JPS61200989A - ８‐置換‐９‐ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシアルコキシメチル‐グアニン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な８−置換−９−ヒドロキシアルキルおよ
びヒドロキシアルコキシメチルーグアニノ類およびそれ
の薬学的に許容できる塩に関する。これらの化合物はプ
リンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）の優れた阻
害剤であり、癌、特に白血病の治療並びに庖疹ウィルス
のようなウィルス感染症の治療に有用性をもっている。

哺乳類における赤血球のプリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼ（ＰＮＰ）触媒活性の阻害が免疫抑制作用を生じさ
せ、腫瘍および過尿酸血症症状の治療に化学療法の有用
性が著しいことは特にストエラフラー等、バイオケミカ
ルファーマコロジー第３１　巻、Ａ　２、効能阻害によ
る欠乏で、患者に投与された２′−デオキシグアノシン
は対応するヌクレオチドに転化し、蓄積されたｄＧＴＰ
はＤＮＡの合成を行なう細胞に有毒なりボヌクレオチド
ニリン酸塩還元酵素のフィードバック阻害によりデオキ
シヌクレオチドのプールを減少させることが示唆されて
いる。有効なＰＮＰ−阻害剤の併用投与はまた、ある種
の潜在的に有効な化学療法のプリンヌクレオシド類似体
（それらの化合物またはそれらの代謝産物はＰＮＰに対
する基質である）が血流運搬に残存し、脈管系でヌクレ
オシドより有効でない各遊離塩基に転化される前に腫瘍
ターゲットに到達するのを可能にすることができる。

結局尿酸以外の核酸分解産物の排出を促進することによ
って、ＰＮＰ阻害剤は痛風のような過尿酸血症症状およ
び神経学的障害、レシューニハン（Ｌｅｓｃｈ−Ｎｙｈ
ａｎ　）症候群の治療に有用である。

８−アミノグアニノ、８−アミノグアノシン、５′−デ
オキシ−５′　−ヨードイノシシまたは５′−クロロ−
５７−ゾオキシホルマイシノＢのような公知のＰＮＰ阻
害剤は、ＰＮＰに対する基質であって酵素の阻害剤であ
るかもしくは単に酵素に対するおだやかな親和性をもっ
ている。物質がＰＮＰ〜阻害剤として有用であるために
は、これらの物質は不十分な酵素基質であり、一方それ
にもかかわらず酵素に対して高い結合親和性を示さなけ
ればならない、そうするとＰＮＰ−免疫欠乏症状に見ら
れる状態となってしまうことになる。

それ数本発明の目的はプリンヌクレオシドホスホリラー
ゼ阻害剤として効能ある新規な化合物を提供することで
ある。本発明のもう一つの目的は化学療法による癌の治
療方法を提供することである。

本発明は式 〔式中 Ｒ１は１〜５個のヒドロキシル基を含有するモノまたは
ポリヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−直鎖または分枝鎖アルキ
ル例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
ル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、
６−ヒドロキシヘキシル、２．３−ジヒドロキシプロピ
ル、ス４−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシ
ブチル、２．３．４−トリヒドロキシブチル、４−ヒド
ロキシ−３−ヒドロキシメチル−１−ブチルまたは３−
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピルまた
は１〜５個のヒドロキシ基を含有するモノまたはポリヒ
ドロキシ−０１〜Ｃ０−直鎖または分枝鎖アルコキシメ
チル、例えば１．３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメ
チル、２．３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル、
２．４−ジヒドロキシ−１−ブトキシメチル、（３−ヒ
ドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロポキシ）メ
チルまたは１．３．４−　トリヒドロキシ−２−ブトキ
シメチル（但し ＣＢｔＯＣＲにＨ，ＯＨを包含しない）であり、Ｒ２は
α、Ｂｒ、　ｌ’、　　■、ＮＨ，、ＯＨ，ＳＨ。

Ｒ３、ＳＲ’、ＮＨＲｓ、　ＮＲ３Ｒ’またはｏＲ３［
ａ　３およびＲ４は独立にＣ，％Ｃ，。直鎖または分枝
鎖、飽和または不飽和（不飽和度は二重結合３個以下で
ある）アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ヘキシル、オクチル、２−オクチル、ドデ
シル、ヘキサデシル、アリルまたは２−ブテン−１−イ
ル）であり、該アルキルｆｔ１Ｃ８〜ＣＩＯ単環または
二環基を含有してもしなくてもよく、芳香族またはへテ
ロ芳香族（例えばベンジル、フェニルエチル、フルフリ
ル、２−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチＪ
Ｌ、２−Ｃ３−ピリジル）エチル、２−ピリミジニルメ
チル、２−（３−チェニル）エチル、２−（２−チアゾ
リル）エチル、２−（２−イミダゾリル〕エチル、シク
ロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチルなど
）を包含する：またはＣ５〜ＣＩＯ単環または二環、飽
和または不飽和（不飽和度は二重結合５個以下である〕
アルキル、芳香族またはへテロ芳香族（例えばシクロヘ
キシル、シクロプロピル、フェニル、２−ナフチル、２
−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ピ
ラジニル、３−ピラゾリル、５−テトラゾリル、ｌ−イ
ンダニル、２−デカリニル、２−イミダゾリル、３−イ
ソキサゾリル、２−オキサシリル、８−キノリニル、２
−ベンツイミダゾリル、２−チェニル、３−チェニル、
２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−ベンツチアゾリ
ル、１，３．５−トリアジン−２−イル、１，２．４−
トリアゾル−３−イルまたは１．３．４−チアジアゾル
−２−イル）であり；あるいはＮＲ３Ｒ’ではＲ３およ
びＲ４を併せてＣ５〜Ｃ３゜アルキレジ基（例えばピペ
リジノまたはピロリジノである）である）である〕 で示される新規な８−置換−９−ヒドロキシアルキル−
およびヒドロキシアルコキシメチル−グアニン類および
それの薬学的に許容できる塩に関する。

本発明の化合物は立体配置ρラセミ混合物並びに両（Ｒ
）−および（Ｓ）−鏡像異性体を包含する。

本発明による化合物の具体例としては、８−アミノ−９
−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グ
アニン、 ８−アミノ−９−〔ス３−ジヒドロキシー１−プロポキ
シメチル〕グアニノ、 ８−アミノ−９−（４−ヒドロキシブチル）グアニン、 ８−アミノ−９−（３，４−ジヒドロキシブチル）グア
ニン、 ８−アミノ−９−〔４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チル−１−ブチル〕グアニノ、８−ヒドロキシ−９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ン、８−メチル−９−（４−ヒドロキシブチル）グアニ
ン、 ８−メルカプト−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プ
ロポキシメチル）グアニン、８−メチルアミノ−９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ン、８−アミノ−９−（１，４−ジヒドロキシ−２−ブ
トキシメチル）グアニン、 ８−アミノ〜９−（（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチル−１−プロポキシ）メチル〕グアニジ、 ８−ブロモ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ
キシメチル）グアニン、 ８−ペンシルオキシ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２
−プロポキシメチル）グアニン、および ８−ヒドロキシ−９−〔４−ヒドロキシブチル〕グアニ
ジを包含する。

本発明による好適な化合物はＲ１が少なくとも１個の第
一ヒドロキシル基、例えばＣＨｔＯＣＨＣＣＨｔＯＨ）
ｔまたはＣＨ，０ＣＨＩＩＩＣＨＯＣＨ，ＯＨを含み　
Ｒ２がＮＨ，である化合物である。かかる化合物として
は８−アミノ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロ
ポキシメチル）グアニン、８−アミノ−９−（２，３−
ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）グアニンおよび
これの薬学的に許容できる塩を包含している。

これらの新規な非環式ヌクレオシドはさらに抗ウィルス
活性を有することに加えて極めて良好なＰＮＰ−結合親
和性および低反応速度を示す。

本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は例えば無毒性
無機酸または有機酸から生成される通常の溶性、無毒性
塩を包含する。かかる通常の無毒性塩は塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルファミノ酸、リン酸または硝酸などの無
機酸またはエタンジスルホノ酸、トリフルオロ酢酸、イ
セチオン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、パモイックアシッド、マレイン酸
、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸
、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−７セト
キシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などの有機酸から誘導される塩を包含する。

本発明はまた８−置換−９−ヒドロキシアルキルまたは
ヒドロキシアルコキシメチル−グアニン類の３種の一般
的合成方法による製造方法に関する。Ａ法は９−ヒドロ
キシアルキル−または９−ヒドロキシアルコキシメチル
グアニンを８位で直接ハロゲン化することからなる。こ
の一般的な方法はり、Ｊ、ブラウンによって編集された
１ヒユーズド　ピリミジンズ、パートロニブリンズ１〔
１ザケミストリー　オブ　へテロサイクリック　コンパ
ウンズ′の第２４巻（パートｕ）Ａ、ワイスベルガーお
よびＥ、Ｃ，タイラー編集〕、ウィリー−インターサイ
エンス、ニューヨーク（１９７１年）、１４６〜１４７
頁でＪ。

Ｈ，リスターによって検討されている。例えば８−ブロ
モ誘導体がこの方法によって特に良好に調製される。Ｂ
法では、Ａ法で調製される８−ブロモ誘導体のような脱
離基間よって８位に置換された９−ヒドロキシアルキル
−または９−ヒドロキシアルコキシメチルグアニジを求
核基と反応させて８位に新しい置換基を導入する。従っ
て８−ブロモ基をこの方法でアルコキシド、フェノキシ
ト、メルカプチド、置換アミノおよび他の関連基に置換
することができる。これらの一般的反応はりスターによ
って検討されている（上記で引用した文献１５８〜１８
６頁）。無置換８−アミノ−９−ヒドロキシアルキル−
または−ヒドロキシアルコキシメチルーグアニノ類は対
応する８−ブロモグアニン（Ａ法からの）をヒドラジン
と反応させ、中間体８−ヒドラジノ化合物が分解して８
−７ミノ誘導体を生成することによって容易に製造され
る〔リスターの上記で引用した文献１６９〜１７０頁、
Ｒ，Ｅ、ホルメスおよびＲ，に、ロビンス、ジエイ、ア
ム。ダム。ツク、（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　　）　第８７巻、１７７２頁（１９６５年〕
工８−ヒドロキシー９−ヒドロキシアルキル−または−
ヒドロキシアルコキシメチルグアニン類もまた８位のブ
ロモ基（または他の脱離基）をベシジルオキシドに初期
置換した後、０−ベンジル基を水素化分解または文献［
Ｒ，Ｅ、ホルメスおよびＲ，に、ロビンス、ジュイ、ア
ム、ケム、ツク、　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　　）第８７巻、１７７２頁（１９６５年〕〕
で公知の他の方法によって除去する脱保護段階によるＢ
法を用いて得ることができる。

Ｃ法は５−アミノ−６−（ヒドロキシアルキルアミノ）
インシトシンを適当な１９ンカーボン試薬′と閉環反応
からなり８−置換一９−（ヒドロキシアルキル）グアニ
ンを得る。

５−アミノ−６−（ヒドロキシアルキル７ミノ）インシ
トシンは６−ヒトロキシアルキルアミノー５−二トロソ
ーまたは５−ニトロイソシトシン〔例えばＡ、ヤマブキ
、ダム。ファーム、パル、　（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ
、　Ｂｕｌｌ−）第１７巻、１２６８頁（１９６９年参
照〕から触媒的水素化亜鉛末または亜ニチオン酸ナトリ
ウムなどの公知の方法を使用する還元によって製造する
ことができる。得られた５、６−ジアミノイソシトシン
は種々の試薬と反応させて８−置換グアニン類を得るこ
とができる。

具体的には尿素と融解して８−ヒドロキシグアニンを生
成し、チオ尿素と融解して８−メルカプトグアニノを生
成しその後イオウでアルキル化することができる。脱水
条件下でジアミノイソシトシンと有機酸誘導体を反応さ
せて８−アルキル−または８−７リールグアニンを生成
する。５−７ミノ基は閉環前にアシル化することができ
る。従って５−アセトアミド−６−（ヒドロキシアルキ
ルアミノ）インシトシンを酢酸無水物と加熱して９−ヒ
ドロキシアルキル−８−メチルグアニンを生成する。８
−置換プリン類を得る５、６−シアミツピリミシン類と
１ワンカーボン試薬ｌとのこれらのあるいは関連閉環反
応はりスターによって十分検討されている（引用文献３
１〜９０頁）。

次に医薬組成物は本発明による化合物の有効量またはそ
れの薬学的に許容できる塩の有効量をミョウバンのよう
な補助薬の存在もしくは不在下でそれに対して薬学的に
許容できる担体、例えば無菌食塩液、ラクトースまたは
コーンスターチと一緒に包含させて調製することができ
る。また本発明による有用な医薬組成物は本発明による
化合物またはそれの薬学的に許容できる塩と併用投与す
ることができる有効量で他の活性成分、例えば６−メル
カプトプリン、６−チオイノシンまたは６−チオイノシ
ンなどを含有することができ、ＰＮＰ阻害剤を包含させ
て相乗的に作用する。

これらの医薬組成物は動物の体重１１’ｇ当たり約０゜
１〜２５０■、好ましくは約ｉ、　ｏ〜５０ｗｑの服用
レベルで哺乳類、鳥類または魚類に経口的にまたは非経
口的に投与することができ、ヒトには１服当たり約１〜
２５０■の量で礼装に応じて投与される単位用量で使用
される。

経口投与に対して本発明による組成物の微細な粉末また
は顆粒は、希釈剤、分散剤および／または界面活性剤を
含有することができ、そしてそれらをドラフト（ｄｒａ
ｕｇｈｔ　）　、水またはシロップ中に：乾燥状態にお
いて、または沈殿防止剤を含有することができる非水性
溶液または懸濁液においてカプセルまたはサツシュ中に
；結合剤および潤滑剤を包含することができる錠剤中に
；または水またはシロップの懸濁中に存在させることが
できる。所望または必要な場合には香味剤、防腐剤、沈
殿防止剤、増粘剤または乳化剤を包含させることができ
る。錠剤および顆粒剤が好ましくこれらを被覆すること
ができる。

非経口投与または点滴としての投与に対しては化合物を
約０．１〜１０重量／容量チ、さらに好ましくは０．１
〜７重量／容量チ、最も好ましくは０，２重量／容量チ
の濃度で水溶液に存在させることができる。溶液は酸化
防止剤、緩衝剤および／または他の公知の添加物を含有
することができる。

さらに本発明を次の実施例で明らかＫするが、それらは
例示するものであって限定するものではない。

実施例１ ．８−ブロモ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロ
ポキシメチル）グアニンの製造 アシュトノ（Ａｓｈｔｏｎ　）　　等バイオケム・（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　）バイオフィジックスレス・コム・（
Ｒ（１！ｌ、　Ｃｏｍｍ、　）第１０８巻、１７１６〜
１７２１頁（１９８２年）に示されるように調製した化
合物９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチ
ル）グアニン（１０，００？、３９．２ミリモル）を２
２℃で水（５０〇−）に懸濁させ、激しく攪拌しながら
氷水（３００ｄ）中臭素（３，０ｄ１５８．２ミリモル
）の溶液を３０分にわたって懸濁液に満願した。臭素溶
液の約１／３　　を添加した後、混合液はほとんど均質
にな・り漸次結晶性濃厚スラリーが増加してきた。

橙色混合液をさらに２０分間攪拌した後、ｒ過した。

固体生成物を水（２Ｘ５０ｍ）次にアセトン（５０ｍｌ
！りで洗浄した後、２２℃真空中で乾燥し、最終的に無
色の微小の針状晶として回収した（　１０．６５９　）
、８１チ、ｍ、ｐ、：）３００℃。ＲｆＯ，５５（シリ
カ、ＣＨα、；９０チ水性ＭａＯＨ６０：　４０　）。

ｐｍｒ　（２００ＭＨｚ　）（Ｄｌｏ）δ３．６２　（
ｄ　ＡＢｑ、　４　Ｈ，Ｊ−１２，６および４　Ｈｚ　
、　（−ＣＨｔＯ−）ｔ　）、３．８５（ｍ。

ＩＨ）、５．６３　（Ｓ、　２Ｈ，ＮＣＨ，Ｏ）。

Ｃ＠　Ｈｌ　ｆｆ１ＢｒＮ１　ｏ、　＊　１．　Ｉ　Ｈ
２０に対する分析計算値：　Ｃ，３１，９９：　Ｈ，４
，２４：　Ｎ、　２０．７２：Ｂｒ、２３．６５； 測定値：　Ｃ，３１，９１：　Ｈ，３，８９：　Ｎ、　
２０．４１　：Ｂｒ、　２３．８０ 実施例２ ８−アミノ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ
キシメチル）グアニンの製造 ホルムス（Ｗｏｒｍｓ　）およびロビノス（Ｒｏｂｉｎ
ｓ　）　　ジエイ・アム・ケム・ツク（Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｅｅ、）第、８７巻、１７７２
頁（１９６５年）の方法を適用して８−ブロモ−９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ン５０１■〔１，５ミリモノリ、ヒドラジン水和物１．
５コおよび迅０４５−の混合液を還流下で２日間攪拌後
、ＴＬＣ（ＣＨα３−ＭｅＯＨ−ＨｌＯ７０：　３０　
：　３　）は出発物質が残存していないことを示した。

冷却時に沈殿した固体をフィルターで分離した。Ｈｔ０
で再結晶してクリーム色の固体１６６■（４１％）を生
成した、ｍ、ｐ、４３００℃Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨα３−　
ＭｅＯＨ−ＨＩＯ）および分析用逆相ＨＰＬＣ（ホワッ
トマン（Ｗｈａｔｍａｎ　）Ｃ＋　；　ＨｔＯ−ＭｅＯ
Ｈ９：　１　）により十分な純度を確認した。ｐｍｒ　
（ＤＭＳＯ−ｄａ　　）δ３．２〜３、７　（ｍ、　５
Ｈ，０ＣＨ（ＣＨｅＯ）ｔ　　）、４．６４（ｂｒｔ、
２Ｈ，ＯＨ）、５．２８　（Ｓ　、　２Ｈ、ＮＣＨｔＯ
）、５、９７　（Ｓ、　２Ｂ、　８−ＮＨｔ　）、６．
３２（Ｓ。

２Ｈ，２−ＮＨ，）。

Ｃｏ　８１４　Ｎａ　０４・０．２５Ｈ，Ｏに対する分
析計算値：　Ｃ，３９，３４：　焦５．３２：　Ｎ、　
３０．５９測定値：　Ｃ，３９，４３：　Ｈ，５，３８
；　Ｎ、　３０．６６実施例３ ８−ベンジルオキシ−９−（１，３−ジヒドロキシ−２
−プロポキシメチル〕グアニノの裂浩 純粋なナトリウム（２０７１１１ｖ、９ミリモル）を過
剰のベンジルアルコール（３，０８ｍ、３０ミリモル〕
と窒素ブランケット下１２５℃で加熱した。ナトリウム
の全部が反応した時、その澄明な溶液を８５℃に冷却し
、磁気攪拌しながらふるい乾燥したジメチルスルホキシ
ド（５ｄ）中８−ブロモ−９−（１，３−ジヒドロキシ
−２−プロポキシメチル）グアニン（１，０００ｆ、３
ミリモル）の溶液を添加した得られた澄明な黄色溶液を
攪拌しながら窒素下で１６時間８５℃に維持した後、２
２・℃に冷却し、酢酸（０，６０Ｍｔ）を添加すること
によって中和した。

混合液を８５℃／　０．５　ｍ圧力下で蒸発させて粘着
性の黄色固体（Ｚ１４Ｆ）が残存し、これを温９０％水
性メタノール（１２０ｍ）に溶解した。シリカゲル（１
０９）を添力「し混合液を８５℃１０．５日圧力下で再
び蒸発させて乾燥米にし、調製したシリカゲル（１００
り〕の３Ｘ３５ｃｒｎカラムの頂部に入れＣｌＩＣ１３
７９０％水性メタ／−ＪＬ、８０二２０で展開した。所
望の生成物をシングルスポット物質として溶離した。Ｈ
ｒｏ、６５（シリカゲル、ＣＨα、７９０％水性ＭｅＯ
Ｈ：　７０　／　３０　）。

適当なフラクションを合わせ、蒸発させてオフホワイト
色の固体（１９５■）を得た。

５０チ水性エタノール（１０ｄ）で再結晶して無色のつ
やのない針状晶Ｃ１２０ｔｙｖ）を得た。ｍ−ｐ、２２
１〜２２６°、 Ｐｍｒ　（４，６−ＤＭＳＯ）　Ｊ　　３−０２〜３．
６８　（ｒｒｒ　ｓ　５Ｈ１−ＣＨＣＣＨｔＯ−）ｔ　
）、４．３９　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ−６Ｈｒ、。

Ｃ−０Ｈ）、　）、５．１２　（Ｓ　、　２Ｈ，−ＮＣ
Ｈｔ−または−０ＣＨｔＡｒ　）、５．２７　（Ｓ　、
　　２　Ｈ，−０ＣＨｔＡｒまたは−ＮＣＨＩ−）、６
．２４　（８％　２Ｈ，ＮＨ＠　）Ｓ７．１８〜７．３
６　　（ｍ、　　５Ｈ，Ａｒ　　）。

実施例４ ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメタノー
ル（２−）中８−ベンジルオキシ−９−（１，３−ジヒ
ドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンＣ３０ｙ）
と炭素上２゜ｓ　ｐａ（ｏＨ＞ｔ　（１０ｍ＋５１　）
　ｏ悪濁液１ｒＷｋシ（ａ拌し、２３℃大気圧下で３０
分間水素添加した。

メタノール（２ｄ）と水（２−）を添加し、そＯ混合液
を７０ｃＫ加熱してわずかに溶性の生成物を溶解した。

次に熱い混合液を′ソルカフロック”　５ｏｌｋａｆｌ
ｏｃ　’　の６Ｘ１５ｍｍパッドでｒ過し、さらに熱水
（３Ｘ２ｄ）で洗浄して合わせたｒ液を７０℃７０．１
■圧力下で蒸発させた。残存する無色の固体（３５ｑ）
を熱水（２ゴ）から再結晶して無色のミクロプリズム（
１６■）を得た、ｍ、ｐ。

２８０〜２８５℃ｄ、ｐｍｒ（ＤｔＯ）δ３．３５およ
び３．４８　（ｄ　ＡＢｑ　、　４ＨＸ、Ｔ”１１．５
．６、および５　Ｈｚ　、　　（−ＣＨｔＯ−）ｗ　）
、３．６７（クイン゛ト（ｑｕｉｎｔ、　）、ＩＨ、Ｊ
＝５Ｈｚ　、　　−０−ＣＨ）、５、１７　（Ｓ　１２
Ｈ，−ＮＣＨ，Ｏ−）。

Ｃ，Ｈ，、ＮｓＯ，−０，５Ｈ，０に対する分析計算値
：　Ｃ，３８，５７；　Ｈ，５，０３：　Ｎ、　２４．
９９；測定値：　Ｃ，３８，５０；　Ｈ，４，６３：　
Ｎ、　２４．７７実施例５ ８−ヒドロキシ−９−（４−ヒドロキシブチル）グアニ
ンの製造 エル・エフ・カバリエリ（Ｌ、　Ｆ、　Ｃａｖａｌｉｅ
ｒｉ）およびエイ・ベンデイヒ（Ａ、　Ｂｅｎｄｉｃｈ
　）ジエイ・アム・ケム・ツク（Ｊ−Ａｍ、　Ｃｈｅｍ
。

Ｓｏｃ、第７２巻、２５８７頁（１９５０年）の一般尿
素融解変性方法により、６−（４−ヒドロキシブチルア
ミノ）−５−ニトロソイソシトシン　（２，７３ｆ、１
２．０ミリモル）、炭素上１０％パラジウム（３００１
１１ｉ）および２−メトキシエタノール（１５０ｄ）の
混合液をＴＬＣ（７０：３０：３（ＣＨα３　−ＭｅＯ
Ｈ−ＨｔＯ）〕が反応の完了を示すまで（約１時間）パ
ー（Ｐａｒｒ　）装置で水素（開始圧約３気圧）と共に
振盪した。触媒を窒素下でｒ過によ、つて除去し、ｒ液
を真空下で濃縮乾固した。残渣に尿素２．０１　ｆ　（
３３，６ミＩＪモル）を添加し、混合液をＮ、下池浴中
１６０℃で１．２５時間加熱した。

約０℃に冷却した後、混合液を冷水で処理し、十分に攪
拌した。得られた橙色固体をフィルターで集めた。次に
少量の２５Ｎ　ＮｔｈＯＨでできるだけ完全に溶解させ
、ｒ過していくらかの暗色不溶分を除去した。ｒ液を木
炭で処理し、再びｒ過した。ｒ液をＡｅＯＨで中和して
沈殿を生成した。固体をフィルターで分離した後、水で
再結晶させて白色結晶３４５１９（１２％）を生成した
。ｍ−ｐ−’ｌ”３２０℃：ＴＬＣ：　（７０：　３０
　：　３　（ＣＨαＢ　−Ｍｅ　ＯＨ−ＨｚＯ）　〕：
　２００　ＭＨｚ　ｐｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　ａ
ｌ、　２〜１．８　（ｂｒ　ｍ、　４Ｈ，ＣＨＩ　（Ｃ
ＨＩ）ＩＣＨＩ）、３、４　（ｍ　、　２Ｈ％ＣＨｔ　
ＯＨ）、３．５９（ｔ。

Ｊ　”　７　Ｈｚ　、　　２Ｈ，ＮＣＨ＠　ＣＨｌ）、
　４．４１（ｂｒｔ％　ＩＨ，ＯＲ）、６．５０　（Ｓ
、　２Ｈ，ＮＨｔ　）　：ｐｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）
δ１０．６　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ，Ｎ’Ｈ。

Ｎ’Ｈ）。

ＣｏＨ＋５Ｎｓ０３　・１．３３　Ｈ！Ｏに対する分析
計算値：　Ｃ，４１，０６：　Ｈ，６，００：　Ｎ、　
２６．６０：測定値：　Ｃ，４０，８９：　Ｈ，５，７
７；　Ｎ、　２６．９１＊Ａ、ヤマブキ、ケム・ファー
ム・パル。

（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　　）第１７
巻、１２６８頁（１９６９年） 実施例６ ９−（４−ヒドロキシブチル）−８−メチル工程Ａ：５
−アセトアミド−６−（４−ヒドロキシブチルアミノ）
イソシトシン ６−〔４−ヒドロキシブチルアミノ−５−ニトロソイソ
シトシン＊１．０　Ｏｔ　（４，４ミリモル〕、無水酢
酸０．９０　ｆ　（８，８ミリモル〕およびＡｅＯ）１
４５−の攪拌混合液に亜鉛末５．０２を添加した。周囲
温度で攪拌を続け、１時間後さらに亜鉛末２．０１を添
加し、２時間後反応混合液をｒ過した。高真空下でｒ液
　゛を濃縮して固体残渣を得、エタノールと摩砕後、乾
燥し、次の段階で使用するのに適した物質６５２■（５
８％）を生成した。ｍ、　ｐ。

２９１〜２９３℃分解、Ｔ　Ｌ　Ｃ［（ＣＨα３−Ｍｅ
ＯＨ−Ｈ，ｏ）ｓｏ　：　２０　：　２　］＊　エイ・
ヤマブキ、ケム・ファーム・パル。

第１７巻、１２６８頁（１９６９年） 段階Ｂ：９−（４−ヒドロキシブチル）−８−メチルグ
アニン ダブル、ファイプラー（Ｗ、　Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ　
）およびエム、シャンシャルＣＫ　５ｈａｎｓｈａ１人
リービッヒ　アン、ケム、（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｍ、　）第７２６巻、２０頁（１９６９年）の−
膜力法の変性を用いて無水酢酸（８ＩＩｔ）中５−７セ
トアミドー６−（４−ヒドロキシブチルアミノ）インシ
トシン（５００Ｗ９．２．０ミリモル）の懸濁液を窒素
下環流で６６時間攪拌した。高真空下で濃縮した後、固
体残渣をＩ　Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ　）　　で処理し
、得られた溶液を還流で１時間加熱した。冷却した溶液
をＡｃＯＨでｐｌＪ　７に調整した後、濃縮乾固した。

残留固体を摩砕して）、水で洗浄した。水で再結晶して
白色結晶４７■（１０’％）を生成した。ｍ、　Ｐ、　
＜　３２５℃、Ｔ　Ｌ　Ｃ（（ＣＨα３−ＭｅＯＨ−Ｈ
ｔＯ）　　８０　：　２０　：　２　］　；　ｐｍｒ　
（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）Ｊ　　１．１〜１．９　　（ｂｒ
　　ｍ、　　４Ｈ％　　ＣＨ２（ＣＨｔ）ＩＣＨＩ）、
２．３３（ｓ、３ＨＳＣＨ３）、３．３９　（ｍ　１２
Ｈ％ＣＨ，ＯＨ）、３．８９　（ｂｒｔ、　　Ｊ＝７　
Ｈｚ、　　２Ｈ。

ＮＣＨＩＣ旦２）、６．５７　（ｂｒ　Ｓ　％　　２Ｈ
１ＮＨ！　）　：ＵＶλｍａｘ　（ｐＨ１）　２５３　
（ｔ　１ｕｏｏ　）、２７８　（ｇ　８，５２０　）　
：λｍａｘ　（ｐＨ７）２５０　（ｇ。

１３．７００　）、λｍａｘ　（ｐＨ１３）　２６８　
（ε５Ｊ３６０　）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１は１〜５個のヒドロキシ基を含有するモノまたは
   ポリヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−直鎖または分枝鎖ア
   ルキルまたは１〜５ 個のヒドロキシ基を含有するモノまたは ポリヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６直鎖または分枝鎖アル
   コキシメチル（ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨは包含
   しない）であり； Ｒ＾２はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＨ＿２、ＯＨ、ＳＨ、
   Ｒ＾３、ＳＲ＾３、ＮＨＲ＾３、ＮＲ＾３Ｒ＾４または
   ＯＲ＾３｛Ｒ＾３およびＲ＾４は独立にＣ＿１〜Ｃ＿２
   ＿０直鎖または分枝鎖飽和または不飽和アルキル（不 飽和度は二重結合３個以下である）； Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０単環または二環アルキル、芳香族ま
   たはヘテロ芳香族を含有するＣ＿１ 〜Ｃ＿２＿０直鎖または分枝鎖飽和または不飽和アルキ
   ル（不飽和度は二重結合３個以 下である）；Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０単環または二環飽和ま
   たは不飽和アルキル、芳香族また はヘテロ芳香族（不飽和度は二重結合５ 個以下である）であり；あるいはＨＲ＾３Ｒ＾４ではＲ
   ＾３およびＲ＾４を併せてＣ＿３〜Ｃ＿１＿０アルキレ
   ン基である）である〕 を有する８−置換−９−ヒドロキシアルキ ル−およびヒドロキシアルコキシメチル− グアニン類またはそれの薬学的に許容でき る塩。 ２、Ｒ＾１がＣＨ＿２ＯＣＨ（ＣＨ＿２ＯＨ）＿２また
   はＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＯＨであり、そ
   してＲ＾２がＮＨ＿２である特許請求の範囲第１項記載
   の８−置換−９−ヒドロキシアルコキシメチル −グアニンまたはそれの薬学的に許容でき る塩。 ３、免疫抑制活性、抗ウィルス効能、抗過尿酸血症効能
   または抗癌効能を与えるのに有 効な特許請求の範囲第１項記載の８−置換 −９−ヒドロキシアルキル−グアニン、８ −置換−９−ヒドロキシアルコキシメチル −グアニンまたはそれの薬学的に許容でき る塩および薬学的担体を包含している薬学 的組成物。 ４、組成物中に１種またはそれ以上の他の活性成分も包
   含される特許請求の範囲第３項 記載の薬学的組成物。 ５、用量が約１〜２５０ｍｇである特許請求の範囲第３
   項記載の薬学的組成物。 ６、特許請求の範囲第１項記載の８−置換−９−ヒドロ
   キシアルキル−グアニン、８− 置換−９−ヒドロキシアルコキシメチル− グアニンまたはそれの薬学的に許容できる 塩の効果的な量を投与することを特徴とす る哺乳類、鳥類または魚類のウィルス感染症、癌、過尿
   酸血症の治療方法または免疫抑制 活性の付与方法。 ７、１種またはそれ以上の他の活性成分も投与される特
   許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、哺乳類がヒトであり、有効量が約１〜 ２５０ｍｇである特許請求の範囲第６項記載の方法。