキ、ケム・ファーム・パル。
ＯＨ−Ｈ，ｏ）ｓｏ ： ２０ ： ２ ］＊ エイ・
ヤマブキ、ケム・ファーム・パル。
第１７巻、１２６８頁（１９６９年）
段階Ｂ：９−（４−ヒドロキシブチル）−８−メチルグ
アニン ダブル、ファイプラー（Ｗ、 Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ
）およびエム、シャンシャルＣＫ ５ｈａｎｓｈａ１人
リービッヒ アン、ケム、（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ。
アニン ダブル、ファイプラー（Ｗ、 Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ
）およびエム、シャンシャルＣＫ ５ｈａｎｓｈａ１人
リービッヒ アン、ケム、（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ。
Ｃｈｅｍ、 ）第７２６巻、２０頁（１９６９年）の−
膜力法の変性を用いて無水酢酸（８ＩＩｔ）中５−７セ
トアミドー６−（４−ヒドロキシブチルアミノ）インシ
トシン（５００Ｗ９．２．０ミリモル）の懸濁液を窒素
下環流で６６時間攪拌した。高真空下で濃縮した後、固
体残渣をＩ Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ ） で処理し
、得られた溶液を還流で１時間加熱した。冷却した溶液
をＡｃＯＨでｐｌＪ ７に調整した後、濃縮乾固した。
膜力法の変性を用いて無水酢酸（８ＩＩｔ）中５−７セ
トアミドー６−（４−ヒドロキシブチルアミノ）インシ
トシン（５００Ｗ９．２．０ミリモル）の懸濁液を窒素
下環流で６６時間攪拌した。高真空下で濃縮した後、固
体残渣をＩ Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ ） で処理し
、得られた溶液を還流で１時間加熱した。冷却した溶液
をＡｃＯＨでｐｌＪ ７に調整した後、濃縮乾固した。
残留固体を摩砕して）、水で洗浄した。水で再結晶して
白色結晶４７■（１０’％）を生成した。ｍ、 Ｐ、
＜ ３２５℃、Ｔ Ｌ Ｃ（（ＣＨα３−ＭｅＯＨ−Ｈ
ｔＯ） ８０ ： ２０ ： ２ ］ ； ｐｍｒ
（ＤＭＳＯ−ｄｏ ）Ｊ １．１〜１．９ （ｂｒ
ｍ、 ４Ｈ％ ＣＨ２（ＣＨｔ）ＩＣＨＩ）、
２．３３（ｓ、３ＨＳＣＨ３）、３．３９ （ｍ １２
Ｈ％ＣＨ，ＯＨ）、３．８９ （ｂｒｔ、 Ｊ＝７
Ｈｚ、 ２Ｈ。
白色結晶４７■（１０’％）を生成した。ｍ、 Ｐ、
＜ ３２５℃、Ｔ Ｌ Ｃ（（ＣＨα３−ＭｅＯＨ−Ｈ
ｔＯ） ８０ ： ２０ ： ２ ］ ； ｐｍｒ
（ＤＭＳＯ−ｄｏ ）Ｊ １．１〜１．９ （ｂｒ
ｍ、 ４Ｈ％ ＣＨ２（ＣＨｔ）ＩＣＨＩ）、
２．３３（ｓ、３ＨＳＣＨ３）、３．３９ （ｍ １２
Ｈ％ＣＨ，ＯＨ）、３．８９ （ｂｒｔ、 Ｊ＝７
Ｈｚ、 ２Ｈ。
ＮＣＨＩＣ旦２）、６．５７ （ｂｒ Ｓ ％ ２Ｈ
１ＮＨ！ ） ：ＵＶλｍａｘ （ｐＨ１） ２５３
（ｔ １ｕｏｏ ）、２７８ （ｇ ８，５２０ ）
：λｍａｘ （ｐＨ７）２５０ （ｇ。
１ＮＨ！ ） ：ＵＶλｍａｘ （ｐＨ１） ２５３
（ｔ １ｕｏｏ ）、２７８ （ｇ ８，５２０ ）
：λｍａｘ （ｐＨ７）２５０ （ｇ。
１３．７００ ）、λｍａｘ （ｐＨ１３） ２６８
（ε５Ｊ３６０ ）。
（ε５Ｊ３６０ ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１は１〜５個のヒドロキシ基を含有するモノまたは
ポリヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−直鎖または分枝鎖ア
ルキルまたは１〜５ 個のヒドロキシ基を含有するモノまたは ポリヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６直鎖または分枝鎖アル
コキシメチル（ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨは包含
しない）であり； Ｒ＾２はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＨ＿２、ＯＨ、ＳＨ、
Ｒ＾３、ＳＲ＾３、ＮＨＲ＾３、ＮＲ＾３Ｒ＾４または
ＯＲ＾３｛Ｒ＾３およびＲ＾４は独立にＣ＿１〜Ｃ＿２
＿０直鎖または分枝鎖飽和または不飽和アルキル（不 飽和度は二重結合３個以下である）； Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０単環または二環アルキル、芳香族ま
たはヘテロ芳香族を含有するＣ＿１ 〜Ｃ＿２＿０直鎖または分枝鎖飽和または不飽和アルキ
ル（不飽和度は二重結合３個以 下である）；Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０単環または二環飽和ま
たは不飽和アルキル、芳香族また はヘテロ芳香族（不飽和度は二重結合５ 個以下である）であり；あるいはＨＲ＾３Ｒ＾４ではＲ
＾３およびＲ＾４を併せてＣ＿３〜Ｃ＿１＿０アルキレ
ン基である）である〕 を有する８−置換−９−ヒドロキシアルキ ル−およびヒドロキシアルコキシメチル− グアニン類またはそれの薬学的に許容でき る塩。 ２、Ｒ＾１がＣＨ＿２ＯＣＨ（ＣＨ＿２ＯＨ）＿２また
はＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＯＨであり、そ
してＲ＾２がＮＨ＿２である特許請求の範囲第１項記載
の８−置換−９−ヒドロキシアルコキシメチル −グアニンまたはそれの薬学的に許容でき る塩。 ３、免疫抑制活性、抗ウィルス効能、抗過尿酸血症効能
または抗癌効能を与えるのに有 効な特許請求の範囲第１項記載の８−置換 −９−ヒドロキシアルキル−グアニン、８ −置換−９−ヒドロキシアルコキシメチル −グアニンまたはそれの薬学的に許容でき る塩および薬学的担体を包含している薬学 的組成物。 ４、組成物中に１種またはそれ以上の他の活性成分も包
含される特許請求の範囲第３項 記載の薬学的組成物。 ５、用量が約１〜２５０ｍｇである特許請求の範囲第３
項記載の薬学的組成物。 ６、特許請求の範囲第１項記載の８−置換−９−ヒドロ
キシアルキル−グアニン、８− 置換−９−ヒドロキシアルコキシメチル− グアニンまたはそれの薬学的に許容できる 塩の効果的な量を投与することを特徴とす る哺乳類、鳥類または魚類のウィルス感染症、癌、過尿
酸血症の治療方法または免疫抑制 活性の付与方法。 ７、１種またはそれ以上の他の活性成分も投与される特
許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、哺乳類がヒトであり、有効量が約１〜 ２５０ｍｇである特許請求の範囲第６項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70499185A | 1985-02-25 | 1985-02-25 | |
| US704991 | 1985-02-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61200989A true JPS61200989A (ja) | 1986-09-05 |
Family
ID=24831659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61038454A Pending JPS61200989A (ja) | 1985-02-25 | 1986-02-25 | ８‐置換‐９‐ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシアルコキシメチル‐グアニン類 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0193454A1 (ja) |
| JP (1) | JPS61200989A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4806642A (en) * | 1984-10-05 | 1989-02-21 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
| US5098906A (en) * | 1983-10-31 | 1992-03-24 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
| IL78643A0 (en) * | 1985-05-02 | 1986-08-31 | Wellcome Found | Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5786359A (en) * | 1994-05-27 | 1998-07-28 | The Scripps Research Institute | N9 alkyl or aralkyl derivatives of 7, 8-disubstituted guanines |
| JPH10507171A (ja) * | 1994-10-05 | 1998-07-14 | カイロサイエンス・リミテッド | Ｐｎｐインヒビターとしてのプリンおよびグアニン化合物 |
| CA2426952C (en) * | 2000-11-02 | 2012-06-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Small molecule compositions for binding to hsp90 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT353804B (de) * | 1974-09-02 | 1979-12-10 | Wellcome Found | Verfahren zur herstellung von neuen 9- substituierten purinen und deren salzen |
| IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
| IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
-
1986
- 1986-02-18 EP EP86400334A patent/EP0193454A1/en not_active Withdrawn
- 1986-02-25 JP JP61038454A patent/JPS61200989A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0193454A1 (en) | 1986-09-03 |
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