JPS61197522A - 脂質組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は脂質組成物に関し、さらに詳しくは一般式 （式中、　−ＣＨ２−Ｃ二Ｃ−ＣＨ雪−はトランスーイ
ソプレＨ３ＣＨ レンム位であり、ｎＦｉ１ｚ〜１８の整数を表わす）で
示される化合物および／ｉたはその薬理学的に許容され
るエステルを特定量含有する脂質組成物に関する。

本発明によって提供される脂質組成物は、生体内の種々
の生理機能に関与しかつ医薬としても注目されている一
般式（１）で示される化合物および／またはその薬理学
的罠許答されるエステルの消化管吸収性を高め、仕口投
与を可能にするものである。

〔従来の技術〕

１９６０年Ｋ　Ｊ、Ｆ、　Ｐｅｎｎｏｃｋ　　らニヨッ
テヒトノ腎臓、ブタの肝臓などから初めてドリコールが
単離され（Ｎ’ａｔｕｒｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ）　ａ　　
１８６　＆　４７０（１９６０）参照〕、のちに該ドリ
コールは前記一般式（１）で示される構造を持つポリプ
レノール同族体の混合物でろって、上記式中のシス−イ
ソグレア単位の数（ｎ）は一般に１２から１８まで分布
しｏ　ｎ　＝１４　＆ｎ＝ｔｓおよびｎ＝１６の３種の
同族体が主体となっていることが明らが圧された〔分子
構造に関Ｌ　テｌｄ　Ｊ　、　Ｂｕｒｇｏｓら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、Ｊｏｕｒｎａｌ、　８８．４７０（１９６３
）、　同族体分布に関してはＲ，Ｗ、　Ｋｅｅｎａｎら
、　　Ｒｉｏｃｈｅｍ、　Ｊｏｕｒｎａｌ、　１６Ｌ　
４０５（１９７７）を参照のこと〕０ また、ドリコールはヒトの腎臓、ブタの肝臓表とに限ら
ず、１乳動物体内に広く分布しており。

生体の生命維持のうえで極めて重要な機能を果している
ことが知られている。とくに、ドリコールは生体内にお
ける糖蛋白質合成に際して、その糖鎖合成を行うための
細胞内の糖成分キャリアーとしてｆ［要な役割を果すこ
とが明らかＫされ（Ｆ、Ｗ。

ＨＨｅｍｍｌｎ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｔｒ
ａｎｓ、、　１１．４９７（１９８３）参照〕。まな細
胞の分化、増殖が活発に起っている段階において、細胞
形成に必須成分となる糖蛋白質を合成するための律速因
子として機能することが報告されティる（　Ｗ、　Ｊ　
、　Ｌｅｎｎａｒｚ、　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｉｏ−ｎａｌ
　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ、　Ｕ、Ｓ、
Ａ、、　　７Ｌ　５７０９（１９７９）オよびＪ、Ｂ、
Ｈａｒｆｏｒｄ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ
。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎｌ、　７Ｌ　１０３６（１９７
７）参照〕。

一方、ドリコールを積極的に生体内に投与し。

その薬理的効果を調べる研究も行われるようＫなシ、最
近、浦部品夫らは生体内圧投与したドリコールが造血幹
細胞の分化増殖を有効に促進する作用を有することを認
メ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ
。

、口、４３８（１９８４）参照〕、さらにヒトまたは動
物の造血機能を高める薬剤として有用であることを見出
した〔特願昭５９−１３２９４５号参照〕０しかしなが
ら、ドリコールは一般式（１）で示されるように分子量
が約１，０００またはそれ以上とかなり大きく、かつ極
性基としてα−末端にヒドロキシル基しか有さす、極度
に非水溶性であシ、経口投与されたとしても消化管から
生体内へは極めて吸収され難い。Ｊ　Ｋ、　Ｋｅｌｌｅ
ｒらは、トリテクム標識されたドリコールをトリオレイ
ン〔後述の一般式（ＩＩ）　においてＢ１．　Ｒ２およ
びＲｓが表わす脂肪酸残基の炭素数がそれぞれ１８であ
る化合物〕Ｋ溶解し、これを脱脂粉乳を用いて水に乳化
し、その乳濁液をラットの冑の中ヘゾンデ注入し、その
生体内吸収性を追跡した結果、ドリコールは実質的に生
体内圧吸収されなかったと報告している（　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ、　２５７．８９８５（１９８２）参照〕。また、
　Ｔ、Ｃｈｏｊｎａｃｋｉらは、一般式（１）において
ｎが１５でめるドリコール（ＩＱ）を卵黄レシチン（２
５１１１Ｆ）および０．９−食塩水（８＃ｌ／　）とと
もに超音波処理し、得られた乳濁液をラットの冑の中ヘ
ゾンデ注入し、その生体内吸収性および各臓器への移行
性を調べた結果、ドリコールの体内吸収は極めて少なく
、大部分が胃または小腸から吸収されずにそのまま回収
されたと報告している（　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

ｚｓ８，９１６（１９８３）参照°〕。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記のとおり、一般式（１）で示される化合物（すなわ
ちドリコール）は優れた薬剤であるにもかかわらず、そ
の消化管からの生体内吸収が殆んど認められておらず、
経口投与形態をとシ得ない薬剤であることが知られてい
る。

しかして１本発明の目的は、一般式（Ｉ）で示される化
合物の消化管から生体内への吸収を可能にし、これによ
って一般式（１）で示される化合物を１口投与形態をと
り得る薬剤として提供するＫめる０ 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式（１）で示され
る化合物および／またはその薬理学的に許容されるエス
テル、一般式 ％式％ （式中　１１．１１およびＲ３は同一または異なシ。

それぞれ炭素数３〜ｌＯの脂肪酸残基を表わす）で示さ
れる化合物ならびに薬理学的に許容される非イオン系界
面活性剤から成る組成物であシ、該一般式（１）で示さ
れる化合物および／またはその薬理学的に許容されるエ
ステル、一般式（ｎ）で示される化合物ならびに薬理学
的に許容される非イオン系界面活性剤の重量比が１対（
１〜１００）対（２〜１０）の範囲であることを＃微と
する脂質組成物を提供することによって達成される。

一般式（りで示される化合物（すなわちドリコール）は
前述のととく哺乳動物の臓器から抽出することにより得
ることかで龜［例えば、　Ｊ、Ｂｕｒｇｏｓら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、　Ｊｏｕｒｎａｌ、　　＄３．４７０（１９
６３）；　Ｒ。

Ｗ、　Ｋｅｅｎａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ、　　１６５．　４０５（１９７７）等参照〕、ま
た。米国ジグ−ｒ　（Ｓｔｇｍａ）イチョウ（Ｇｉｎｋ
ｇｏ　ｂｉｌｏｂａ　）　、　と−ｔラヤスギ（Ｃｅｄ
ｒｕｓｄｅｏｄａｒａ　）などの植物の葉から抽出され
るポリプレニル画分をＣｓ伸長することにより多量かつ
純粋に合成することもできる。ドリコールは哺乳動物体
内ではｎの値に関して１２から１８１で分布して存在す
るが１本発明において一般式（ｆ）で示される化合物を
用いる場合、＃化合物は生体内におけるとほぼ同様の分
布を有する混合物として、または２棟もしくはそれ以上
の任意の割合の混合物として使用することができ、或い
はさらに必！！に応じて１分子量ごとに単離して使用す
ることも可能でるる。分子量ごとの単品への分離は例え
ば上記＃Ｉ開昭５８−８３６４３号公報に記載されてい
るよりにシリカゲルカツムクロマトグ２フィーによって
行うことができる＠ 一般式（１）で示される化合物の薬理学的に許容される
エステルとしては１例えば、酢酸、プロピオン酸などの
低級脂肪酸のエステル；パルミチン酸、オレイン酸など
の高級脂肪酸のエステル；リン酸、モノマンノシルホス
フェートなどのエステルなどが挙げられる。これらのエ
ステル類の合成は従来から知られている高級アルコール
をエステル化するそれ自体公知の方法に準じて実施する
仁とが：ｃきる〔例えばり、Ｌ、　Ｄａｎｉｌｏｖ　ａ
ｎｄ　Ｔ、　Ｃｈｏｊｎａｃｋｉ　。

ＦＥＢＳ　Ｌａｔｔｅｒｓ、　１３１．３１０（１９８
１）　；　４？開昭５８−８３６４３号公報；特開ＦＩ
Ｂ５９−６２５９９号公報など参照〕。例えば、ドリコ
ールをヘキサン溶媒中ピリジンの存在下に無水酢酸と反
応させることによシ容易にドリコールの酢酸エステルを
得ることができる。

鋳記一般式（１）て示される化合物及びその薬理学的に
許容される°エステルを以下特にことわらない限り「ド
リコール類」と総称する。

一般式（ｎ）で示される化合物はトリアジルグリ七ロー
ルとして知られる化合物でめシ、該一般式（ＩＩ）にお
いて脂肪酸残基を表わすＲ１，Ｒ２およびＲｓ′の種々
の組合わせの化合物は広く自然界に存在する０また。一
般式（Ｕ）で示される化合物は合成的手法によっても得
ることができる〔例えば。

ＷｅａｔｈｅｒｂｙらＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、
　４７．２２４９（１９２５）参照〕〇一般式（ＩＩ）
においてＲ１，Ｒ鵞およびＲ３は同一または異なシ、そ
れぞれ炭素数３〜ｌＯの脂肪酸残基、好ましくは炭素数
４〜８の脂肪酸残基を表わす０ここて、脂肪酸残基とは
脂肪酸の水駿基部分を脱離させた＊ｂの基を意味し１例
えば基（オレイン酸残基）などである。一般式（ＩＩ）
で示される化合物を以下％にことわらない限シ「トリア
シルグリセロール類」と総称する。

トリアジルグリセロール類の脂肪ｅＲ浅基の炭素数はド
リコール類の消化管からの生体内への良好中 な吸収を可能としかつその吸収を持続させる重要な因子
となり、目的とする脂質組成物を得るためＫはトリアジ
ルグリセロール類の脂肪ｒＲ３！！基の炭素数は３〜１
００範囲、好ましくは４〜８の範囲であることが必要で
ある。該脂肪酸残基の炭素数がｌＯを越える場合には１
例えばＲ，Ｋ、　Ｋｅｌｌｅｒらが報告しているように
、ドリコール類のトリアジルグリセロール類への溶解性
が高くなりすぎるためにドリコール類の消化管からの吸
収性が低くなる。また、脂肪酸残基の炭素数が小さくな
シすぎるとドリコール類のトリアジルグリセロール類へ
の溶解性が小さくなり、均一な脂質組成物を得ることが
難しい傾向にある大め、該炭素数は３以上。

特に４以上でるることが好ましい。

本発明の脂質組成物におけるトリアジルグリセロール類
の組成比率はドリコール類の消化管からの生体内吸収を
良好にするうえで重要な因子となる。トリアジルグリセ
ロール類のドリコール類に対する比率が小さすぎる組成
物の場合には該ドリコール類の消化管埒１らの生体内へ
の吸収性が不良であり、また縦比率が大きすぎる組成物
の場合には該ドリコール類が希釈されすぎており、いず
れも好ましい組成物ではない０かかる観点から、トリア
ジルグリセロール類とドリコール類との組成比率（重量
比）は１対１〜１００対１の範囲であることが必要でめ
る０ 薬理学的に許容される非イオン系界面活性剤としては１
例えば１次の一般式で示される化合物を挙げることがて
きる０ Ｈ 〔上記式中、Ｒは炭素数ｌＯ〜１８の飽和ま六は不飽和
の脂肪酸残基を表わし、一般式（ＩＩＩ）中のｍ−ｍ”
、　ｍ”およびｍ４の和、一般式（Ｆ／）中のｍｓ、　
ｍｓおよびｍ７の和ならびに一般式（Ｖ）中のｍ８の平
均値はそれぞれ約２０である〕 上記の一般式ＣＭ）〜（■）で示される化合物は。

例えば、ソルビトールを硫改なとの鉱酸で処理して分子
内脱水させたのち、使用したソルビトール１モルに対し
て炭素数１０〜１８の飽和または不飽和の脂肪酸を約１
〜２モル加え、水酸化ナトリウムなどのアルカリの存在
下にエステル化することＫよシ製造される。これら一群
の化合物は一般にスパンとして知られる。ｔ＋、このス
パンを酸化エチレンで処理することによ）一般式（ｆｆ
ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物が製造される。これら一
群の化合物は一般にポリソルベートｔＣはツインとして
知られる。

本発明の脂質組成物における上記の非イオン系界面活性
剤の組成比率はトリアジルグリセロール類の組成比率と
同様にドリコール類の消化管からの生体内吸収を良好に
するうえで重要な因子となる。非イオン系界面活性剤の
ドリコール類に対する比率が小さすぎる組成物の場合に
はその内容が不均質で６９．ドリコール類の消化管から
の生体内への吸収性が不良となり、ま六該比率が大きす
ぎる組成物の場合には配合される非イオン系界面活性剤
が°薬理学的に許容される安全性の高いものとはいえ、
多量に生体内に投与される結果、生体に及ぼす影響が大
きくなり、いずれも好ましい組成物ではない。かかる観
点から、薬理学的に許容される非イオン系界面活性剤と
ドリコール類との組成比率（重量比）は２対１〜１０対
ｌの範囲であることが必要である。

本発明の脂質組成物は１例えば、ドリコール類の１重量
部にトリアジルグリセロール類の１〜１００重量部を加
えて攪拌混合し、ついでこの混合物に薬理学的に許容さ
れる非イオン系界面活性剤の１１１または２種以上を２
〜１０重量部加えて混合することＫよシ製造される。混
合操作に要する時間はそれぞれ約１分間〜２４時間、好
ましくは約１分間〜ｌＯ時間、さらＫｔ！ｆましくは約
１分間〜５時間である。ドリコール類とトリアジルグリ
セロール類との混合は両者を有機溶媒に溶解して行うこ
ともできる。有機溶媒としてはドリコール類とトリアジ
ルグリセロール類の両者を溶解し得る溶媒であればいず
れも使用可能であり１例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタン。

イソオクタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；
エタノール、プロパツール、メトキシエタノール、エト
中ジェタノールなどのアルコール系溶媒；酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸プロピル。

プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン
酸プロピルなどのエステル系溶媒；アセトン、メチルエ
チルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シク
ロヘキサノンなどのケトン系溶媒；ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメト中シエタンなどのエーテル系溶媒；四塩化
炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラクロｏ　
Ｚ　ｐン、？）９クロロエチレン、トリク關ロエチレン
などのハロゲン化炭化水素系溶媒などを挙げることがで
きる。これらの有機溶媒は単独でまたは２種以上を混合
して用いることができる。溶解混合の操作は約０〜１０
０℃の温度範囲で行うことができるが、環境温度で行う
のが簡便である。この操作は通常、ドリコール類および
トリアジルグリセロール類を別個に有機溶媒に溶解し、
ついで両者を混合する仁とＫよ〕行われるが、ドリコー
ル類およびトリアジルグリ七μｍル類の粗浪合物に有機
溶媒を加え、溶解および混合の操作を同時に行うことも
可能である。ドリコール類とトリアジルグリセロール類
とを有機溶媒中に溶解混合したのち、この混合液から該
有機溶媒を留去させることＫよりドリコール類とトリア
ジルグリセロール類との均質混合物を得ることができる
。有機溶媒が薬理学的に許容される非イオン系界面活性
剤を溶解する場合には、上記の混合液に該非イオン系界
面活性剤の１種または２８１以上を加えて攪拌混合し、
得られた混合液から有機溶媒を留去させることによシト
リコール類とトリアジルグリセロール類および薬理学的
に許容される非イオン系界面活性剤との均質混合物を得
ることができる。ドリコール類、トリアジルグリセロー
ル類および薬理学的に許容される非イオン系界面活性剤
の３者を溶解し得る有機溶媒としては前述の炭化水素系
溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶
媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒などを挙げる仁とができ
る。また、ドリコール類とトリアジルグリセロール類と
の均質混合物に薬理学的に許容される非イオン系界面活
性剤の１種まｆＣは２種以上を加えて、これら３者の均
質混合物を得る場合には、その操作は上記のドリコール
類とトリアジルグリセロール類との均質混合物を得る場
合の操作と同様にして行うことができる。上記の溶解混
合の操作は攪拌下または無攪拌下に行われ、またドリコ
ール類およびトリアジルグリセロール類の分解を防ぐ目
的で減圧下に行うことが好ましい。

減圧度は約２００〜０．００１日ＨＰ、好ましくは約１
００〜Ｏ，ｌ　ｄｌ（ｒの範囲が採用される。温度範囲
は用いる減圧度にもよるが、約０〜ｌＯＯ℃の範囲が好
ましい。有機溶媒の留出時間は採用する条件にもよるが
、約１０分間〜４８時間、好ましくは約１０分間〜１０
時間である。

上記の操作によシトリコール類の１を置部。

トリアジルグリセロール類の１〜１００重量部および薬
理学的に許容される非イオン系界面活性剤の２〜１ｏｌ
ｉＬ部からなる脂質組成物が製造される０ 本発明の脂質組成物はそのまま薬剤として経口投与する
ことが可能であり、また乳化液とじ六のち経口投与に供
することもできる。乳化液は本発明の脂質組成物に水を
加えるか、または水に本発明の脂質組成物を加えて攪拌
することＫより得られる。水としては通常、蒸留水また
は脱イオン水が使用されるが、必要に応じて、リチウム
、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどの金属；アン
モニア；フッ素、塩素、臭素、：Ｉつ素などのハロゲン
原子；硫酸、リン酸などに起因するイオン類を含有する
水を使用することもできる。１＋水として生理食塩水ｉ
六は緩衝液なども使用される。

攪拌は回転翼を用いて機械的に行うか、ま六は約２０〜
ｌ　ＯＱ　ＫＨｚの振動数と約１００〜２，５０　ＧＷ
　Ｏ強さを有する超音波による振動によシ行うのが好適
である。また、直径約０．１〜ｌａｍ程度のガラスピー
ズなどの存在下”１７’Ｅは非存在下にポルテックス型
ミキサーで攪拌する方法も好適な結果を与えるＯ 以上の操作は、ドリコール類の化学安定性のため、必要
に応じ、酸素を遮断しな系内で行うか、系内に既存の酸
化防止剤１例えばα−トコフェロ−ルなどを存在させて
行うことが可能である。

〔実施例〕

以下に、実施例によって本発明を観明するが。

本発明はこれらＫよって限定されるものではない。

参考例１（ドリコールの合成） 特開昭５８−８３６４３号公報に記された方法に準じて
合成した。１１月に倉敷市内で採取した黄葉しｆｃ銀杏
の葉１００ｋｔ（未乾燥重量）を約４０℃で１０時間熱
風乾燥し念のち、室温（約１５℃）でクロロホルム８０
ｏｌ中に浸漬して１週間抽出した。この抽出液からクロ
ロホルムを留去して得大濃縮物中にヘキサン５０１を加
えて不溶性成分をＰ別し、Ｆ液を濃縮後、ヘキサン／酢
酸エチル混合液を展開溶剤として用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル＝
９／１　（容量比）の混合液を用い九シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（メルク社製ＴＬＣｐｌａｔｅ　５ｉ
ｌｉｃａ　６０　Ｆ２５４　、　ｐｒｅｃｏａｔａｄ　
、層厚０．２５ｍを使用して１０５１展開）においてＲ
ｆ＝０．５２となるフンクションを分離して約２７５ｔ
の液状物を得大。

仁のものをメタノール２１．水２００１７および水酸化
カリウム１５０ｆと共に２時間６５℃に加熱したのちへ
キサン２１を加えて有機層を抽出し。

水で５回水洗し大あと無水＠Ｅ酸マグネシウムで乾燥し
、溶剤を留去して得九液状物をヘキサン／酢酸エチル混
合液を展開溶剤として用いたシリカゲルカラムクロマト
グツフィーによりｎａｔして、約２２７２のポリプレノ
ールを得大。次いで、このものをピリジン２５？および
無水酢酸５０９と共に５１のヘキサンに溶解し、室温で
１２時間攪拌した。得られ穴反応混合物を飽和食塩水で
洗浄し。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し大のちａＪＩして２２８
ｆのポリプレニル７七テートを得た。

アルコン置換した三つロフシスコに−ｚ　クネシウム細
片（３，１６ｆ、　ｌ　３　Ｑｍｍｏｌ　）と無水テト
ラヒドロフラン（５ｄ）および１．２−ジブロモエタン
（０，８ｍ１）を入れ、これをドライヤーで激しく泡立
つまで加熱した。次Ｋ　（Ｒ）　−２−（４−プロモー
３−メデルプトキシ〕−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（
２５ｔ、　ｌ　ｆ　＆　　ｌ　ＯＱｍｍｏｌ、　　（α
）ｙ＝−ａ、ａｌ’５Ｃ＝４．０．ＣＨα３）　Ｏ無水
ｆ　）　、Ｆ　ヒＩ’　ｏ　７５　ン（３０ｄ）溶液を
、この活性化されたマグネシウムに溶媒が丁度沸騰する
ような速さで滴下した。滴下終了後仁の混合物を７０℃
にて１５分間攪拌した◎これに無水テトラヒドロフラン
（６００５１７）を加えてグリニヤール溶液とし六〇 別にアルゴン置換した３つロフシスコに先に作成したポ
リプレニルアセテートＣ６４，２℃％　５０ｍｍｏｌ　
）の無水テトラヒドロフラン（１５０ａｊ）溶液とＬｉ
ｚＣｕα４の無水テトラヒドロフラン溶液（０，１−ｖ
−ル溶液、２００ｄ）を入れた。これに先に調製したグ
リニヤール溶液を０℃で４時間かけて滴下し、さらＫＯ
℃で４時間反応を続けた。そののち、この反応混合物に
飽和塩化アンモニクム水を加えて加水分解し、エーテル
抽出した０工−テル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシラムで乾燥したのち回転蒸発器を用いて溶媒留
去して淡黄色欲状物を得た。次いでこのものをヘキサン
（４００ｄ”）に溶かし、これにｐ−）ルエンスルホン
酸ピリジン（１，３ｆｓ　５ｍｍｏｌ）とエタノール（
２００ａ／）を加えた。この溶液を５５℃で３時間加熱
攪拌した。室温に冷却後、炭酸ナトリウム（２，５？）
を加えて中和し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去しな。残った液状物を０．
５　Ｔｏｒｒ、　１５０℃で３０分間加熱して低沸成分
を除去し、残渣をへ午サン／酢酸エチル混合液を展開液
としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによシ精製
して５６．８Ｖの無色透明な液状物を得た。このものは
ＩＲおよびＮＭＲ分析によシ先述の一般式（１）で示さ
れるドリコールでるることが確認された。このドリフ−
ｋ　Ｋ　ライ？　ｐ　−Ｂｏｎｄａｐａｋ　−Ｃｔｓ　
（ＣｕＩの炭化水素系化合物で表面処理され次シリカゲ
ル）を充填剤とし、アセトン／メタノール＝９０／ｌ　
Ｏ（容量比）を展開液とし、示差屈折計を検出器として
用いた高速液体クロマトグラフィーによシ得られたクロ
マトグラムにおける各ピークの面積比率を求め、一般式
（１）Ｋおけるｎの値に関する含量比とし、以下に記す
０ ｎ＝１２　　　　　１．２チ １３　　　　６．７ １４　　　２６．６ １５　　　４０．４ １６　　　２０．０ １７　　　　　５．９ １８　　　　１．２ 参考例２ 参考例１の方法によシ合成した一般式（１）においてｎ
＝１２から１８までに分布するドリコール１０Ｆをメル
ク社製セミ分取用高速液体クロマトカラム（Ｃ１８タイ
プ）ＲＰ１８−１０を用い、アセトン／メタノール＝９
０／Ｉ　Ｏ（容量比）の混合浴　□剤を展開液２パ□い
、、。値ごと。各成分よ分　１離し以下のものを得た。

ｎ＝１２　　　０．ｌＦ　　　　　　　　　　　　　’
１３　　　０．６５Ｆ ｎ＝１４　　　　　２．６ｆ １５　　　　　４．０ｆ １６　　　　　１．９ｆ １７　　　　　０．６Ｆ １８　　　　　０．１？ これらの分離物は全てＩＨ−ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲおよ
びＦＤ−ＭＡ８８分析の結果によシ、一般式（１）にお
いてｎの値がそれぞれ１２か°ら１８にあたる化学構造
を有することが確認され大。

参考例３（りン駿エステル化） Ｌ、　Ｌ、　Ｄａｎｔｌｏｖらの方法（ＦＥＢＳ　Ｌｅ
ｔｔ＠ｒｓ　、　　１３１巻、３１Ｏ頁、１９８１年）
Ｋ準じて行つ一１Ｆ、。

オキシ三塩化リン（１，９２ａｊ）のへキサン（７５−
）溶液にトリエチルアミン（２，８７ａＪ）を加え攪拌
したのち、室温で、参考例１で合成したドリコール（５
ｆ）のヘキサン（７５ａｊ）溶液を滴下し、３０分間攪
拌した。反応液をアセトン／メタノール／水＝８８／Ｉ
　Ｏ／２　（容量比）の混合液中に注ぎ、室温で一夜攪
拌後、分液ロートに入れ。

上層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、得られ大黄色液
状物をＤＥＡＥ−セルロース（酢酸エステル型セルロー
スイオン交換体、　３．　ｓ　ａｍ　ｉｄｘ　１２国）
を用い、クロロホルム／メタノール＝２７１（容量比）
の混合液に少量の酢酸アンモニウムを加えた液を展開液
としたカラムクロマドグ２フイーによりドリコールリン
酸エステルを含むフックジョンを得た。次いで、このも
のをＳ＠ｐｈａｄｅｘ　ＬＨ−２０（デキスト２ンゲル
、４０９）を用い、クロロホルム／メタノール＝２／ｌ
　（容量比）ヲ展開液としたグル口過によシ酢酸アンモ
ニウムを除去し、得られ大溶液を濃縮してドリコールリ
ン酸エステル（３，Ｏｆ）を得な。このものをＮ　Ｍ　
Ｒ９−７、えよ。う□□−一、。−Ｃす２゜Ｈよ、いオ
起因するシグナル（δ＝３．９０）が認められた以外は
原料とほぼ同じシグナルが認められた◇このことから、
この化合物がドリコールリン酸エステルでるることが確
認された。

参考例４（酢酸エステル化） 参考例１で得られたドリコール（１３，ＩＰ、　　ｔ。

ｍｍｏｌ　）を無水塩化メチレン（ｌｏｏｍ／）Ｋ溶解
し、ピリジン（３，２ｆ、４０ｍｍｏｌ）および４−ジ
メチルアミノピリジン（ｓｏｏｔ）を加えて水冷下攪拌
しながら無水酢酸（２，０４Ｆ、２Ｑｍｍｏｌ）を滴下
した。室温で３０分間攪拌後、氷水中に注ぎ。

塩化メチレンで抽出した。有機層を希塩酸水および水で
洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去し、黄色液状物を得次。

このものをヘキサン／酢酸エテル＝９９／ｌ（容量比）
を展開液として使用し次シリカゲルカ２ムクロマトグ２
フィーによシ精製して無色透明な液状物（１２，２Ｆ）
を得六〇仁のものをＮＭＲ分析したところ、原料ドリコ
ールの−Ｃ）ＩｚＯＨＫ起因す〇 るシグナル（δ−３，６６）が消失し、−Ｃ）ｉｚＯｃ
ｃＨｓ　オ璽 よび−ＣＨｚＯＣＣＨｓ　Ｋ起因するシグナル（δ＝　
４．０４および１．９７）が認められ穴以外は原料とは
埋同じシグナルが認められた。ＩＲ分析により以下の結
果を得た。

３０３０、　２９５０．２９１０．　２８４５．　１７
４０゜１６６０、　１４４０．１３７０．　１２３０．
　１０２０゜８３０ｃｒＲ″１ 以上のことから、このものがドリコール酢酸エステルで
あることが確認された。

参考例５（パルζチン酸エステル化） 参考例１で得られ六ドリコール（１，３１Ｆ、１ｍｍｏ
ｌ　）　を無水ジエチルエーテル（２ａｊ）Ｋ溶解し、
ピリジン（８０”ｌ　＆　ｌ　ｍ　ｍｏｌ　）を加えて
室温で攪拌しつつパルζテン酸クロリドＣ２７５１１９
，１ｍｍｏｌ）を加えた０３時間攪拌後水中に注ぎジエ
チルエーテルで抽出し、希塩酸水および水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して
１．４Ｆの黄色液状物を得た。このものをへ午サンを展
開液としたシリカゲルカツムクロマトグ、２フィーによ
り精製し無色透明な液状物１．３２を得大０このものを
ＮＭＲ分析したところ。

原料ドリコールの−ＣＨｚＯＨＫ起因するシグナル（δ
−３，６６）が消失し、−Ｃリドｏ−ｃ−ａｎ雪（Ｃ小
鳥−一に起因するシグナル（δ＝４．０４及びδ＝１．
２８）が認められた。ＩＲ分析により以下の結果を得た
◇ＩＲ分析：３０４０．　２９７０．　２９３５．２８
６０゜１７４０、　１６６５．　１４５０．　１３８０
．　１１７０゜８３５ｃｍ−’ 以上のことから、このものがドリコールパルミチン酸エ
ステルであることが確認された。

実施例１− 参考例１で得たドリコール２０叩を容積１００ｄのナス
型フラスコにとシ、ついでア七トンｌＯｄを加えて溶解
した。この溶液にトリブチリン（（Ｃ５ＨｙＣＯＯ）、
　−Ｃｓｋｈ　、東京化成工業■製）１．Ｏｆを加え、
約５分開光分混和した。このナス型フラスコを予め雰囲
気を窒素ガスで置換しておいたロータリーエバポレータ
ーに堆付け、水流アスピレータ−減圧下、約４０℃でア
七トンを留去させた。

フラスコ系内を窒素ガス雰囲気下に常圧に戻し。

該フラスコをロータリーエバポレーターカラ取外し、つ
いで真空ポ・ンプを用いて約０．１■Ｈｔの減圧下に室
温で約１時間を要して残存クロロホルムを完全ｒＣ留去
させ、ドリコールとトリブチリンの均一組成物を得た。

ついで、この組成物にζａｎ　−８０〔一般式ＣＩ）〜
（Ｖ）で示される化合物の混合物；一般式（１１１）中
のｍｌ、ｍ”、ｍ”およびｍ４の和。

一般式（ｆｌ／）中のｍ’、ｍ’およびｍ７の和ならび
に一般式（Ｖ）中のｍ８の平均値はそれぞれ約２０でメ
ジ。

かりＲはそれぞれオレイン酸残基である；東京化成工業
■製）　ｓ　ｏ　ｍｙを溶解した蒸留水５０ａｕを加え
、水冷下に超音波攪拌装置（大岳製作所製、振動数２０
　ＫＨｚ　、出力１００Ｗ）を用いて約５分間攪拌する
ことによ〕、乳化液を得た。

消化管におけるドリコールの吸収試験 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１８０〜２４０？）を
ネンプタール麻酔下に開腹し、小腸の上端及び下端を結
紮した。胆汁を常に体外へ導出させた０結紮小腸に上記
の方法によシ調製した乳化液５ｄを注入し、１時間経過
後に小腸を摘出し、小腸内容物および消化管組織中のド
リコールをＦｏｌｃｈらの方法に従って抽出しく　Ｊ、
　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２２６．４９７（１９５
７）参照〕、高速液体クロマトグラフィーにより定量し
た。注入量からの減少量を消化管による吸収量とし大。

１時間当りのドリコールの吸収率を平均値士標本誤差で
表記すれば、１８．０±２．２％　（ｎ＝４　）でめっ
た。なお、ｎは試験に供したラットの因数を表わす。

実施例２ 実施例Ｉにおいてトリブチリン１．Ｏｔの代りにトリカ
ブＩＪ　１７　ン（（Ｃ７ＨＩＳＣＯＯ）、−ＣｓＨｓ
、東京化成工業■Ｊ１１］１．ＯＦを使用した以外は同
様の操作を行い、乳化ａｓｏａ／を得た０得られた乳化
液について実施例ＩＫ示したと同様の方法で消化管にお
けるドリコールの吸収試験を行った結果、１時間当りの
ドリコールの吸収率は１６．４±１．４１（ｒｌ＝３）
であった。

参考例６ 実施例Ｉにおいてトリブチリン１．　Ｏｆの代シにトリ
オレイン（（ＣｔｙＨｕＣＯＯ）、　−ＣｓＨｓ　、　
　東京化成工業＠製］１．Ｏｆを使用し九以外は同様の
操作を行い、乳化液５０ｍ／を得た。得られた乳化液に
ついて実施例１に示したと同様の方法で消化管における
ドリコールの吸収試験を行つな結果、１時間当シのドリ
コールの吸収率は１１．８±１．０％（ｎ＝７）であり
、実施例１ま九は実施例２において得られた乳化液に比
べて有意にドリコールの吸収性が低かった（危険率ｐ＜
ｏ、ｏｓ）。

実施例３ 実施例１において参考例１で得九ドリコール２０　Ｑの
代りに参考例２で得た一般式（１）においてｎ＝１５で
あるドリコール２０叩を用いた以外は同様の操作を行い
、乳化液５０ｇ１７を得な。得られた乳化液について実
施例ＩＫ示したと同様の方法で消化管におけるドリコー
ルの吸収試験を行った結果％　１時間当りのドリコール
の消化管吸収性は実施例ＩＫおけると同程度に良好であ
った。

実施例４ 実施例Ｉにおいて蒸留水の代シに局方生理食塩水を使用
した以外は同様の操作を行い、乳化液５９ａｊを得た。

得られた乳化液について実施例１に示し次と同様の方法
で消化管におけるドリコールの吸収試験を行った結果、
１時間当りのドリコールの消化管吸収性は実施例ＩＫお
けると同程度に良好であった。

実施例５ 実施例１において−ａｎ−８０の５０叩の代りに５ｏｒ
ｂｏｎ　Ｓ　−２０（一般式（■）　〜（Ｖｉ）　”Ｔ
：示すレル化合物の混合物；式中のＲａラウリル酸残基
（炭素数１４）である；東邦化学工業■製）５０ｍ＋９
を使用した以外は同様の操作を行い、乳化液５０−を得
た。得られた乳化液について実施例１に示したと同様の
方法で消化管におけるドリコールの吸収試験を行った結
果、１時間当りのドリコールの消化管吸収性は実施例１
におけると同程度に良好でめった。

〔発明の効果〕

本発明によシ提供される脂質組成物は実施例１〜５から
明らかなとおシトリフールの消化管からの生体内への吸
収を効果的に可能圧する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、▲数式、化学式、表等があります▼はトランス
   −イソプレ ン単位であり、▲数式、化学式、表等があります▼はシ
   ス−イソプ レン単位であり、ｎは１２〜１８の整数を表わす）で示
   される化合物および／またはその薬理学的に許容される
   エステル、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異な
   り、それぞれ炭素数３〜１０の脂肪酸残基を表わす）で
   示される化合物ならびに薬理学的に許容される非イオン
   系界面活性剤から成る組成物であり、該一般式（ I ）
   で示される化合物および／またはその薬理学的に許容さ
   れるエステル、一般式（II）で示される化合物ならびに
   薬理学的に許容される非イオン系界面活性剤の重量比が
   １対（１〜１００）対（２〜１０）の範囲であることを
   特徴とする脂質組成物。