JPS61200924A - 合成免疫原 - Google Patents
合成免疫原Info
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- JPS61200924A JPS61200924A JP61028749A JP2874986A JPS61200924A JP S61200924 A JPS61200924 A JP S61200924A JP 61028749 A JP61028749 A JP 61028749A JP 2874986 A JP2874986 A JP 2874986A JP S61200924 A JPS61200924 A JP S61200924A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はキャリヤーに結合（カップル）した少なくとも
１種の抗原又は抗原決定基からなる免疫原と、両親媒性
アジュバントを含むコンパウンド（化合物）と、前記免
疫原及び両親媒性アジュバント含有コンパウンドの各々
の製法と、免疫化活性を有し且つ前記免疫原を含む医薬
製剤（薬剤組成物）とに係る。
１種の抗原又は抗原決定基からなる免疫原と、両親媒性
アジュバントを含むコンパウンド（化合物）と、前記免
疫原及び両親媒性アジュバント含有コンパウンドの各々
の製法と、免疫化活性を有し且つ前記免疫原を含む医薬
製剤（薬剤組成物）とに係る。
人間及び動物においては、非自己由来抗原の接種によっ
て免疫応答が生起し得る。これは特に、ウィルス、バク
テリア、寄生虫等々の如き病原体生物による感染から人
間及び動物を保護する場合に利用されるが、また非病原
性物質に対する抗体の産生を刺激する場合、例えば診断
テスト及び免疫学的断種もしくは虚勢に使用される抗血
清を産生ずる場合にも利用される。
て免疫応答が生起し得る。これは特に、ウィルス、バク
テリア、寄生虫等々の如き病原体生物による感染から人
間及び動物を保護する場合に利用されるが、また非病原
性物質に対する抗体の産生を刺激する場合、例えば診断
テスト及び免疫学的断種もしくは虚勢に使用される抗血
清を産生ずる場合にも利用される。
このような能動免疫は通常、保護すべき被検者又は動物
に病原体の不活性化した又は弱毒化した株を接種するこ
とによって実施される。
に病原体の不活性化した又は弱毒化した株を接種するこ
とによって実施される。
不活性化物質の接種における欠点の１つは、不活性化の
間に生じる抗原の部分的変性に起因して免疫力がしばし
ば低下することにある。弱毒化株の接種には、これらの
株が依然として成る程度の病原性を保有しているか又は
自然突然変異によって再び病原性になるという危険が伴
う。
間に生じる抗原の部分的変性に起因して免疫力がしばし
ば低下することにある。弱毒化株の接種には、これらの
株が依然として成る程度の病原性を保有しているか又は
自然突然変異によって再び病原性になるという危険が伴
う。
以上の理由から、これに代るより良い方法が益々強く求
められている。その−環として、特にキャリヤーに結合
した抗原もしくは抗原決定基からなる免疫原の使用が行
なわれている。この方法では、それ自体免疫応答を生起
せしめないような抗原又は抗原決定基さえも免疫原とし
ての活性を示すようになり得る。
められている。その−環として、特にキャリヤーに結合
した抗原もしくは抗原決定基からなる免疫原の使用が行
なわれている。この方法では、それ自体免疫応答を生起
せしめないような抗原又は抗原決定基さえも免疫原とし
ての活性を示すようになり得る。
この目的に使用される種々のキャリヤーは通常、一般的
使用、例えば人間における使用を困難にする欠点、例え
ば毒性及び内因物質との交差反応の可能性等を有する。
使用、例えば人間における使用を困難にする欠点、例え
ば毒性及び内因物質との交差反応の可能性等を有する。
本発明の目的はこのような欠点を解消することにある。
本発明の免疫原は、少なくとも１種類の両親媒性アジュ
バントのミセルを主体として含み、抗原及び／又は抗原
決定基がこれら両親媒性アジュバントの少なくとも一部
分に共有結合されることを特徴とする。
バントのミセルを主体として含み、抗原及び／又は抗原
決定基がこれら両親媒性アジュバントの少なくとも一部
分に共有結合されることを特徴とする。
本発明の免疫原の抗原及び／又は抗原決定基は例えばポ
リペプチド、タンパク質、タンパク質断片、オリゴ糖も
しくは多糖、オリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオ
チド、又は他の抗原性物質（化合物）であってよい。こ
れらは−例としてウィルス、バクテリア、寄生虫等の如
き病原体生物から誘導し得、場合によってはこれら生体
に由来する抗原の断片からなり得、又は天然の抗原もし
くはＦＣ原決定基に相当するように合成するが或いはこ
れら天然の抗原もしくは抗原決定基から誘導し得る。本
発明の免疫原はまた、例えばホルモンもしくはホルモン
アナログ又は特定薬物等に対応する抗原もしくは抗原決
定基を含み得る。更に、抗原は抗イデイオタイプ抗体又
はその適切な断片であってもよい。このような抗イデイ
オタイプ抗体は関連免疫学的特性に関して抗原又は抗原
決定基に類似している。
リペプチド、タンパク質、タンパク質断片、オリゴ糖も
しくは多糖、オリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオ
チド、又は他の抗原性物質（化合物）であってよい。こ
れらは−例としてウィルス、バクテリア、寄生虫等の如
き病原体生物から誘導し得、場合によってはこれら生体
に由来する抗原の断片からなり得、又は天然の抗原もし
くはＦＣ原決定基に相当するように合成するが或いはこ
れら天然の抗原もしくは抗原決定基から誘導し得る。本
発明の免疫原はまた、例えばホルモンもしくはホルモン
アナログ又は特定薬物等に対応する抗原もしくは抗原決
定基を含み得る。更に、抗原は抗イデイオタイプ抗体又
はその適切な断片であってもよい。このような抗イデイ
オタイプ抗体は関連免疫学的特性に関して抗原又は抗原
決定基に類似している。
抗原及び抗原決定基は生物学的又は微生物学的試料から
単離し得、その後所望であれば精製し得る。また、それ
が適切な場合には、前記試料からより大きめの分子を単
離し、これを分裂又は断片化することによって得ること
もできる。
単離し得、その後所望であれば精製し得る。また、それ
が適切な場合には、前記試料からより大きめの分子を単
離し、これを分裂又は断片化することによって得ること
もできる。
更に、特に低分子量の抗原及び抗原決定基は化学的合成
によっても有利に得られる。この方法は例えば小さいポ
リペプチド、オリゴヌクレオチド及びオリゴ糖の場合極
めて容易に使用し得る。
によっても有利に得られる。この方法は例えば小さいポ
リペプチド、オリゴヌクレオチド及びオリゴ糖の場合極
めて容易に使用し得る。
このような小さい抗原分子は、但し特定的にはより大き
い分子も、特定分子の産生をコードする組換ＤＮＡを含
む細胞培養株又は微生物培養株を用いても有利に製造し
得る。また、組換ＤＮＡ技術を用いて、例えば複数の異
なる病原体から誘導されるか又は１つの病原体の複数の
変種から誘導される種々の天然抗原に存在する複数の抗
原決定基を含むような抗原分子を製造することもできる
。
い分子も、特定分子の産生をコードする組換ＤＮＡを含
む細胞培養株又は微生物培養株を用いても有利に製造し
得る。また、組換ＤＮＡ技術を用いて、例えば複数の異
なる病原体から誘導されるか又は１つの病原体の複数の
変種から誘導される種々の天然抗原に存在する複数の抗
原決定基を含むような抗原分子を製造することもできる
。
この場合抗原決定基とは、これを指向する１種以上の抗
体に対する認識部位を形成し得る化学的構造（体）を意
味する。従ってこの場合の抗原決定基は１つ以上のエピ
トープからなり得る。抗原決定基はまた、いわゆるハブ
テン、即ち比較的小さい大きさを有するためにキャリヤ
ーに結合されない限り免疫原としては作用し得ない独立
して存在する化学的実体、も意味する。
体に対する認識部位を形成し得る化学的構造（体）を意
味する。従ってこの場合の抗原決定基は１つ以上のエピ
トープからなり得る。抗原決定基はまた、いわゆるハブ
テン、即ち比較的小さい大きさを有するためにキャリヤ
ーに結合されない限り免疫原としては作用し得ない独立
して存在する化学的実体、も意味する。
本発明の免疫原に使用し得る適切な両親媒性アジュバン
トの特定具体例としては、アブリジン（ａｖｒｉｄｉｎ
ｅ、 Ｎ、Ｎ−ジオクタ−７シ）Ｌｔ−Ｎ’、Ｎ’ −
ヒス（２−ヒドロキシエチル）−プロパンジアミン）、
リボイダルアミン（Ｉｉｐｏｉｄａｌ ａｍｉｎｅ）
４−アミノメチル−１−（２，３−（ジ−ｎ−デシルオ
キシ）−ｎ−プロピル）−４−フェニルピペリジン、ジ
メチル−ジオクタデシルアンモニウムブロマイド、ラウ
リル−ムラミル−ジペプチド、ラウリルテトラペプチド
（８２−［Ｎ−（Ｎ−ラウリル−し−アラニル）−γ−
ローグルタミル］−Ｎ６−（グリシル）−〇、Ｄ −Ｌ
、Ｌ−２，６−ジアミンビメラミン酸、し−チロシン及
びそのアルキル誘導体、マルトーステトラパルミテート
、プルロニックポリオール、し−チロシン−アゾベンゼ
ン−ｐ−アルソネート、ソルビタンモノオレエート（ス
パン（Ｓｐａｎ）８０）、トレハロース誘導体（トレハ
ロースジミコレートなど）、レチノール酸（ｒｅｔ＋ｎ
ｏ＋ｃ ａｃｉｄ）及びその誘導体、Ｄ、Ｌ−α−トコ
フェロール（ビタミンＥ）、゛リビドＡ及び類縁グリコ
シド、例えばサポニン（キラヤ ザボナリア モリーナ
（Ｑｕｉｌｌａｊａｓａｐｏｎａｒｉａ Ｈｏ１ｉｎａ
）の樹皮からのキル（Ｑｕｉｌ）Ａな（Ｒ） と）及びカルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ） ９３４
、カル（Ｒ） ボボール９４０、カルボボール カルボメル（ｃａｒｂｏｍｅｒｓ） 、並びに疎水性及
び親水性フェニル誘導体のコポリマーが挙げられる。
トの特定具体例としては、アブリジン（ａｖｒｉｄｉｎ
ｅ、 Ｎ、Ｎ−ジオクタ−７シ）Ｌｔ−Ｎ’、Ｎ’ −
ヒス（２−ヒドロキシエチル）−プロパンジアミン）、
リボイダルアミン（Ｉｉｐｏｉｄａｌ ａｍｉｎｅ）
４−アミノメチル−１−（２，３−（ジ−ｎ−デシルオ
キシ）−ｎ−プロピル）−４−フェニルピペリジン、ジ
メチル−ジオクタデシルアンモニウムブロマイド、ラウ
リル−ムラミル−ジペプチド、ラウリルテトラペプチド
（８２−［Ｎ−（Ｎ−ラウリル−し−アラニル）−γ−
ローグルタミル］−Ｎ６−（グリシル）−〇、Ｄ −Ｌ
、Ｌ−２，６−ジアミンビメラミン酸、し−チロシン及
びそのアルキル誘導体、マルトーステトラパルミテート
、プルロニックポリオール、し−チロシン−アゾベンゼ
ン−ｐ−アルソネート、ソルビタンモノオレエート（ス
パン（Ｓｐａｎ）８０）、トレハロース誘導体（トレハ
ロースジミコレートなど）、レチノール酸（ｒｅｔ＋ｎ
ｏ＋ｃ ａｃｉｄ）及びその誘導体、Ｄ、Ｌ−α−トコ
フェロール（ビタミンＥ）、゛リビドＡ及び類縁グリコ
シド、例えばサポニン（キラヤ ザボナリア モリーナ
（Ｑｕｉｌｌａｊａｓａｐｏｎａｒｉａ Ｈｏ１ｉｎａ
）の樹皮からのキル（Ｑｕｉｌ）Ａな（Ｒ） と）及びカルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ） ９３４
、カル（Ｒ） ボボール９４０、カルボボール カルボメル（ｃａｒｂｏｍｅｒｓ） 、並びに疎水性及
び親水性フェニル誘導体のコポリマーが挙げられる。
本発明の免疫原は前述の如き分子化合物、又は例えば種
々の形状及び／又は大きさを有し得るミセル複合体（ｎ
＋ｉｃｅｌｌａｒ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）に結合した多
数の前記分子を含む。
々の形状及び／又は大きさを有し得るミセル複合体（ｎ
＋ｉｃｅｌｌａｒ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）に結合した多
数の前記分子を含む。
前記ミセルは複数の同種の両親媒性アジュバント間の相
互作用、又は２種類以上の異なる両親媒性アジュバント
間の相互作用により形成され得る。
互作用、又は２種類以上の異なる両親媒性アジュバント
間の相互作用により形成され得る。
本発明免疫原では抗原及び／又は抗原決定基が両親媒性
アジュバントの少なくとも一部分に共有結合される。
アジュバントの少なくとも一部分に共有結合される。
この結合の性質は、両親媒性アジュバント並びに抗原及
び／又は抗原決定基上でこの結合に関与する基に依存す
ると共に、特定反応成分自体の性質にも依存する。この
結合は抗原もしくは抗原決定基の前記基とアジュバント
分子の前記基との間で直接生起し得るか、又は抗原及び
抗原決定基とアジュバント分子との間にいわゆる「リン
カ−（ｌｉｎｋｅｒ）Ｊを存在せしめて間接的に生起し
得る。
び／又は抗原決定基上でこの結合に関与する基に依存す
ると共に、特定反応成分自体の性質にも依存する。この
結合は抗原もしくは抗原決定基の前記基とアジュバント
分子の前記基との間で直接生起し得るか、又は抗原及び
抗原決定基とアジュバント分子との間にいわゆる「リン
カ−（ｌｉｎｋｅｒ）Ｊを存在せしめて間接的に生起し
得る。
本発明の免疫原は１種類の抗原又は抗原決定基と結合す
るミセル、又は少なくとも２種の異なる抗原及び／又は
抗原決定基と結合するミセルで構成し得る。後者の場合
は異なる種類が、それに対する免疫（対抗免疫）が望ま
れるような１つの特定病原体又は物質もしくは、必要で
あれば、この物質の種々の変種の特徴を表わし得、又は
互いに無関係な複数の異なる種類のそれに対する免疫が
望まれるような病原体及び／又は別の物質の特徴を表わ
し得る。
るミセル、又は少なくとも２種の異なる抗原及び／又は
抗原決定基と結合するミセルで構成し得る。後者の場合
は異なる種類が、それに対する免疫（対抗免疫）が望ま
れるような１つの特定病原体又は物質もしくは、必要で
あれば、この物質の種々の変種の特徴を表わし得、又は
互いに無関係な複数の異なる種類のそれに対する免疫が
望まれるような病原体及び／又は別の物質の特徴を表わ
し得る。
前述の如き本発明の免疫原は所望であれば安定化さゼ得
る。このような安定化は例えば、抗原及び／又は抗原決
定基の少なくとも一部分及び／又は両親媒性アジュバン
トの少なくとも一部分を互いに結合させることによって
達成し得る。また、結合してもしなくても該免疫原を安
定化のためにカプセルに封入して使用することもできる
。適切なカプセルとしては例えば体内で分解し得るポリ
マーからなるものが挙げられる。このようなポリマーに
はポリ乳１ｇ！（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）
、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸との混合ポリ
マー、ポリアミノ酸、乳酸と １種類以上のアミノ酸と
の混合ポリマー、重合アルブミン等がある。
る。このような安定化は例えば、抗原及び／又は抗原決
定基の少なくとも一部分及び／又は両親媒性アジュバン
トの少なくとも一部分を互いに結合させることによって
達成し得る。また、結合してもしなくても該免疫原を安
定化のためにカプセルに封入して使用することもできる
。適切なカプセルとしては例えば体内で分解し得るポリ
マーからなるものが挙げられる。このようなポリマーに
はポリ乳１ｇ！（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）
、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸との混合ポリ
マー、ポリアミノ酸、乳酸と １種類以上のアミノ酸と
の混合ポリマー、重合アルブミン等がある。
本発明の免疫原の製造には様々な方法を使用し得る。
一例として、少なくとも１つの抗原及び／又は抗原決定
基と少なくとも１つの両親媒性アジュバントどのコンパ
ウンド（化合物）から出発することができる。抗原及び
／又は抗原決定基と両親媒性アジュバントとは所望であ
れば１つ以上のリンカ−により互いに結合させてもよい
。このような両親媒性アジュバントの誘導体も本発明の
一部をなす。
基と少なくとも１つの両親媒性アジュバントどのコンパ
ウンド（化合物）から出発することができる。抗原及び
／又は抗原決定基と両親媒性アジュバントとは所望であ
れば１つ以上のリンカ−により互いに結合させてもよい
。このような両親媒性アジュバントの誘導体も本発明の
一部をなす。
本発明の免疫原は、前述の如きコンパウンド（化合物）
の場合に通常使用される方法によりこの種のコンパウン
ドからミセルを形成し、次いでこの免疫原を分離すると
いう手順で前記コンパウンドから製造し得る。そのため
には、少なくとも１つの抗原及び／又は抗原決定基と少
なくとも１つの両親媒性物質とを含む１種類の］ンパウ
ンドから出発し得るが、少なくとも２つの異なる抗原及
び／又は抗原決定基を含むコンパウンド混合物から免疫
原を製造することも可能である。
の場合に通常使用される方法によりこの種のコンパウン
ドからミセルを形成し、次いでこの免疫原を分離すると
いう手順で前記コンパウンドから製造し得る。そのため
には、少なくとも１つの抗原及び／又は抗原決定基と少
なくとも１つの両親媒性物質とを含む１種類の］ンパウ
ンドから出発し得るが、少なくとも２つの異なる抗原及
び／又は抗原決定基を含むコンパウンド混合物から免疫
原を製造することも可能である。
好ましくは、前記ミセルは前述の如き両１１媒性アジュ
バントの誘導体を少なくとも臨界ミセル濃度に等しい量
だけ含む溶液を超音波処理して製造する。所望であれば
、前記アジュバント誘導体を、対応するか又は異なる遊
離の両親媒性アジュバントと混合し、この混合物から、
部分的に未結合アジュバント分子からなる混合ミセルを
含む免疫原を製造することもできる。
バントの誘導体を少なくとも臨界ミセル濃度に等しい量
だけ含む溶液を超音波処理して製造する。所望であれば
、前記アジュバント誘導体を、対応するか又は異なる遊
離の両親媒性アジュバントと混合し、この混合物から、
部分的に未結合アジュバント分子からなる混合ミセルを
含む免疫原を製造することもできる。
本発明の免疫原の別の製法では、抗原及び／又は抗原決
定基を、共有結合反応で通常用いられる方法により、主
として両親媒性アジュバントからなるミセルに共有結合
させ、その後免疫原を単離する。この結合はアジュバン
トミセルの反応基と抗原及び／又は抗原決定基の反応基
との間の反応を通して行なわれる。
定基を、共有結合反応で通常用いられる方法により、主
として両親媒性アジュバントからなるミセルに共有結合
させ、その後免疫原を単離する。この結合はアジュバン
トミセルの反応基と抗原及び／又は抗原決定基の反応基
との間の反応を通して行なわれる。
所望であれば、両親媒性アジュバント、抗原及び／又は
抗原決定基は反応基を含むリンカ−を有し得る。
抗原決定基は反応基を含むリンカ−を有し得る。
適切な反応基としては、アミン基、カルボキシル基、ヒ
ドロキシル基、チオール基、ジスルフィド基、カルボニ
ル基、マレイミド基及び活性化カルボキシル基等が挙げ
られる。
ドロキシル基、チオール基、ジスルフィド基、カルボニ
ル基、マレイミド基及び活性化カルボキシル基等が挙げ
られる。
本発明の免疫原は製法に拘らず所望であれば安定化（例
えばアジュバント分子、抗原及び／又は抗原決定基の相
互結合による）及び／又は加水分解による消化からの保
護（例えば結合してもしなくてもよい免疫原を体内で分
解し得るポリマーの如きカプセル内に封入する）が可能
である。
えばアジュバント分子、抗原及び／又は抗原決定基の相
互結合による）及び／又は加水分解による消化からの保
護（例えば結合してもしなくてもよい免疫原を体内で分
解し得るポリマーの如きカプセル内に封入する）が可能
である。
抗原、抗原決定基及び／又は両親媒性アジュバントの相
互結合は、結合すべき成分との反応に適した反応基を少
なくとも２つ有する任意の試薬を用いて生起させ得る。
互結合は、結合すべき成分との反応に適した反応基を少
なくとも２つ有する任意の試薬を用いて生起させ得る。
ポリペプチドの結合の場合には、例えばグルタルアルデ
ヒドもしくはホルムアルデヒド又は同質二官能性（ｈｏ
ｉｏｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）試薬（ビスアミデート
もしくはビスクシンイミジルエステル）もしくは異種二
官能性（ｈｅｔｅｒｏｂｉｒｕ−ｎＣｔｉＯｎａｌ）試
薬（例えばアジドフェニル基とマレイミド基、アミデー
ト基、スクシンイミジル基、へロケトン基又は活性化フ
ルオロベンゼン基とを有する化合物）の如き二官能性試
薬を用いると有利である。
ヒドもしくはホルムアルデヒド又は同質二官能性（ｈｏ
ｉｏｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）試薬（ビスアミデート
もしくはビスクシンイミジルエステル）もしくは異種二
官能性（ｈｅｔｅｒｏｂｉｒｕ−ｎＣｔｉＯｎａｌ）試
薬（例えばアジドフェニル基とマレイミド基、アミデー
ト基、スクシンイミジル基、へロケトン基又は活性化フ
ルオロベンゼン基とを有する化合物）の如き二官能性試
薬を用いると有利である。
体内で消化され得且つ免疫原の封入に適しているポリマ
ー材料の具体例は既に列挙した。これら材料はこの目的
に適した従来の方法で免疫原の上または周りに施用し得
る。
ー材料の具体例は既に列挙した。これら材料はこの目的
に適した従来の方法で免疫原の上または周りに施用し得
る。
本発明の免疫原は特にワクチンとして使用するのに適し
ている。
ている。
このようなワクチンは主に、人間または動物を成る種の
病原体（ウィルス、バクテリア、寄生虫等々）もしくは
アレルゲンに対して免疫する場合、いわゆる「ブライミ
ング（ｐｒｉｍｉｎｏ） Ｊ （体を特定遊離抗体の
形成のために直接刺激するのではなく、後で生じる感染
もしくは再接種後に強力な免疫反応が誘起されるように
予め条件付けておくこと）を行なう場合、又は例えば免
疫学的断種もしくは去勢（生殖ブＤセスに必要な物質、
例えば成る種のホルモンに対する抗体を産生させる）を
行なう場合に使用し得る。
病原体（ウィルス、バクテリア、寄生虫等々）もしくは
アレルゲンに対して免疫する場合、いわゆる「ブライミ
ング（ｐｒｉｍｉｎｏ） Ｊ （体を特定遊離抗体の
形成のために直接刺激するのではなく、後で生じる感染
もしくは再接種後に強力な免疫反応が誘起されるように
予め条件付けておくこと）を行なう場合、又は例えば免
疫学的断種もしくは去勢（生殖ブＤセスに必要な物質、
例えば成る種のホルモンに対する抗体を産生させる）を
行なう場合に使用し得る。
前記ワクチンは所望であれば、例えば同一ミセルに結合
される２つ以上の異なる抗原及び／又は抗原決定基を含
み得、又は各々が特定タイプの抗原もしくは抗原決定基
を１つ有するような本発明の免疫原を２つ以上混合した
ものを含み得る。これらの種々の抗原及び／又は抗原決
定基は種々の病原体専又は同一病原体の変種等を表わし
得る。
される２つ以上の異なる抗原及び／又は抗原決定基を含
み得、又は各々が特定タイプの抗原もしくは抗原決定基
を１つ有するような本発明の免疫原を２つ以上混合した
ものを含み得る。これらの種々の抗原及び／又は抗原決
定基は種々の病原体専又は同一病原体の変種等を表わし
得る。
本発明の免疫原をワクチン接種の目的に使用できるよう
にするためには、この免疫原を特定医薬投与に適した形
態に変換しなければならない。筋 ゛内投与又は皮下投
与の場合には、この免疫原を適切な液体、例えば生理食
塩水と混合する必要がある。
にするためには、この免疫原を特定医薬投与に適した形
態に変換しなければならない。筋 ゛内投与又は皮下投
与の場合には、この免疫原を適切な液体、例えば生理食
塩水と混合する必要がある。
例えばスプレーなどの形態で鼻腔内投与又は眼内投与す
る場合にも水性ｔｓ質が最も適している。
る場合にも水性ｔｓ質が最も適している。
経口投与の如き局部投与の場合には通常、免疫原と例え
ば口腔内に存在する糖分解酵素、又は胃内に存在するタ
ンパク質分解酵素、又はデタージェントから一時的に保
護せしめるような投与形態を用いる必要がある。
ば口腔内に存在する糖分解酵素、又は胃内に存在するタ
ンパク質分解酵素、又はデタージェントから一時的に保
護せしめるような投与形態を用いる必要がある。
このような保護は例えば本発明の免疫原を１つ以上−緒
に適切な物質内に封入するか、免疫原を遅延放出（ｄｅ
ｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）及び／又は調節放出（Ｃ
ＯｎｔｒＯＩ １ｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）投与形・態に
組成するか、又はポリペプチド抗原及び／又は抗原決定
基ではタンパク質分解酵素に敏感な部位をタンパク質開
裂が生起し得ないか或いは大幅に抑制されるように化学
的に改質することによって実施し得る。
に適切な物質内に封入するか、免疫原を遅延放出（ｄｅ
ｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）及び／又は調節放出（Ｃ
ＯｎｔｒＯＩ １ｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）投与形・態に
組成するか、又はポリペプチド抗原及び／又は抗原決定
基ではタンパク質分解酵素に敏感な部位をタンパク質開
裂が生起し得ないか或いは大幅に抑制されるように化学
的に改質することによって実施し得る。
宜［
ケー・ダルスガート（に・Ｄａｌｓｇａａｒｄ） （全
ウィルス研究論文集（＾ｒｃｈｉｖ ｆｕｅｒ ｄｉｅ
ａｅｓａｍｔｅ Ｖｉｒｕｓ−ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ）
ｒサポニンアジュバント（ｓａｐｏｎｉｎ＾ｄｊｕｖ
ａｎｔｓ） ４４４，２９８−２５４ （１９７４年）
〕暢従い、０［＾Ｅ−セファセル（Ｓｅｐｈａｃｅｌ）
上で予め精製したキルＡ４５＃ｌをｐＨ８，０の０．１
モル／１リン酸ナトリウム緩衝液０．８ｄ中に溶解する
。この透明溶液をメタノール１．５＃ｄ！で希釈し、次
いで２−（２−ピリジルジチオ）−エチルアミン、ＨＣ
ｌ６０ａｙを前記リン酸 ゛塩緩衝液０．２ａｅ中に溶
解した溶液と混合する。シアノボロ水素化ナトリウムの
１モル／１メタノール溶液０．０５ＩＩ１１を加え、こ
の反応混合物を室温で２０１ ＥＤＴＡを含むＩ）Ｈ６
，０の０．１モル／Ｒリン酸ナトリウム緩衝液中のセフ
ァデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−２５を用いてゲル
濾過により低分子量成分を除去する。
ウィルス研究論文集（＾ｒｃｈｉｖ ｆｕｅｒ ｄｉｅ
ａｅｓａｍｔｅ Ｖｉｒｕｓ−ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ）
ｒサポニンアジュバント（ｓａｐｏｎｉｎ＾ｄｊｕｖ
ａｎｔｓ） ４４４，２９８−２５４ （１９７４年）
〕暢従い、０［＾Ｅ−セファセル（Ｓｅｐｈａｃｅｌ）
上で予め精製したキルＡ４５＃ｌをｐＨ８，０の０．１
モル／１リン酸ナトリウム緩衝液０．８ｄ中に溶解する
。この透明溶液をメタノール１．５＃ｄ！で希釈し、次
いで２−（２−ピリジルジチオ）−エチルアミン、ＨＣ
ｌ６０ａｙを前記リン酸 ゛塩緩衝液０．２ａｅ中に溶
解した溶液と混合する。シアノボロ水素化ナトリウムの
１モル／１メタノール溶液０．０５ＩＩ１１を加え、こ
の反応混合物を室温で２０１ ＥＤＴＡを含むＩ）Ｈ６
，０の０．１モル／Ｒリン酸ナトリウム緩衝液中のセフ
ァデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−２５を用いてゲル
濾過により低分子量成分を除去する。
その後キルＡを含む画分にジチオエリトリトールを濃度
が２０−モル／ｌになるまで加える。室温で２０分放隨
した後、前記リン酸塩／ ＥＤＴ＾緩衝液中でセファデ
ックスＧ−２５を介してゲル濾過することによりチオー
ル化キルＡを単離する。
が２０−モル／ｌになるまで加える。室温で２０分放隨
した後、前記リン酸塩／ ＥＤＴ＾緩衝液中でセファデ
ックスＧ−２５を介してゲル濾過することによりチオー
ル化キルＡを単離する。
Ｂ、アミ゛ による
ｎ製したキルＡ １０＃ｉｌを水０．２ｍ及びジメチル
ホルムアミド０．２ｄ中に溶解する。１モル＃ ＨＣｊ
によってこの溶液のｐＨを３〜３．５にし、その後６、
Ｏｑの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）−カルボジイミド、ＨＣｌを撹拌しながら加える。室
温で３分後に２−（２−ピリジルジチオ）−エチルアミ
ン、 ＨＣｊ ７．Ｏ＃Ｆ＠１）１１８．０ （７）
０．２−Ｅル／Ｒリン酸ナトリウム緩衝液０．２ｓｅ
に溶解したものを加える。エチルジイソプロピルアミン
を加えてこの溶液のｐＨを８にする。３０分後、ｐＨが
５〜６になるまで酢酸を加え、次いで５ＩｉＩモル／ｊ
！ ＥＤＴＡを含むｐＨ６、Ｏの０．１モル／！リン酸
ナトリウム緩衝液中のセファデックスＧ−２５を介して
ゲルＰ遇することにより、誘導体化した（ｄｅｒｉＶａ
ｔｉｓｅｄ）キルＡを単離する。
ホルムアミド０．２ｄ中に溶解する。１モル＃ ＨＣｊ
によってこの溶液のｐＨを３〜３．５にし、その後６、
Ｏｑの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）−カルボジイミド、ＨＣｌを撹拌しながら加える。室
温で３分後に２−（２−ピリジルジチオ）−エチルアミ
ン、 ＨＣｊ ７．Ｏ＃Ｆ＠１）１１８．０ （７）
０．２−Ｅル／Ｒリン酸ナトリウム緩衝液０．２ｓｅ
に溶解したものを加える。エチルジイソプロピルアミン
を加えてこの溶液のｐＨを８にする。３０分後、ｐＨが
５〜６になるまで酢酸を加え、次いで５ＩｉＩモル／ｊ
！ ＥＤＴＡを含むｐＨ６、Ｏの０．１モル／！リン酸
ナトリウム緩衝液中のセファデックスＧ−２５を介して
ゲルＰ遇することにより、誘導体化した（ｄｅｒｉＶａ
ｔｉｓｅｄ）キルＡを単離する。
前記Ａの方法と同様にジチオエリトリトールによる還元
と、チオール化キルＡの分離とを行なう。
と、チオール化キルＡの分離とを行なう。
Ａの場合と同様に精漿したキルＡ ５ｏＩｙｊを乾燥ピ
リジン中に溶解し、この溶液を真空下で蒸発させる。こ
の操作をもう一度繰返す。このようにして得たキル＾を
乾燥ジオキサン（０，５ｄ）中に懸濁させ、次いで８Ｉ
ｉＩの２．２．２− トリフルオロエタンスルホニルク
ロリドを激しく撹拌しながら加える。
リジン中に溶解し、この溶液を真空下で蒸発させる。こ
の操作をもう一度繰返す。このようにして得たキル＾を
乾燥ジオキサン（０，５ｄ）中に懸濁させ、次いで８Ｉ
ｉＩの２．２．２− トリフルオロエタンスルホニルク
ロリドを激しく撹拌しながら加える。
室温で１０分撹拌した後、該混合物を予め４℃に冷却し
ておいた０、０５モル／ｌＨＣｌ２５ｔｄｌで希釈し、
次いで４℃で０．０１モル／（ｌ ＨＣｊ （２ｘ１
ｇ）に対する透析を５時間行なう。
ておいた０、０５モル／ｌＨＣｌ２５ｔｄｌで希釈し、
次いで４℃で０．０１モル／（ｌ ＨＣｊ （２ｘ１
ｇ）に対する透析を５時間行なう。
得られたキルＡ溶液に、４０■の２−（２−ビリジルジ
チオ）−エチルアミン、ＨＣｆｌをｐｌ＋８．０の０．
５モル／１）リン酸ナトリウム緩衝液１ｍに溶解した溶
液を４℃で加える。ＮａＯＨの添加によってｐＨを８．
０にし、その後該混合物を４℃で１８時間撹拌する。５
１モル／ｆｌのＥＤＴＡを含むｐｌ＋６．０の０．２モ
ル／ｌリン酸塩緩衝液中のセファデックスＧ−２５を用
いてゲルＰ遇することにより誘導体化キル八を分離する
。
チオ）−エチルアミン、ＨＣｆｌをｐｌ＋８．０の０．
５モル／１）リン酸ナトリウム緩衝液１ｍに溶解した溶
液を４℃で加える。ＮａＯＨの添加によってｐＨを８．
０にし、その後該混合物を４℃で１８時間撹拌する。５
１モル／ｆｌのＥＤＴＡを含むｐｌ＋６．０の０．２モ
ル／ｌリン酸塩緩衝液中のセファデックスＧ−２５を用
いてゲルＰ遇することにより誘導体化キル八を分離する
。
Ａの場合と同様にジチオエリトリトールでの還元とチオ
ール化キルＡの分離とを行なう。
ール化キルＡの分離とを行なう。
Ａ、活性 アブリジンの
無水トリフルオロメタンスルホン酸２．８２ｇ （１０
ｅ＋モル）を塩化メチレン２０ｉｄ中に溶解した溶液に
、Ｎ、Ｎ−ジオクタデシル−Ｎ’Ｎ’−ビス−（２−ヒ
ドロキシエチル）−プロパンジアミン［アブリジン：Ｃ
Ｐ ２０９６１］ １．６７ｇ（２５１モル）を加える
。ピリジン０．４ｄ （５，２ｒａモル）を加え、この
混合物を室温で６０分間撹拌する。水に２．５５Ｆ （
，３２ｍモル）のチオール酢酸を溶解し且つＮａＯＨで
ｐＨを１．５にした溶液を加える。この２相系を６０分
間激しく撹拌する。
ｅ＋モル）を塩化メチレン２０ｉｄ中に溶解した溶液に
、Ｎ、Ｎ−ジオクタデシル−Ｎ’Ｎ’−ビス−（２−ヒ
ドロキシエチル）−プロパンジアミン［アブリジン：Ｃ
Ｐ ２０９６１］ １．６７ｇ（２５１モル）を加える
。ピリジン０．４ｄ （５，２ｒａモル）を加え、この
混合物を室温で６０分間撹拌する。水に２．５５Ｆ （
，３２ｍモル）のチオール酢酸を溶解し且つＮａＯＨで
ｐＨを１．５にした溶液を加える。この２相系を６０分
間激しく撹拌する。
塩化メチレン層を分離し、ＨｇＳＯ４で乾燥し、蒸発さ
せる。残留物を塩化メチレン／エーテルから再晶出する
。
せる。残留物を塩化メチレン／エーテルから再晶出する
。
塩化メチレン中のアブリジンＳ−アセチル誘導体をアブ
リジンと混合する（１：１）。溶媒を蒸発させ、残留物
を０．１モル／１のＮａＣｌ１と０．０５モル／ｌのＥ
ＤＴＡとを含む１）１１７．０の０．１モル−／１’リ
ン酸ナトリウム緩衝液中に分散させる（５ｓｙ／ｍｅ）
。この分散液をＮ 下６０℃で５分間超音波処理する［
プランソン ンニファイアー（Ｂｒａｎｓｏｎ ５ｏｎ
ｉｆｉｅｒ） ：マイクロチップ（ｍｉｃｒｏｔｉｐ）
、２０Ｗ］。
リジンと混合する（１：１）。溶媒を蒸発させ、残留物
を０．１モル／１のＮａＣｌ１と０．０５モル／ｌのＥ
ＤＴＡとを含む１）１１７．０の０．１モル−／１’リ
ン酸ナトリウム緩衝液中に分散させる（５ｓｙ／ｍｅ）
。この分散液をＮ 下６０℃で５分間超音波処理する［
プランソン ンニファイアー（Ｂｒａｎｓｏｎ ５ｏｎ
ｉｆｉｅｒ） ：マイクロチップ（ｍｉｃｒｏｔｉｐ）
、２０Ｗ］。
Ｂ、β−エンドルフィン−（６−１７）−ｊ、の盗
実施例Ａで製造した誘導体化アブリジンの溶液に脱酸素
化した（ｄｅｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ）ｐＨ７，２（７）
０．５モル／ｊヒドロキシルアミンを最終濃度が０．
０４モル／ｌになるまで加える。この混合物をＮ２雰囲
気下３５℃に３０分間維持する。その後、０．００５モ
ル／ｌｌの［口ＴＡを含むｐＨ６，０の０．１モル／ｐ
リン酸ナトリウム緩衝液中にチオール化アブリジンに対
して １．５当吊のβ−エンドルフィン−（６−１７＞
マレイミド誘導体 を溶解した溶液を２０℃で加える。
化した（ｄｅｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ）ｐＨ７，２（７）
０．５モル／ｊヒドロキシルアミンを最終濃度が０．
０４モル／ｌになるまで加える。この混合物をＮ２雰囲
気下３５℃に３０分間維持する。その後、０．００５モ
ル／ｌｌの［口ＴＡを含むｐＨ６，０の０．１モル／ｐ
リン酸ナトリウム緩衝液中にチオール化アブリジンに対
して １．５当吊のβ−エンドルフィン−（６−１７＞
マレイミド誘導体 を溶解した溶液を２０℃で加える。
この混合物をＮ２下で１５時間撹拌し、次いで０．１モ
ル／１のＭａＣｊを含むｐＨ７，４の０．０５モル／ｐ
リン酸ナトリウム１ｉＷＪ液に対して透析する。
ル／１のＭａＣｊを含むｐＨ７，４の０．０５モル／ｐ
リン酸ナトリウム１ｉＷＪ液に対して透析する。
実施例 ３
β−エンドルフィン−（６−１７−１ｒ５ＩＩ１モル／
ｐのＥＤＴＡを含むｐＨ６，０の０．１モル／１リン酸
塩緩衝液中１，２モル当世（チオール基に基く）のβ−
エンドルフィン−（６−１７）マレイミド誘導体、即ち υ を１八で製造したチオール化キル＾の溶液（７Ｍ！！Ｆ
／ ｄ ）に加える。
ｐのＥＤＴＡを含むｐＨ６，０の０．１モル／１リン酸
塩緩衝液中１，２モル当世（チオール基に基く）のβ−
エンドルフィン−（６−１７）マレイミド誘導体、即ち υ を１八で製造したチオール化キル＾の溶液（７Ｍ！！Ｆ
／ ｄ ）に加える。
この混合物を室温で１時間反応させ、次いで１５０ｍモ
ルＡｌｌのＭａＣｊを含むｐＨ７，４の０．０２モル／
ｇリン酸ナトリウム！！！笥液に対して ０℃で１５時
間透析する。
ルＡｌｌのＭａＣｊを含むｐＨ７，４の０．０２モル／
ｇリン酸ナトリウム！！！笥液に対して ０℃で１５時
間透析する。
ブタパルボウィルス（ｐｐｖ）の６５ｋＤ外殻タンパク
ｉを、’Ｆ：’）９−、 フィー−ダブル（Ｈｏｌｉｔ
ｏｒ、ＴＪ、 ）。
ｉを、’Ｆ：’）９−、 フィー−ダブル（Ｈｏｌｉｔ
ｏｒ、ＴＪ、 ）。
ジョオ、エッチ・ニス（Ｊｏｏ、Ｈ，Ｓ、 ）及びコレ
ット。
ット。
エムφニス（Ｃｏｌｌｅｔ、Ｈ，Ｓ、 ）によりウィル
ス季語（Ｊ、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）４５．８４２−８５４
（１９８３年）に開示された方法に従い単離する。−Ｐ
Ｐｖ含有組織培養上澄に濃縮ＣａＣｊ 溶液をＣａＣ
ｌ１２１１度が２５１１−Ｅ／Ｌ／／〃になるまで加え
、 −その結果生じたウィルス沈澱物を１２．０００ｘ ｇ
で２０分間遠心分離処理し、 −ウィルス含有ペレットをＣｓＣＮ勾配遠心分離にかけ
、 一密度１．３ｇ／ｄの画分を分離し、透析した後１％ド
デシル硫酸ナトリウム（ＳＯ３）で３分間処理し、−Ｓ
Ｏ８／ＰＡＧＥ分画により６５ｋＤタンパク質を単離し
、透析し且つ凍結乾燥した。
ス季語（Ｊ、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）４５．８４２−８５４
（１９８３年）に開示された方法に従い単離する。−Ｐ
Ｐｖ含有組織培養上澄に濃縮ＣａＣｊ 溶液をＣａＣ
ｌ１２１１度が２５１１−Ｅ／Ｌ／／〃になるまで加え
、 −その結果生じたウィルス沈澱物を１２．０００ｘ ｇ
で２０分間遠心分離処理し、 −ウィルス含有ペレットをＣｓＣＮ勾配遠心分離にかけ
、 一密度１．３ｇ／ｄの画分を分離し、透析した後１％ド
デシル硫酸ナトリウム（ＳＯ３）で３分間処理し、−Ｓ
Ｏ８／ＰＡＧＥ分画により６５ｋＤタンパク質を単離し
、透析し且つ凍結乾燥した。
Ｂ、プタバルボウイルス抗原の誘導体化Ａで得たタンパ
ク質を濃度が３駕１ｇ／ＩＩＩになるまでｐＨ７，５の
０．１モル／ρリン酸ナトリウム辿衝液中に溶解し、次
いで５モル当量のＮ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マ
レイミド−メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレ
ート（ＳＨＣＣ）により室温で３０分間処理する。
ク質を濃度が３駕１ｇ／ＩＩＩになるまでｐＨ７，５の
０．１モル／ρリン酸ナトリウム辿衝液中に溶解し、次
いで５モル当量のＮ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マ
レイミド−メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレ
ート（ＳＨＣＣ）により室温で３０分間処理する。
０．９駕のＮａＣｊ！と５ｍモル／ｒのＥＯＴＡとを含
むｐＨ６，０の０．１モル／ｉｌリン酸ナトリウム緩衝
液中のセファデックスＧ−２５を介するゲル濾過により
過剰５ＨＣＣを除去する。
むｐＨ６，０の０．１モル／ｉｌリン酸ナトリウム緩衝
液中のセファデックスＧ−２５を介するゲル濾過により
過剰５ＨＣＣを除去する。
止−免交里工１１
Ｂで製造した誘導体化ＰＰｖ外殻タンパク質を実施例１
Ａで得たチオール化キルＡと１：４（キルＡ：タンバク
質） （重量／重量）の割合で混合する。
Ａで得たチオール化キルＡと１：４（キルＡ：タンバク
質） （重量／重量）の割合で混合する。
この溶液を５時間室温に維持し、その後２５０．０００
ＸＱ、＋４℃で１０時間１０−４０％（重量／重量）庶
糖濃度勾配遠心にかけて免疫原を分離する。
ＸＱ、＋４℃で１０時間１０−４０％（重量／重量）庶
糖濃度勾配遠心にかけて免疫原を分離する。
次いで、１５０ｆｆ１モル／ｐのＮａＣｊを含むｐｌ＋
７．４の０．０２モル／Ｉリン酸塩緩衝液に対してＰＰ
ｖ免疫原を透析する。
７．４の０．０２モル／Ｉリン酸塩緩衝液に対してＰＰ
ｖ免疫原を透析する。
ＰＰｖ外殻タンパク質の部分配列に対応するペプチドの
マレイミド誘導体（アムジエンへＨＧｅｎから入手）
Ｈ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙ
ｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−〇 〇 を実施例３の方法でチオール化キル＾に結合させる。
マレイミド誘導体（アムジエンへＨＧｅｎから入手）
Ｈ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙ
ｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−〇 〇 を実施例３の方法でチオール化キル＾に結合させる。
ＨＢｓＡａ （Ｂ型肝炎表面抗原）から誘導されたアミ
ノ末端疎水部分の皆喋りペプチドを、フジサワ（Ｆｕｊ
ｉｓａｗａ）他の方法に従い（核酸リサーチ（Ｎｕｃｌ
ｅｉｃ Ａｃ１ｄｓ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）１１．３５８
１−３５９０（１９８３）年）大腸菌♂を用いて製造す
る。これらのバクテリアから抽出したポリペプチドをア
フィニティクロマトグラフィにより精製する。
ノ末端疎水部分の皆喋りペプチドを、フジサワ（Ｆｕｊ
ｉｓａｗａ）他の方法に従い（核酸リサーチ（Ｎｕｃｌ
ｅｉｃ Ａｃ１ｄｓ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）１１．３５８
１−３５９０（１９８３）年）大腸菌♂を用いて製造す
る。これらのバクテリアから抽出したポリペプチドをア
フィニティクロマトグラフィにより精製する。
アジュバントへの結合前に、実施例４Ｂで説明したよう
に５ＨＣＣを用いて前記精製Ｈ［ｌＳＡｇ誘導体を活性
化する。
に５ＨＣＣを用いて前記精製Ｈ［ｌＳＡｇ誘導体を活性
化する。
次いで実施例４Ｃと同様の方法により、前記活性化ポリ
ペプチドをチオール化キルＡに結合させる。
ペプチドをチオール化キルＡに結合させる。
実施例 ７
キルＡ（２０■）をジメチルホルムアミド（０，５ｄ）
中ニ溶解スル。ＨＯ２） （１０μＴ−ル；ＤＨＦ
中ｌＮｆｆ１ｌ＞を加え且つ該溶液を０℃に冷却した後
、カルボニルジイミダゾール（ＤＭＦｏ、 ０４ｄ 中
２０ｕ モル） ヲ加、する。この反応混合物を０℃で
３０分撹拌する。２−（２−ピリジルジチオ）−エチル
アミン・ＨＣＩ（５０μモル）及びエチルジイソプロピ
ルアミン（５０μモル）を加える。得られた透明溶液を
１８ｍ間室温に維持する。真空回転蒸発によりＯＮＦを
除去し、得られたシロップを水（２ｍ）に溶解する。
中ニ溶解スル。ＨＯ２） （１０μＴ−ル；ＤＨＦ
中ｌＮｆｆ１ｌ＞を加え且つ該溶液を０℃に冷却した後
、カルボニルジイミダゾール（ＤＭＦｏ、 ０４ｄ 中
２０ｕ モル） ヲ加、する。この反応混合物を０℃で
３０分撹拌する。２−（２−ピリジルジチオ）−エチル
アミン・ＨＣＩ（５０μモル）及びエチルジイソプロピ
ルアミン（５０μモル）を加える。得られた透明溶液を
１８ｍ間室温に維持する。真空回転蒸発によりＯＮＦを
除去し、得られたシロップを水（２ｍ）に溶解する。
５℃モ）Ｉｔ／ＩＩ ノＥＤＴＡ８ムｐＨ６，０（７）
０．１モル／ｊ ！Ｊン酸ナナトリウム中セファデッ
クスＧ−２５でのゲル濾過により誘導体化キル＾を分離
する。実施例１Ａで説明したようにジチオエリトリトー
ルでの還元とセファデックスＧ−２５でのゲル濾過とを
行なってチオール化キルＡをコる。
０．１モル／ｊ ！Ｊン酸ナナトリウム中セファデッ
クスＧ−２５でのゲル濾過により誘導体化キル＾を分離
する。実施例１Ａで説明したようにジチオエリトリトー
ルでの還元とセファデックスＧ−２５でのゲル濾過とを
行なってチオール化キルＡをコる。
Ｂ、誘導 ブタバルボ イルス の、゛実施例４Ａ
の方法で分離したパルボウイルスタンバク質（２ＩＩ１
ｇ）をｐＨ７，６の０．１モル／１リン酸ナトリウム中
に溶解した溶液を、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピ
リジルジチオ）−プロピオナート（ＳＰＤＰ；エタノー
ル０．３ｄ中３．２μモル）により室温で３時間処理す
る。５ｍモル／ｇのＥＤＴ＾も含むｐＨ６，０の０．１
モル／１リン酸ナトリウム中のセファデックスＧ−２５
でのグル濾過により２−ピリジルジスルフィド置換タン
パク質を分離する。
の方法で分離したパルボウイルスタンバク質（２ＩＩ１
ｇ）をｐＨ７，６の０．１モル／１リン酸ナトリウム中
に溶解した溶液を、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピ
リジルジチオ）−プロピオナート（ＳＰＤＰ；エタノー
ル０．３ｄ中３．２μモル）により室温で３時間処理す
る。５ｍモル／ｇのＥＤＴ＾も含むｐＨ６，０の０．１
モル／１リン酸ナトリウム中のセファデックスＧ−２５
でのグル濾過により２−ピリジルジスルフィド置換タン
パク質を分離する。
Ｃ１免疫原の製造
Ａの方法で得たチオール化キルＡ （０，８μモルの遊
離チオール基を含む）の溶液を、Ｂの方法で得た２−ピ
リジルジスルフィド−置換ブタパルポウイルスタンバク
貿（０，４５μモルの２−ピリジルジスルフィド基を含
む）の溶液に加える。
離チオール基を含む）の溶液を、Ｂの方法で得た２−ピ
リジルジスルフィド−置換ブタパルポウイルスタンバク
貿（０，４５μモルの２−ピリジルジスルフィド基を含
む）の溶液に加える。
この結合反応はピリジン−２−チオンの放出を測定する
ことによりモニターされ、２時間以内で完了する。この
キル＾−タンパク質接合体を、１５０Ｉ１モル／１ （
７）Ｎ ａ Ｃ１も含ム１）８７．４ ノ０．０２モル
／ｌリン酸ナトリウムに対して透析する。
ことによりモニターされ、２時間以内で完了する。この
キル＾−タンパク質接合体を、１５０Ｉ１モル／１ （
７）Ｎ ａ Ｃ１も含ム１）８７．４ ノ０．０２モル
／ｌリン酸ナトリウムに対して透析する。
生後６週間のスイスアルピノマウス１０匹からなるグル
ープ２組に、ＫＬＨ又はキルＡのいずれかに結合した狂
犬病ウィルス外殻ペプチドを繰返しｉ。
ープ２組に、ＫＬＨ又はキルＡのいずれかに結合した狂
犬病ウィルス外殻ペプチドを繰返しｉ。
ｐ、接種した。
このペプチドはアミノ酸配列
八ｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔ
ｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ｒｈｒ−ｔｙｓ−ｅ＋
ｙ−ｓｅｒ。
ｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ｒｈｒ−ｔｙｓ−ｅ＋
ｙ−ｓｅｒ。
を有する。５０ｍのキルＡ又はｓｏｏ、ｑのＫＬ）Ｉの
いずれかに結合した前記ペプチド５０Ｉｌ！ｌを各マウ
スに繰′返し接種した。
いずれかに結合した前記ペプチド５０Ｉｌ！ｌを各マウ
スに繰′返し接種した。
これらマウスの血清を１７８０に希釈し、第３及び第４
回目の接種の後で夫々次のテストシステムを用いる酵素
標識イムノソーベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）によりテ
ストした。
回目の接種の後で夫々次のテストシステムを用いる酵素
標識イムノソーベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）によりテ
ストした。
第３回目接種の後：ウィルスでコーティングしたマイク
ロタイタープレート−マウス血清−抗マウスＩ（１−Ｈ
ＲＰ−接合体。
ロタイタープレート−マウス血清−抗マウスＩ（１−Ｈ
ＲＰ−接合体。
第４回目接種の後：ヒト抗狂犬病モノクローナル抗体で
コーティングしたマイクロタイタープレート−ＥＲ＾ウ
ィルス抗原−二１区血ｊ−抗マウスＩｇ−ＨＲＰ−接合
体。
コーティングしたマイクロタイタープレート−ＥＲ＾ウ
ィルス抗原−二１区血ｊ−抗マウスＩｇ−ＨＲＰ−接合
体。
結果を次表に示す。
下記のペプチドを接 応答（４５０ｎｌｌ）種した
マウスの血清 第３接種後 第４＃８種後 に［■−ペプチド ０．１８５ ０．９３
９Ｑｕｉｔ−Ａペプチド ０．２００ ０．
９９７対！ｌバ血清 ０．０７２ ０
．２４０この結果から明らかなように、キルＡ−ペプチ
ド複合体に対して生じる抗体はＫＬＨ−ペプチド複合体
に対する抗体と少なくとも同程度の優れたウィルス結合
性を示す。
マウスの血清 第３接種後 第４＃８種後 に［■−ペプチド ０．１８５ ０．９３
９Ｑｕｉｔ−Ａペプチド ０．２００ ０．
９９７対！ｌバ血清 ０．０７２ ０
．２４０この結果から明らかなように、キルＡ−ペプチ
ド複合体に対して生じる抗体はＫＬＨ−ペプチド複合体
に対する抗体と少なくとも同程度の優れたウィルス結合
性を示す。
生後９週間のスイスアルピノマウス１０匹からなるグル
ープ４組に偏性狂犬病（ＰＲ）抗原を単独で又はテスト
すべきアジュバントと共にｉ］、接種した。
ープ４組に偏性狂犬病（ＰＲ）抗原を単独で又はテスト
すべきアジュバントと共にｉ］、接種した。
３．９及び１５週間後に血清を採取し、酵素結合イムノ
ソーペントアッセイｔ （ＥＬＩＳＡ）で抗ＰＲ応答を
テストすべくプールした。
ソーペントアッセイｔ （ＥＬＩＳＡ）で抗ＰＲ応答を
テストすべくプールした。
結果を次表に示す。
ＥＬＩＳＡ（２１ｏｇカイ４．柊末点希釈）アジュバン
ト ３３１！間後９週間後 １５遍間後アジュバント
無 ９．４ １０．６ ９．９（サリーン中
） キルＡ（バッチＮｏ、 １１．４ １２．４
１２．０Ｌ−７７，２６） 実施例７＾による １１．４ １２．２ １
１．８活性化キル＾ ペプチド結合キ １１．５ １２．１ １１
．６ルＡ（実施例７Ｃ） これらの結果はキルＡのアジュバント活性がアジュバン
トの誘導体化後も、さらに（よペプチドの結合後さえも
そのまま存続することを示してもＸる。
ト ３３１！間後９週間後 １５遍間後アジュバント
無 ９．４ １０．６ ９．９（サリーン中
） キルＡ（バッチＮｏ、 １１．４ １２．４
１２．０Ｌ−７７，２６） 実施例７＾による １１．４ １２．２ １
１．８活性化キル＾ ペプチド結合キ １１．５ １２．１ １１
．６ルＡ（実施例７Ｃ） これらの結果はキルＡのアジュバント活性がアジュバン
トの誘導体化後も、さらに（よペプチドの結合後さえも
そのまま存続することを示してもＸる。
Claims (15)
- （１）キャリヤーに結合した少なくとも１種類の抗原及
び／又は抗原決定基から成っており、このキャリヤーが
主として少なくとも１種類の両親媒性アジュバント分子
のミセルから成り、該アジュバント分子の少なくとも一
部分が前記抗原及び／又は抗原決定基に共有結合してい
ることを特徴とする免疫原。 - （２）抗原及び／又は抗原決定基が少なくとも１つのリ
ンカーを介して両親媒性アジュバント分子に結合してい
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の免疫
原。 - （３）両親媒性アジュバントとしてサポニンを含むこと
を特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の
免疫原。 - （４）複数の異なる種類の抗原及び／又は抗原決定基を
含んでおり、これら抗原及び／又は抗原決定基が、対抗
免疫が望まれる複数の異なる種類の病原体及び／又はそ
の他の物質に特有のものであることを特徴とする特許請
求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の免疫原。 - （５）抗原決定基及び／又は抗原及び／又は両親媒性ア
ジュバント分子の少なくとも一部分が互いに結合してい
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第４項の
いずれかに記載の免疫原。 - （６）カプセル内に封入されていることを特徴とする特
許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の免疫
原。 - （７）少なくとも１つの両親媒性グリコシドと少なくと
も１つの抗原及び／又は抗原決定基とから成り、これら
が互いに共有結合していることを特徴とする、両親媒性
アジュバント分子を含有するコンパウンド。 - （８）抗原及び／又は抗原決定基と、両親媒性アジュバ
ント分子とが少なくとも１つのリンカーを介して互いに
結合していることを特徴とする特許請求の範囲第７項に
記載のコンパウンド。 - （９）両親媒性アジュバントとしてサポニンを含むこと
を特徴とする特許請求の範囲第７項又は第８項に記載の
コンパウンド。 - （１０）特許請求の範囲第１項乃至第６項のいずれかに
記載の免疫原のコンパウンド合成法であり、所望であれ
ば少なくとも１種類の遊離両親媒性アジュバントを存在
させて、特許請求の範囲第７項乃至第９項のいずれかに
記載の少なくとも１種類の両親媒性アジュバント含有コ
ンパウンドから、目的に合った従来法でミセルを形成し
、次いでこうして形成した免疫原を単離し、その後所望
であればこの免疫原を安定化し及び／又は加水分解性開
裂に対して保護することを特徴とする方法。 - （１１）特許請求の範囲第１項乃至第６項のいずれかに
記載の免疫原の製法であって、必要に応じ少なくとも１
つのリンカーを有する抗原及び／又は抗原決定基と、必
要に応じ１つ以上のリンカーを有し且つ主に少なくとも
１種類の両親媒性アジュバントからなるミセルとを公知
の方法で反応させ、それによつて前記抗原及び／又は抗
原決定基又はこれらに結合していることのあるリンカー
と、前記両親媒性アジュバント又はこれに結合している
ことのあるリンカーとの間に共有結合を生起させ、次い
でこうして形成した免疫原を単離し、その後所望であれ
ばこの免疫原を安定化し及び／又は加水分解性開裂に対
して保護することを特徴とする方法。 - （１２）特許請求の範囲第７項乃至第９項のいずれかに
記載のコンパウンドの製法であって、少なくとも１つの
両親媒性アジュバント分子と、少なくとも１つの抗原及
び／又は抗原決定基とを、この種のコンパウンドに対し
て通常用いられる方法により結合させることを特徴とす
る方法。 - （１３）特許請求の範囲第１項乃至第６項のいずれかに
記載の少なくとも１つの免疫原を含むことを特徴とする
免疫作用を有する薬剤組成物。 - （１４）複数の前記免疫原を遅延放出投与形態で含むこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１３項に記載の薬剤組
成物。 - （１５）２つ以上の異なる種類の前記免疫原を含むこと
を特徴とする特許請求の範囲第１３項又は第１４項に記
載の薬剤組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8500411 | 1985-02-14 | ||
| NL8500411 | 1985-02-14 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61200924A true JPS61200924A (ja) | 1986-09-05 |
| JPH0832637B2 JPH0832637B2 (ja) | 1996-03-29 |
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|---|---|---|---|
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| DE (1) | DE3679209D1 (ja) |
| NZ (1) | NZ215155A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006507265A (ja) * | 2002-08-15 | 2006-03-02 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫刺激性組成物、および免疫応答の刺激方法 |
| JP2014533290A (ja) * | 2011-11-14 | 2014-12-11 | ノバルティス アーゲー | ポリアニオン性カルボマーとＥｎｖポリペプチドとの免疫原性複合体ならびにその製造法および使用法 |
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- 1986-02-13 EP EP86200203A patent/EP0191536B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1986-02-13 DE DE8686200203T patent/DE3679209D1/de not_active Expired - Lifetime
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| US5080896A (en) | 1992-01-14 |
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