JPS61194098A - 脂肪族‐芳香族ケトン側鎖を含むペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ゴナドトロピン（生殖腺刺激ホルモン）の放
出に影響を及ぼすか、または踊乳動物の脳下垂体からの
成長ホルモンの放出を抑制するペプチド類、ならびにそ
れらのペプチド類の製造方法に関する。より詳細には、
本発明は、生殖腺機能およびステロイド系ホルモンのプ
ロゲステロンおよびテストステロンの放出を促進または
抑制するか、もしくは成長ホルモンの放出を抑制する改
良された生物学的効力を有するイプチド類に関する。

従来の技術 脳下垂体は視床下部として知られる脳の底部領域に柄（
ａｔαｔｋ）によって接合されている。この脳下垂体か
らはとりわけゴナドトロピンまたはゴナドトロビックホ
ルモンと呼ばれる卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄
体形成ホルモン（Ｚ、ｆｆ）が放出される。これらのホ
ルモンは互いに協力して生殖腺の機能を調節することに
より精巣においてテストステロンを、そして卵巣におい
てプロゲステロンとエストロゲンを産生じ、またそれら
は配偶子の産生および成熟を調節する。成長ホルモ：ｙ
　（Ｇ　Ｅ　）も脳下垂体から放出される。

脳下垂体前葉からのホルモンの放出は通常、視床下部に
よって産生される別の糎類のホルモンの前放出を必要と
する。視床下部ホルモンの１塊はゴナドトロビックホル
モン特にＬＨの放出を誘発する因子として作用し、この
ホルモンは本明細書ではＧｎＲＨと称するがＬＨ−ＲＨ
やＬＲＦとも呼されている。ＧｎＲＨは単ｌ離されそし
て次の構造式： ％式％ で表わされるデカイプテドとして性状決定がなされた。

イプテドとは２つまたはそれ以上のアミノ酸を含有する
化合物であって、１つのアミノ酸のカルボキシル基が他
のアミノ酸のアミン基に結合している。ＧｎＥＨについ
ての上記構造式はイプチドの慣用表示に従っており、Ｎ
−末端のアミノ基が左に、モしてＣ−末端のカルボキシ
ル基が右に表示されている。アミノ酸残基の位置は左か
ら右へアミノ酸残基に番号をつけることにより識別され
る。ＧｎＲＨの場合はグリシンのカルボキシル基のヒド
ロキシ部分がアミノ蕉ｕｙ、）で置換されている。

上記の個々のアミノ酸残基についての略号は慣用的であ
ってアミノ酸の俗名に基づいている。例えばｐＧｌｕは
ピログルタミン酸であり、Ｈｉｓはヒスチジンであり、
Ｔｒｐはトリプトファンであり、Ｓ６デはセリンであり
、Ｔｙｒはチロシンであり、ＧＥ’ｌはグリシンであり
、　Ｌｍ％はロイシンであり、Ｏｒｎはオルニチンであ
り、Ａｒｇはアルギニンであり、Ｌ’ｓはりシンであり
、　ＣｙｓはシスティンであＱ、　Ａｓｒ＆４１アスパ
ラギ／であり、Ｔｈｒハトレオニンであり、Ｐｒｏはプ
ロリンであり、　Ｐｈａはフェニルアラニンであり、　
Ｇｌｘはグルタミン酸でア１）、Ａｓｐはアスパラギン
酸であり、そしてＡｌａはアラニンである。グリシンを
除いて、本発明のイプチドのアミノ酸類は特に指定しな
い限りＬ−立体配置のものである。

ＧｎＲＨデカ４ブテドまたはノナペプチドの６位に存在
する０１１０代わりにＤ−アミノ酸で置換すると、実質
的に一層優れた結合親和性を有するＧ　ｎＲＨ類似体が
得られ、従ってこのような置換はより強力なアゴニスト
（作動薬）およびアンタゴニスト（拮抗薬）の両方を製
造する際に便用できる。Ｃ−末端のＧＬ５−ＮＨ，の代
わりにエチルアミド部分またはその類似物で置換すると
、より強力なアゴニストが生成する。ＧｎＲＨデカイプ
チド全体を通してのその他の置換は、哺乳動物の脳下垂
体からのＬＨおよび他のゴナドトロピンの放出に対して
抑制作用を有するアンタゴニストを生成することが知ら
れている。このような放出または抑制作用は、ＧｎＲＨ
類似体を哺乳動物に静脈内、皮下、筋肉内、経口的、経
皮的（例えば鼻腔内、膣内）に、または遅効性配合物も
しくは定期放出性配合物の形で投与する場合に得られる
。

維補乳動物の排卵を抑えたいと思う理由がいろいろ存在
し、そして排卵を抑制するかまたは遅らせるためにＧｎ
ＲＨまたは大量のＧｎＲＨアゴニストの正常機能に対し
て拮抗するＧｎＲＨ類似体が投与されてきた。この理由
のために、この種のＧｎＲＨ類似体は避妊薬としてのそ
れらの使用可能性について、または妊娠時期を調節する
ことについて研究されつつある。ＧｎＲＨアンタゴニス
トはまた早発思春期症および子宮内膜症の治療のために
使用される。ざらにこの種のアンタゴニストは雄哺乳動
物のゴナドトロピンの分路を調節するのに有用であるこ
とが見出され、そして精子形成を阻止するためＫ（例え
ば雌動物用避妊薬として）、および前立腺肥大の治療の
ために使用できる。

より一層効力があるＧ’ｎＲＨ類似体の改良された（プ
チド類を提供することが望まれている。

発明が解決しようとする問題点 本発明は改良され九ＧｎＲＨ類似体を提供し、そのうち
いくつかは強力なＧｎＲＨアンタゴニストであって哺乳
動物の生殖過程に対して抑制作用を有し、また他のもの
は強力なＧｎＲＨアゴニストである。

一般に、本発明によれば、一層優れた結合効率を有する
ＧｎＲＨ４プテド類が６位に脂肪族−芳香族ケトン側鎖
を有するアミノ酸残基を含む結果として合成され、しか
も比較的安価な材料を使って経済的に合成することが可
能である。ＧｔｓＲＨアンタゴニストはヒトを含め九哺
乳動物の脳下垂体からのゴナドトロピンの分泌を強く抑
制し、かつ／または生殖腺からのステロイドホルモルの
放出を抑制する。これらのペプチドはＧｎＥＨの類似体
であって、ＧｎＥＨの６位にカルボキシル基含有側鎖を
有するα−アミノ酸のＤ−異性体（例えばＤ−Ｇｌｘ％
Ｄ−ＨＱＩまたはＤ　−Ａｓｐ　）が初めに配置され、
その後このアミノ酸残基の側鎖カルボキシル基は、カル
ボキシル基からの側鎖アシリウムイオン中間体の形成（
ＨＦまたは適当なルイス酸のような同等の酸で処理する
と形成される）を経て、混合アルキルケトンに転化され
る。この混合アルキルケトン側鎖はその先端に芳香族部
分を含有すべきである。本明細書において１混合アルキ
ルケトン”とは１個のアルキル基と１個の非アルキル基
を含有するケトンを意味する。本明細書において１芳香
族”とは共鳴炭素環式基または共鳴複素環式基を意味し
、例えばアニソール、インドール、フラン、アルキルピ
ロールまたはチオフェンから誘導されるものである。Ｈ
ＱＬはα−アミノアジピン酸を意味し、これはまたホモ
グルタミン酸とも呼ばれる。

さらに、ＧｎＲＨアンタゴニストはＤ−ｐＧｌｗ。

デヒドｏ　−Ｐｒｏ％Ｐｒｏ、ハロゲン化Ｄ−Ｐｈｅ、
Ｄ−Ｔデｐまたはβ−（２−す７チル）−Ｄ−アラニン
（以後β−Ｄ−２ＮＡＬと略記する）のような１位置換
：置換（好ましくは）・ロゲン化）されたＤ　−Ｐｈｔ
ｔによる２位置換：３位置換：炭素原子数５以下のジア
ミノ酸による４位の任意置換：ノ・ロゲン化Ｌ　−Ｐｈ
ｇ、　”ｏゲン化Ｌ　−ＴａｒまたはＬ−４７ｇの形の
５位の任意置換；および７位と１０位の任意置換を包含
する。１位置換基は、Ｄ　−ｐＧｌｓを除いて、そのα
−アミノ基がホルミル基（ＪＰｏｒ）、アセチル基（Ａ
６）、アクリル基（Ａ　ｃ　ｒ　）、ビニルアセチル基
（ｖｃＬｃ）またはベンゾイル基（Ｂｇ）のようなアシ
ル基を含むように修飾きれるのが好ましく、この場合Ａ
ｃとＡｃデが好適である。３位の修飾されたＤ　−Ｔｒ
ｐは、インドール環に存在する特定の修飾の結果として
増強された拮抗作用を与える。

水素原子に代わる単一置換は５位または６位においてな
され、その置換基はクロル、フルオル、ブロム、メチル
基、アミノ基、メトキシ基およびニトロ基から選択され
、この場合クロル、フルオルおよびニトロ基が好適であ
る。インドール窒素も例えばホルミル基（Ｎ”Ｆｏｒ−
またはｌ　Ｆｏｒ　−）またはアセチル基でアシル化さ
れうる。もう１つの３位置換はＤ−ＰＡＬであり、これ
はβ−炭素原子がピリジル基で置換でれたＤ−アラニン
（ピリジン環の２位、３位または４位に結合する）を意
味し、Ｄ−３ＰＡＬが好適である。先に述べたように、
４位、７位および１０位における置換は一般に任意であ
ると考えられる。もし置換するとすれば、１０位はＤ　
−Ａｌ６−ＮＨ，であるのが好ましい。

これらのペプチド類はＬＨの放出を非常に強力に抑制す
るので、それらはＧｎＥＨアンタゴニストと呼ばれる。

本ペプチド類は発情前期に極めて低用量で投与した場合
に雌補乳動物の排卵を抑制し、また妊娠直後に投与した
場合に受精卵を再吸収させるのに効果的である。本ペプ
チド類はざらに雄補乳物動の避妊処置に対しても効果的
である。

改良された〇ｎＲＨアゴニストは６位に類似のアミノ酸
残基を有し、且つ１位の任意置換（好ましくはホルミル
Ｐｒｏ）および１０位の任意置換〔好ましくは−ｕｇｃ
ｇ、ｃｇ、（−ｕｇｘ　ｔ　）　：玲有する。

同様に脂肪族−芳香族ケトン側鎖を有するアミノ酸残基
をほぼ中央の限定位置に組み入れた他のペプチドホルモ
ン類が合成され、これによりそのホルモンの受容体に対
する結合親和性が増強される。

問題点を解決するための手段 より詳細に述べると、ＧｎＲＨアンタゴニストの見地か
らの本発明ペプチド類は次の弐Ｉ：Ｘ　−Ｒ，−（Ｗ）
Ｄ−Ｐｈｔｔ−Ｒ８−Ｒ４−Ｒ，−ｄｇｔ（Ｖ）−Ｒ，
−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ，。によって表わされ、式中Ｘは
水素原子または７個以下の炭素原子を有するアシル基で
あり；Ｒ１はデヒドｏ　−Ｐｒｏ、　　Ｐｒｏ、　Ｄ　
−ｐＧ１％、Ｂ　−Ｐｈｔｔ、　Ｄ　−Ｔｒｐまたはβ
−Ｄ−ＮＡＬであり：ＷはＦ％Ｃ！、Ｃ７ｌ、、ＢＴ、
ｙｏ、またはＣＭｅ／Ｃ１であり：Ｒ３はＤ−ＰＡＬ、
　Ｄ−Ｔｒｐ、（＃１ｎＦｏｒ）Ｄ−Ｔｒｐ　４たは５
位もしくは６位がＮＯ，％ＮＨ，、ＯＣＲ，、Ｆ、　Ｃ
７ｊ、　ＢＴまたはＣＨ，で置換されたＤ−Ｔｒｐであ
り７８番は５ｔｔｒ、Ｏｒｎ％ＡＡＬｉたはａＢＳであ
り；Ｒ３はＴｙ、Ａｒｇ、　　（３Ｆ）Ｐｈａ。

（２Ｆ　）Ｐｈａ、　（３１）Ｔｙｒ、　　（３ＣＨＢ
　）Ｐｈｔｔｌ（２ＣＨＢ）Ｐｈａ、Ｃ３Ｃ１）Ｐｈａ
またはＣＣ２Ｃ１）Ｐｈであり；Ｒ６はＤ　−ＧＬｓ％
Ｄ−ＨＱＬまたはＤ−Ａｓｐであり：Ｒ１はＬａｗ、　
ＮＭＬ、　ＮｌａまたはＮｖａであり：Ｒ１゜はＧｌｙ
　−ＮＨ，、Ｄ　−Ａｌ６−Ｎ島またはＮＨ−１’（こ
こでＹは低級アルキル基、シクロアルキル基、フルオル
低級アルキル基またはＮＨＣＯＮＨＱＣＱはＨまたは低
級アルキル）である〕であり：そしてＶはＲｏのカルボ
キシル基側鎖とクラスＺ／から選択される化合物とから
形成され九ケトンの芳香族部分である。そのクラスＺ′
はエチルベンゼン、フロビルベンゼン、イソプロピルベ
ンゼン、ブチルベンゼン、８−フロビルベンゼン、イノ
ブチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、アミルベンゼン
、ｌ−メチルブチルベンゼン、１−エチルプロピルベン
ゼン、３−メチルブチルベンゼン、１．１−ジメチルプ
ロピルベンゼン、ヘキシルベンゼン、ヘプチルベンゼン
、２−エチルヘキシルベンゼン、オクチルベンゼン、ノ
ニルベンゼン、デシルベンゼン、ドデシルベンゼン、テ
トラデシルベンゼン、ヘキサデシルベンゼン、オクタデ
シルベンゼン、シクロプロピルベンゼン、シクロ（ブチ
ルインダン、シクロヘキシルベンゼン、（４−アシルオ
キクシクロヘキシル）−ベンゼン、３−メチル−５−フ
ェニル−シクロヘキセ−２−ノン、Ｏ−キシレン、ｍ−
キシレン、ｐ−キシレン、ｍ−エチルトルエン、ｐ−エ
チルトルエン、０−７”ロピルトルエン、ｒｎ−７”ロ
ビルトルエン、扉−シメン、ｐ−プロピルトルエン、ｐ
−シメン、ｍ−５−ブチルトルエン、ｐ−Ｊｌ−ブチル
トルエン、諷−ｔ−７’ｆルトルエン、ｐ−１’ｆジル
トルエン、ｐ−ジエチルベンゼン、ｍ−ｔ−ブチルエチ
ルベンゼン、ｐ−ｔ−ブチルエチルベンゼン、ｍ−ジイ
ンプロピルベンゼン、ｒ’−ジイソプロピルベンゼン、
ｐ−ジブチルベンゼン、ｐ−ジーｓ−ブチルベンゼン、
ｐ−ジーｔ　−７ｆｋベンゼン、ｐ−ジー（１−メチル
ブチル）べ／イン、インダン（ヒドロインデン）、５−
メチルブチル７．６−ｔ−ブチルインダン、２−ベンジ
ルインダン、ジアルキルインダン、トリアルキルインダ
ン、ナト２アルキルイ／ダン、インタアルキルインダン
、ヘキサアルキルインダン、ヘプタアルキルインダン、
１−カルボエトキシインダン、テトラリン、６−メチル
チトラリ／、６−エチルテトラリン、６−ブチルテトラ
リン、６−へキシルテトラリン、６−シクロヘキジルテ
トラリン、ジアルキルテトラリン、テトラアルキルテト
ラリ／、インタアルキルテトラリン、？−エチルー１−
カルボエトキシメチルテトラリン、２−フェニルテトラ
リン、ヘミメリテ／、プソイドクメン、メシチレン、フ
レニテン、インジュレン、ジュレ／、イノブチルベンゼ
ン、エチル−１，４−＊シレン、４−エチル−１，３−
キシレン、２−プロピル−１，４−キシレン、ｚ−イン
プロピル−１，４−キシレン、４−プロピル−１，２−
キシレン、４−プロピル−１，３−キシレン、２−イン
ブチル−１，４−キシレン、５−１−ブチル−１，３−
キシレン、２−ｔ−アミル−４−イソプロピルトルエン
、トリアルキルベンゼン、４−べ／ジルー１．３−キシ
レン、３，４．５．１１−テトラヒドロアセナフテン、
エチルメシチレン、ヒドロインダセン、ヒドロフェナン
トレン、インタアルキルベンゼン、ヒドロピレン、ヒド
ロアントラセン、ジフェニルメタン、ジフェニルプロパ
ン、ビペンジル、３．４−ジフェニルヘキサン、α、Ｗ
−）フェニルアルカン、トリフェニルメタン、バラシク
ロファン、フェニルエチレン、カルコン、ホルムアミド
トルエン、フェニル酸ｍ、フェニル酢酸アルキル、フェ
ニルアルカン）す／Ｉ／、デスオキシベンゾイン、１−
フェニル−２−二トロエタン、１−フェニル−２−アセ
トアミドエタン、３−フェニルプロピオン酸アルキル、
３−フェニルプロピオニトリル、フェニルベンゾイルア
ルカン、フェニルクロルアルカン、フェニルニトロアル
カン、フェニル酪酸アルキル、ハロアルキルベンゼン、
フェノール、酢酸フェニル、フロピオン酸フェニル、安
息香酸フェニル、アルキルフェノール、ハロフェノール
、カテコール、レゾルシノール、アルキルレゾルシノー
ル、ピロガロール、フロログルシノール、トリヒドロキ
シトルエン、トリヒドロキシイソアミルベンゼン、アニ
ソール、フエネトール、アルキルフェニルエーテル、ア
ルキルトリルエーテル、エチルアニソール、ｐ−６−プ
チルアニンール、ｍ−へプチルアニノール、ｐ−シクロ
ヘキシルアニンール、アニシルヘキサン、ジメチルアニ
ソール、２−エチル−４−メチルアニンール、５−メト
キシテトラリン、イソフロビルメチルアニソール、ヒド
ロ７エナントレン、トリアルキルアニソール、フルオル
アニンール、クロルアニンール、クロルフエネトール、
プロムアニンール、プロムフエネトール、ヨードアニン
ール、アルキルハロアニソール、シアルキルハロアニン
ール、シハロアニンール、ジアルコキシハロアニソール
、グアヤコール、レゾルシノールモノメチルエーテル、
ヒドロキノンモノメチルエーテル、アルキルヒドロキシ
アニソール、二価フェノールジメチルエーテル、多価フ
ェノールメチルエーテル、ジフェニルエーテル、アルキ
ルジフェニルエーテル、クロルジフェニルエーテル、ア
ルコキシジフェニルエーテル、ジアルキルジフェニルエ
ーテル、ニトロフェニルエーテル、チオアニソール、チ
オアニソ−ル、アルキルフェニルスルフィド、ｏ−トリ
ルチオエーテル、アルキルハロアニソール、クロルチオ
アニンール、ジフェニルスルフィド、ニトロジフェニル
スルフィド、２−チオクレゾール、３−メトキシチオフ
ェノール、３−エトキシチオフェノール、ジフェニルジ
スルフィド、アセトアニリド（ＡＡ）、アルキルＡＡ、
ジアルキルＡＡ、アセトアミドインダン、アセトアミド
テトラリン、トリメチルＡＡ、クロルＡＡ、クロル−４
−メチルＡＡ、アルコキシＡＡ、Ｎ、Ｎ−ジアシルアニ
リン、ニトロブロムベンゼン、ニトロフェノール、ニト
ロアニソール、ニトロフェネトール、ヒドロキシ−３−
二トロトルエン、ニトロレゾルシノール、ヒドロキシ−
４−ニトロアニソールｓ　安息香ｔＲ，ｒｎ−）ルイル
酸、サリチル酸、サリチル酸アルキル、安息香酸アルキ
ルアルコキシ、ヒドロキシ安息香酸アルキル、ジメチル
アセトフェノン、トリメチルアセトフェノン、トリメチ
ルプロピオフェノン、メトキシアセトフェノン、ジヒド
ロキシアセトフェノン、ジヒドロキシプロピオフェノン
、ベンゾフェノン、ジメチルベンゾフェノン、ジヒドロ
キシベンゾフェノン、ビフェニルＣＥ７））、７にキル
ＢＰ、　ジアルキルＢＦ１９．１０−ジヒドロフェナン
トレン、クロルＢＰ、ブロムＢＰ、ヒドロキシＢＰ。

メトキシＢＰ、メトキシ−クロルＢＰ、アセチルＢＰ、
ニトロＢＦ、クロルアセチルＢＰ１ジフェニルベンゼン
、１．４−テルフェニル、１．３゜５−　）　ＩＪ　フ
ェニルベンゼン、フルオレン（Ｆ）、ベンジルＦ、メト
キシＦ１カルボメトキシＦ、ベンゾイルＦ１ナフタリン
、アルキルナフタリン、ハロナフタリン、ナフトール、
アルキルナフトールエーテル、２−ナフチルメチルスル
フィド、ナツタスルトン、１．８−ナツタスルタム、ナ
フタリンカルボン酸、アントラセン、アルキルアントラ
セン、ハロアントラセン、アルキルハロアントラセン、
アルギルアルコキシアントラセン、アントロフェノン、
９，９’−ビアントリル、フェナントレンＣＰ）、アル
キルＰ１ハロＰ１アルコキシＰ、アセトキシＰ１ヒドロ
キシＰ１３−アセトアミドＰ１　ピレン、２−メチルピ
レン、１−ベンゾイルピレン、クリセン、２−エチルク
リセン、６−ベンジルクリセン、トリフェニレン、４リ
レン、フルオ丼ン、ビフェニレン、フラン、アルキルフ
ラン、ベンゾフラン（ＢＰ　）、メチルＢＦ、エチルＥ
Ｆ、７’ロピルＢＦ、ベンジルＢＦ、フェニルＥＦ、ア
ニシルＢＦ、ジヒドロベンゾフラン、ジベンゾフラン（
ＤＢり、エチルＤＥＦ、　プロピルＤＢＦ、ブロムＤＢ
Ｆ、メトキシＤＢ！、ニトロＤＥＦ、キサンチン、ｌ−
ヒドロキシ−〇−オキンキサンテン、チオフェン、アル
キルチオフェン、ジアルキルチオフェン、トリアルキル
チオ７：ｒ−７、’ｌ、−ｌノールチオフェン、ハロチ
オフェン、ジハロチオフェン、トリハロチオフェン、ア
ルキルハロチオフェン、ハロフェニルチオフェン、メチ
ルフェニルチオフェン、ジテエニル、ジメチルジチェニ
ル、チルチェニル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（ＢＴ）、
メチルＢＴ、メトキシＢＴ、ジベンゾチオフェン、アル
キルピロール、ジアルキルピロール、トリアルキルピロ
ール、ジアルキル−カルボメトキシピロール、インドー
ル、２−メチルインドール、３−メチルインドール、１
．２−ジメチルインドール、１，２．３−トリメチルイ
ンドール％　２．３，４，６−チトラメチルインドール
、２−フェニルインドール、２．３−’）メチル−１−
アセチルインドール、テトラヒドロカルバゾール（ＴＨ
Ｃ）、９−アセチルＴＨＣ，９−ベンゾイルＴＨＣ，６
−ハロー９−７セチルＴＨＣ，カルバゾール、アセチル
カルバゾール、アルキルカルバゾール、ハロアルキルカ
ルバソール、ベンゾイルカルバゾール、アセチルインド
リン、ｌ−アシル−２，３−ジメチルインドリン、ヘキ
サヒドロカルバゾール、フェニルピラゾール、フェニル
アルキルピラゾール、ｌ−フェニル−３−ピラゾリン−
５−オン（ｐｐ）、アルキルｐｐ。

ジアルキルｐｐ、２−イミダシロン（ＩＡ）、４−メチ
ルＩＡ、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンシイミグゾ
ール、イミダゾ〔１，５−α〕ピリジン（ＩＰ）、メチ
ルＩＰ、５．’！−ジメチルキノリン、ヒドロキシキノ
リン、メトキシキノリン、２−メチルヒドロキシキノリ
ン、アシルテトラヒドロキノリン、アクリダン、１０−
アセチルアクリダン、２−ヒドロキシ−４−メチルチア
ゾール、１０−エチルフェノキサジン、１０−アセチル
フェノキサジン、フェノチアジン（ＰＴ）、１０−アル
キルＦＴ’、３．１０−ジメチルＰＴ、ＩＱ−アシルＰ
Ｔ、１．２−ベンゾイソキサゾール（Ｂ１０）、３−メ
ｆｋＢＩＯ１７−メ）　＊’７Ｂ　Ｉ　Ｏおよび３−フ
ェニル−７−メトキシＢＩＯから成る。

ＧｎＲＨアゴニストの見地からすると、本ペプチドは次
の式■Ａ： Ｒ，−Ｈｌｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｒ，、（Ｖ）
−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ，。

で表わされ、式中Ｒ・およびＶは先に定義した通りであ
り、Ｒ１はｐＧｌｕまたはＦｏｒ　−Ｐｒｏであり、そ
してＲ１゜はＧｌｙ−ＮＨ，、Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ，また
は置換されたアミドである。

β−Ｄ−ＭＡＬはβ−炭素原子がナフチル基によって置
換されたアラニンのＤ−異性体を意味し、これはまた３
−Ｄ−ＮＡＬとも称される。好ましくはβ−Ｄ−２ＮＡ
Ｌが使用され、これはアラニンのβ−炭素原子がナフタ
リン環の２位に結合していることを意味する。しかしな
がら、β−Ｄ−ＩＮＡＬも使用できる。Ｄａｐはα、β
−ジアミノプロピオン酸を表わし、これはまたβ−アミ
ノアラニンとも称される。ＮＭＬはＮｃｔＣＨｇ　−Ｌ
　−Ｌａｗを意味する。ＡＡＬはβ−アミノ−Ａｌａを
、そしてαＢｘはα、γ−ジアミノ酪酸をそれぞれ意味
し、これらのうちのいずれかまたはＯｒｎが４位に存在
しつる。５ｅｔ−が４位に存在しない場合は、デヒドロ
Ｐｒｏが１位に存在するのが好ましい。Ｃｕｅ／Ｃ１−
Ｄ−Ｐｈｅはメチル化されたα−炭素原子を有し且つパ
ラ位がＣ！によって置換されたＤ　−Ｐｈｅを意味する
。

式Ｉおよび式ｌＡにおけるＲａ　（Ｆ）は、混合アルキ
ルケトンを形成するように修飾された側鎖カルボキシル
基を有する主ペプチド鎖中のＤ−アミノ酸残基を定義す
る丸めに使用される。好ましくは、主ペプチド鎖中のそ
のアミノ酸残基はＤ　−Ｇｌｕであるが、その代わりと
してＤ−ＨｇｌまたはＤ−Ａｓｐであってもよい。

本発明ペプチドは基本的な溶液合成法、またはクロルメ
チル化樹脂、ベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂、メ
チルベンズヒドリルアミ７樹脂（ＭＢＨ＆）、Ｎ−アル
キルアミノメチル樹脂（＃、４ＡＭ）または当分野で知
られた他の適当な樹脂を使用する固相合成法〈よって合
成することができる。基本的な溶液合成法を使用する場
合は、ケトン側＠を別個に生成させて、その後そのアミ
ノ酸ｉ−ｅプチド鎖中の隣接アミノ酸残基に結合さぞる
ことが有利である。固相合成法は、米国特許第４２１１
６９３号に詳しく記載された方法を便って、アミノ酸類
をペプチド鎖に段階的に付加させる方法で実施される。

当分野でよく知られるように、　！ｊａｒ％Ｔｙおよび
Ａｒｇが存在する場合にはそれらに対して、同様に置換
基のある種のものに対して側鎖保護基を付加させること
が好ましく、場合によってはＴｒｐ　（アシル化された
ものを除く）に対しても付加される。その後これらのア
ミノ酸を樹脂上に増成されつつあるペプチド鎖にカップ
リングする。固相合成法を使用する場合、６位のＤ　−
０１話、Ｄ−Ｈに１１またはＤ　−Ａｓｐ残基は好まし
く４１ＢｚｌＣベンジルエステル）、２．６−ジ／ロル
ベンジル（ＤＣＢ）、ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、１
−ヒドロキシ−ペンツトリアゾールペンジルエステル（
ＯＨｂｔ）、８−ヒドロキシ−キノリンエステルＣ０Ｈ
ｑ）、ｐ−＝トロベンジルオキシ（０ＮＢｚ　ｌ　）、
フェニルアゾフェニルまたはｔ−ブトキシ基で保護され
、このような合成法は十分に保護されたペプチド樹脂中
間体をもたらす。

ＧｎＲＨアンタゴニストに関する本発明中間体は次の式
Ｈ： Ｘ”−Ｒｔ　　（Ｗ）Ｄ−Ｆｈ　ｅ　−Ｒｓ　（Ｘ’　
）　−Ａ’４　（Ｘ”　）　−Ｒｓ　（Ｐ’ｌ　ｆｃｉ
ｉＸ”　）　−Ｒｓ　（Ｘ”　）　−Ｒｙ−ＡｒｇＣＸ
’　）　−Ｐｒｏ　−Ｘ’で表わされ、式中Ｘ８はポＩ
）　ペプチドの段階的合成法において当分野で有用であ
ることが知られる型のα−アミノ保護基であり、そして
目的ペプチド化合物中のＸが特定のアシル基であるとき
には、そのアシル基を保護基として使用することができ
る。Ｘｌに包含されるα−アミノ保護基の種類としては
（１）　　アシル型保護基、例えばホルミル（Ｆｏｒ）
、トリフルオルアセチル、フタリル、ｐ−）ルエンスル
ホニル（Ｔｏｓ）、ベンゾイル（Ｂｚ　）、ベンゼンス
ルホニル、０−ニトロフェニルスルフェニル（＃ｐａ）
、）　ＩＪチルスルフェニル、０−ニトロフェノキシア
セチル、アクリリル（Ａｃｒ）、クロルアセチル、アセ
チル（Ａｃ　）およびγ−クロルブチリル；（２１芳香
族ウレタン型保護基、例えばベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯ
Ｃ）および置換されたベンジルオキシカルボニル、例ｔ
＃　ｐ　−クロルベンジルオキシカルボニル（ＣＩＺ）
、　ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル、ｐ−プロム
ペンジルオキシカルホニルおよびｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル：（３）脂肪族ウレタン型保護基、例
えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジインプ
ロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボ
ニル、エトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニ
ル；　（４３シクロアルキルウレタン型保護基、例えば
シクロインチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシ
カルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル：（
５）チオウレタン型保護基、例工ばフェニルチオカルボ
ニル；（６）　　アルキル型保護基、例えばアリルＣＡ
Ｌ！／）、　　）　！Ｊフェニルメチル（トリチル）お
よびベンジル（ｆｆｇｌ）：（７）　　）リアルキルシ
ラン基、例えばトリメチルシラン：がある。Ｘが水素原
子であるとき、好適なα−７ミノ保護基はＥｏｃである
。

Ｘ２は水素原子またはＴｒｐのインドール窒素のだめの
保護基（例えばホルミルまたはベンジル）である。多く
の合成においてＴｒｐのインドールＮＨを保護する必要
はないが、Ｒ３が（Ｎ’　”Ｆｏｒ　）Ｄ　−Ｔｒｐで
ある場合にＸ２はホルミルである。Ｄ−３ＰＡＬは保護
する必要がない。

ｚＳは水素原子またはＳａｒのアルコール性ヒドロキシ
ル基のための保護基であり、例えばアセチル、ベンゾイ
ル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、トリチル、ベ
ンジルおよび２，６−ジクロルベンジルよりなる群から
選択される１種である。

ベンジルが好適である。また、Ｓｕｒに代わる置換がな
されている場合に、Ｘｌは側鎖アミノ基のための保護基
（例えばＴｏｓ、！；またはｒ４ｚ　）でありうる。

Ｘ４は水素原子またはＴａｒが存在するときにはＴｙｒ
のフェノール性ヒドロキシル基のための保護基であり、
テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、トリチル、ヘンシ
ル、２％令−プロムベンジルオキシカルボニルおよび２
，６−ジクロルベンジルよりなる群から選択される。２
，６−ジクロルベンジルが好適である。

ＸｓはＤ−Ｇｈｂ、　Ｄ−ＨｇｌまたはＤ　−Ａｓｐの
１則鎖カルボキシル基のため保護基であり、Ｂｚｌ（べ
／ジルエステル）、２．６−ジクロルベンジル（ＤＣＥ
）、ジニトロフェニルＣＤｎｐ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアソールベンジルエステル（ＯＨｂ　ｔ　）、８
−ヒドロキシキノリンエステル（ＯＨＱ）、Ｔ）−二ト
ロベンジルオキシ（０ＮＥｚ　ｌ　）、フェニルアゾフ
ェニルオヨびｔ−ブトキシよりなる群から選択される。

Ｅｚｌが好適である。

Ｘ６はＡｒｇの側鎖グアニジノ基のための保護基であっ
て、例えばニトロ、Ｔｏｓ、トリチル、ベンジルオキシ
カルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、Ｚおよび
Ｂｏｃである。またＸ６は水素原子であってもよく、こ
の場合は側鎖基原子に保護基が存在しないことを意味す
る。一般にＴｏｓが好適である。

Ｘ７はＧｌｙ−ＮＨ−〔樹脂支持体〕、Ｄ−Ａｌａ−Ｎ
Ｈ−〔樹脂支持体〕またはＮＣＡ）−（樹脂支持体〕で
ありうる。またＸ７はＧＬｙあるいはＤ−Ａｌａのアミ
ド、もしくはＰｒｏＫ直接結合した置換アミドでありう
る。

Ｘ！〜Ｘ・の側鎖保護基を選択する規準は、合成の各段
階でα−アミノ保護基を除去するために選択した反応条
件のもとて試薬に対してその保護基が安定であるべきで
あるということである。保護基はカップリング条件下で
開裂してはならず、また意図するアミノ酸配列の合成が
完了した時点で槓ブチド鎖を変性しない反応条件下に除
去できなければならない。

Ｘ７基がＧｌｙ−ＮＨ−〔樹脂支持体〕またはＤ−Ａｌ
ａ−ＮＨ−〔樹脂支持体〕である場合、ＧｌｙまたはＤ
−Ａｌａはアミド結合によってＢＨＡ樹脂またはＭＢＨ
Ａ樹脂へ結合される。Ｘ？基が＃（Ａ）−〔樹脂支持体
〕である場合には、Ｐｒｏが置換されたアミド結合によ
ってＮ−アルキルアミノメチル樹脂（ＮＡＡＭ）へ結合
される。

Ｘがアセチル基である場合（例えば最終式のＮ−末端に
おいて）、それはＤ−ＮＡＬのまたは１位で使用される
アミノ酸が何であろうとそのα−アミノ基のＸ１保護基
として便用することができ、それはこの最後のアミノ酸
ｔ−ペプチド鎖にカップリングする前に付加される。し
かしながら、アセチル化は好ましくは、樹脂上のペプチ
ド（１１１＋１鎖基金保護したままでα−アミノ基の保
護基を除去したもの）を用いて、例えばジー、ｌクロヘ
キシルカルボジイミド（Ｄｃｃ）の存在下での酢酸との
反応、または好適には無水酢酸との反応、あるいは当分
針で知らｎた他の適当な反応によって実施される。

十分に保護されたペプチド中間体は基本的な溶液合成法
から得られ、その後当分野でよく仰られるように保護基
が除去される。ペプチド保護基の除去、ならびにＢＥＡ
ｌＭＢＨＡまたはＮＡＡＭ樹脂からのペプチドの開裂は
、フッ化水素酸（ＨＦ）またはその均等物音用いて、＠
鎖カルボキシル基においてアシリウムイオンの形成を促
進する温度（好ましくは約り０℃〜約２５℃）で適切な
時間（例えば約２〜３時間）処理することにより行われ
る。ＨＦでの処理に先立って、スカベンジャーとしても
作用するクラスＺ′から選択される芳香族化合物（例え
ばアニソール）の十分過剰量がペプチドに添加される。

一般にペプチドのモル量の少なくとも同量ないし２０倍
量が添加される。アシリウムイオンの存在下で、この添
加されたクラスＺ′からの化合物は脂肪族−芳香族ケト
ン側鎖を生成するように反応し、この反応機構はＧ、バ
ラニー　（１３ａｒａｓｙ　）およびＲ，メリーフィー
ルド（Ｍａｒｒｉｆｉｍｌｄ）の固相ペプチド合成（Ｓ
ｏｌｉｄ−Ｐｈａａａ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｓｔｈａ
ａｉａ）、１９２〜１９７頁に示されている。真空下で
ＨＦを除去した後。

樹脂から開裂し且つ保護基金除去したペプチドはエーテ
ルで有利に処理し、デカントし、希酢酸で抽出し、そし
て凍結乾燥される。この時点で、ペプチドは所望により
例えばｌＮ酢酸で処理することｌこよりその無毒性塩に
転化される。

広く、本発明は、約５０個以下のアミノ酸残基から成り
且つ王ペプチド鎖中の末端以外の位置にグルタミン酸、
ホモグルタミン酸または了スバラギンｆｌｌ残基金有し
、そのアミノ酸残基の＠鎖がその先端に芳香族化合物す
る混合アルキルケトン全形成しているペプチドホルモン
の製造方法全提供し、その方法は主ペプチド鎖が所望位
置にグルタミン酸、ホモグルタミン酸ま友はアスパラギ
ン酸残基を含有し、そのアミノ酸残基の側鎖カルボキシ
ル４カＢｚＬ　（ベンジルエステル）、２１６−シクロ
ルペンジルＣＤＣＢ）、ジニトロフェニルＣＤ％ｐ）、
ｌ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールベンジルエステル
（ｏｎｂｔ）、８−ヒドロキシ−キノリンエステル（ｏ
Ｈｑ）、ｐ−ニトロベンジルオキシ（ＯＮＢπｔ）、フ
ェニルアゾフェニルおよびｔ−ブトキシよりなる群から
選択される保護基で保護されているペプチド中間体を製
造し；該ペプチド中間体とＨＦおよびクラスＺ′（本明
細書（こおいて定義した通りである）から選択される芳
香族化合物とを、上記保護基が除去されてアシリウムイ
オン中間体が生成され且つそのイオンが上記芳香族化合
物と反応して混合アルキルケトンを形成するような反応
条件下で処理し；　ｉｐ２除去し；そしてこの芳香族ケ
トン９１１鎖を包含する結果として問題の受容体基こ対
する結合親和性が増強され７ｊ目市のペプチドホルモン
全回収する；ことから成っている。Ｇ５５ＲＨノナペプ
チド″！ｌたはＧｓＲＨデカペプチドを製造する場合、
そのアミノ酸残基は６位に存在する。

より詳細には、本発明は式ｌのＧ％ＲＭアンタゴニス）
Ｉｔはその無毒性塩の裏道方法全提供し、その方法は （、Ｓｌ　　以下の式■で表わされる中間体化合物ヲ灸
造しニ ー７？６　（、Ｙ’）　−Ｒ１−Ａｒｇ（ｆ’）−Ｐｒ
ｏ−Ｘ”〔式中Ｘ１は水素原子またはα−アミノ保護基
であり；Ｘ２は水素原子またはインドール窒素のための
保護基であり；Ｘ３は水素原子１′ｆｃはＳ＃デのアル
コール性ヒドロキシル基のための保護基または側鎖アミ
ノ基のための保護基であり：Ｘ４は水素原子またはＴｙ
ｒの７エノール性ヒドロキシル基のための保護基であり
；Ｘｌは側鎖カルボキシル基のための保護基であり；Ｘ
６は水素原子または側鎖アミノ基のための保護基であり
；そしてＸ７はａｔｙ−ＮＨ−（樹脂支持体）、Ｄ−Ａ
ｌａ−ＮＨ−（樹脂支持体）、−＃（Ａ）−（樹脂支持
体）（ここでＡはアルキル基を表わす）、Ｇ　Ｌ　ｙ　
ＮＨｔ、Ｄ−Ａ　ｌ　ａ　ＮＨｘおよび置換アミドより
なる群から選択される〕 （ｂｌ　　樹脂の１箪と同量ないしその約５〜１５倍量
のＨＦまたはその均等物ならびに先に定義したクラスＺ
′から選択される所望化合物を用いて処理すること番こ
より、基ｚ　ｌ、、、　ｘ　＠のうちの１つまたはそれ
以上を除去しかつ／またＸ７に含１れる樹脂支持体から
開裂し：そして所望Ｉこより、（ｃ）　　得られ九ペプ
チドをその無毒性塩に転化する； ことから成っている。クラスＺ′からの化合物の使用モ
ル量は、好ましくは存在する合成ペプチドのモル量の少
なくとも約５０倍である。

類似の方法を使って、長さが約５０個以下のアミノ酸残
基から成り、非末ｍ残基上に脂肪族−芳香族ケトン側鎖
を含む結果として問題の受容体Ｉこ対して増強され次結
合親和性を示すＧ％ＲＨアゴニストオよびその他の興味
あるペプチドホルモンを製造することができる。

ペプチドの精製はＣＭＣカラムでのイオン交換クロマト
グラフィー、その後のセファデックスＧ−２５ｉ充填し
たカラムでの分配クロマトグラフィー〔鴨−ブタノール
：０．１Ｎ酢酸（容量比１：ｌ）の溶離剤を使用〕によ
り、あるいはＪ。

（１９８４）３０３〜３２８に報告されている当分針で
仰られ′ｆｃＥＰＬｃｆ使うことにより行われる。

本発明のＧ％ＲＥアンタゴニストは、発情前期の日の正
午頃に投与した場合、１００μｙＡＩｌ　（体重）以下
の用量で雌ラットの排卵を抑えるのに有効である。排卵
全長期間抑制するためｌこは、約０．１〜約２．５〜／
に９（体重）の範囲の投与量を使用することが必要かも
昶れない。これらのアンタゴニストはまた定期的に雄補
乳動物に投与し友場合、精子形成全阻止するのに有効で
あって、避妊薬として使用可能である。これらの化せ物
はテストステロン童全減少させる（このことは正常の、
性的に活動している雄にとって望１しくない結果である
）ので、Ｇ％ＲＨアンタゴーストと一緒に補光量のテス
トステロンを投与することが合理的であるかも知れない
、これらのアンタゴニストはまた先に示シタような他の
目的のためにゴナドトロピンおよび性ステロイド類の産
生全調節するのに使用できる。

実施例■ 表１４こ記載の次式： ％式％ で表わされるＧ％ＲＨアンタゴニストを、先に述べた固
相法によって製造した。表１におけるＺ′はケト側鎖の
所望芳香族部分Ｖ’ｚもたらす化合物である。

１つの例として、 （Ａｃ−β−Ｄ−２ＮＡＬ”　、（４ＣＬ）　Ｄ−Ｐｈ
ｇ　”　、　Ｄ−３Ｐ　ＡＬ　”　＋　Ａ　ｒ　ｇ”　
＊　Ｄ　Ｇｌ　ｓ’　（ＣａＢ４ＱＣＨ３）　ｒ　ＤＡ
ｌ　ａ”　）ＧｓＲＨ と称される上記のペプチド／ｉ６１の代表的固相合成法
全以下に説明する。このペプチドは次式：％式％ で表わされる。その他のペプチド類も同様にして合成さ
れ且つ精製される。

ＢＨＡ樹脂を使用し、そして３倍過剰のＥａｔ　−保護
Ｄ−Ａｌａおよび活性化剤としてのＤＣＯｆｆ用いてＣ
Ｈ，Ｃ１，中２時間にわたってＢｏｃ誘導体を樹脂にカ
ップリングさせた。Ｄ−アラニン残基はアミド結合によ
ってＢＨＡ樹脂に結合した。

各アミノ酸残基のカップリング後、洗浄、保護′基の除
去および次のアミノ酸残基のカップリングを以下のスケ
ジュールに従って行い、この際自動合成機を使用し１だ
約５ｔの樹脂を用いて開始した。

Ｉ　　ＣＨｔＣ４洗浄−８０ｓｄ（２回）　　　３３　
０ＨｔＣ１ｔ洗浄−８０１１ｔ（３回）　　　３７　　
ＭｍＯＨ洗浄−４０ｍ（２回）　　　　２８　　ＣＥ、
ＣＬ、洗浄−８０ｍ（３回）　　　３１０　　ＭａＯＲ
洗浄−４０ｍ（２回）　　　３１２　　ＭａＯＢ洗浄−
３０ｍ（２回）　　　３１３　　ＣＨ，ＣＬ、洗浄−８
０ｍ（２回）　　　３段階１３の後に、その合成が手動
であるときにはニンヒドリン試験用のアリコートを採取
した。

その試験が陰性である場合は次のアミノ酸のカップリン
グのために段階１へ戻り、その試験が陽性またはわずか
に陽性である場合は段階９へ戻って、段階９〜１３を繰
り返した。

一般に、上記のスケジュールは最初のアミノ酸全結合さ
せた後に本発明ペプチドの各アミノ酸をカップリングさ
せる際に用いられる。ＮａＢ６６保護は合成の間中それ
ぞれの残存アミノ酸擾こ対して使用した。ＮａＢｏｃ−
β−Ｄ−２ＮＡＬは当分野における既矧方法で製造され
、例えば米国特許第４２３４５７１号（１９８０年１１
月１８日付）に詳しく述べられている。Ａｒｇの側鎖は
Ｔｏｍで保護した。ＯＢ　ｚＬはＳ−ｒのヒドロキシル
基のだめの側鎖保護基として使用し、ＢｓＬはＤ−Ｇ１
％を保護するのに使用した。Ｄ−３ＰＡＬは保護しない
ままで使用した。最後のアミノ酸としてＮａＢｏａ−β
−Ｄ−２ＮＡＬ’ｉ−導入した。ＣＨ２Ｃ４に対する溶
解性が小さいＢｏｇ−Ａｒｇ（Ｔｏｎ）はＤＭＦ／ＣＨ
，ＣＬ、混合溶媒を用いてカップリングさせた。

Ｎ−末端のα−アミノ基の保護基を除去した後、ジクロ
ルメタン中で無水酢酸を大過剰使用してそのアセチル化
金行った。樹脂からのペプチドの開裂および側鎖保護基
の完全な除去は、ＨＦを用いて２４℃で約２時間半実施
した。表１に示したスカベンジャーｆＨ！処理以前に添
加して、混合アルキルケトンを生成させた。真空下でＨ
Ｆを除去した後、樹脂全５０％酢酸で抽出し、そしてそ
の洗液を凍結乾燥させて粗製ペプチド粉末を得た。

その後、ＣＭＣＣワットマンＣＭ３２、メタノール／水
５０：５０中の帆０５〜０．３　Ｍ　ＮＨ４０Ａａの濃
度勾配を使用）でのイオン又換クロマトグラフィー、続
いてゲル濾過カラム（５−ブタノール／　０．Ｉ　Ｎ酢
酸（容量比１：１）の溶離剤を使用）での分配クロマト
グラフィー全便ってペプチドの精製を行った。

このペプチドは数種の異なる展開ａｔ−使用した薄層ク
ロマトグラフィー、および燐酸トリエチルアンモニウム
水溶Ｗ／アセトニトリル金使用した逆相高圧液体クロマ
トグラフィーにより均一であることが判明した。得られ
九精製ペプチドのアミノ酸分析は笑質的にペプチド鎖中
の各アミノ酸に関して整数値を示すことにより、作成し
た構造式と一致した。その旋光度は光電旋元計で測定し
て〔α）、＝−２８，７７°±１（ａ＝１．５０％酢酸
）であった。

ｉｆに記載のその他のＧｎＲＨアンタゴニストモ上記方
法および適轟な樹脂を使うことにより合成できる。

各ペプチドは雌ラットの排卵を抑制するというその有効
性について調べるためのインビボ検定を行った。この試
験において、一定数（７匹）の成熟し九スブラーグ・ド
ーレイ種（Ｓｐｒａｇｓａ　−Ｄａ替−１ａｙ）の雌ラ
ット（体重２２５〜２５０ｔ）に、コーン油中のペプチ
ドの一定マイクログラムｔを発情前期の日の正午頃に皮
下注射した。発情前期は排卵の日の午後である。別の群
の雌うッ）Ｑ対照として使用し、これらにはペプチドを
投与しなかった。対照の維ラットはそれぞれ発情前期の
日の夜に排卵した。処理群のラットのうち排卵し友もの
の数を記録した。ＦＮＩに記載のペプチドはそれぞれ極
めて低用量で維ラットの排卵を抑えるのに■意に効果的
であり、そして各ペプチドは約５μｔの用型で完全に有
効であると考えられた。

実施例Ｉ 表ｎに記載の次式： ％式％ で懺わされるペプチドを先に述べた固相法によって製造
した０表１におけるＺ′はＶｆｔ生成するために使用し
た化合物である。

表 Ｗ　　　　　　　Ｒ，Ｒｓ　　　　　　　　　Ｒ５１７
４Ｆ　　　　　　　　　Ｓａｙ　　　　　　Ｔｙｒ　　
　　　　　　　　　Ｄ−Ｇ１１８　　４Ｅｒ　　　　　
　　　　　　　　Ｃ２Ｆ）Ｐｈａ　　　　　Ｄ−Ａｍ１
９　　　　　　　　　　ん仏　　　　Ｔｙｒ２０　　４
Ｃ１ａｊ？ｓ　　　　　　　　　　　　　　Ｄ−Ｒ１１
２１Ｅａｒ　　　　　Ａｒｇ ２２　　　　　　　　　　　　　　　　　　（２ＧＢｓ
）　Ｐｈａ２３４Ｊ’Ｄ−Ａｓ ２４Ｃ３ＣＨｓ）Ｐ五− ２５Ｃ２ＣＬ）Ｐｈａ　　　　　Ｄ　　Ｇ１２６　　　
　４ＮＯ２Ａｒｇ ２７　　　　　　　　　　　　　　　　０ｆｎ　　　　
　　　Ｔｙｒ２８　　　２．４Ｃ１４Ｓ−デ　　　　　
Ｃ３Ｆ）Ｐｈａ２９　　　　　　　　　　　ＡＡＬ α ３０　　　ＣＭｅ／ＣＬ　　　Ｓａｒ　　　　Ｃ３１）
Ｔｙｒ３１　　３．４ＣＬ、　　　　　Ｏｒｓ　　　　
　（３ＣＬ）Ｐｈａｚ′　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　８ｆｎ　　　　　　Ｃ＠Ｈ１
ｌＯＣＨＢ　　　　　　　　　　　　　　　　ＬｍｓＰ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ＮＬａＣ（ＩＩ５Ｃｄｉ１ＨＮｖａ ｌ　　　嘱−キシレン　　　　　　　　　ＮＬａｐ−シ
メン ｐ−ジブチルベンゼン　　　　　　　　Ｎｖαｐ　　　
インダン　　　　　　　　　　　　）ＪＭＬジエチルイ
ンダ／ ｌ　　　ジフェニルメタン Ｃ５Ｈｓ　（ＯＲ）ｔ テトラリン　　　　　　　　　　Ｈ１ｍヨードベンゼン クロルベンゼン　　　　　　　　Ｎｖａｌ−フェニル−
２−二トロエタン ２−チオクレゾール　　　　　　　　　Ｌａｓ表…に記
載のペプチドのインビトロおよび／またはインビボ試験
は、これらのペプチドがインビトロｌこおいて適当な濃
度でＧｎＲＨにより誘発されるＬＨ分泌を阻止するのに
有効であること金示した。これらのペプチドの多くはイ
ンビボにおいて本件の標準品よりも一１強力であった。

ペプチドは全て極めて低用量で雌哺乳動物の排卵全抑制
するのに効果的であると考えられた。

実施例ｍ 表■に記載の次式： ％式％） で表わされるペプチドを、適当な樹脂全便って先に述べ
た固相法により製造した。表■におけるＺ′はＶｆ生成
するために使用し文化合物である。

表　　　鳳 Ｘ　　　　　　　　Ｅ５　　　　　　　　　　　　　　
Ｚ’３２　　　　Ａ　ｃ　　　　　Ｔｙｒ　　　　　　
　　　チオアニン−３３Ａｃｒ　　　　　　　　　　　
　　　　ジフェニルユ３４　　　　　Ｆｏｒ　　　　　
Ａｒｇ　　　　　　　　　　　）リエチル７３５　　　
　　Ｂｇ　　　　　（３Ｆ）Ｐｈａ　　　　　　　クロ
ルフェオ３６　　　　ＡｃＣ２Ｆ）Ｐｈｇ　　　　　　
アセトアニリ３７　　　　Ｖａｔ、　　　　　Ｃ２Ｃ１
）Ｐｈａ　　　　　　ニドｏアニン３８　　　　　Ａｃ
ｔ　　　　　　Ｃ３ＣＬ）Ｐｈ−メチルトリノ１３９　
　　　　ＡｃＣ３Ｆ）Ｐｈ−ピロガｏ　−／１４θ　　
　Ａｃｅ　　　　　（３１）Ｔｙｒ　　　　　　サリチ
ル酸４１　　　　Ａｔ　　　　　Ｔｙｒ　　　　　　　
　　安息香酸４２　　　　　　　　　　（３Ｃ１）Ｐｈ
−安息香酸４３　　　　Ｖａｃ　　　　　　　　　　　
　　　　ビフェニル４４　　　　Ｂｇ　　　　　Ａｒｇ
　　　　　　　　　ジフェニル−ＩＯ −ル　　　　　　　Ｇ　ｌ　ｌ　−ＨＥ。

−チル　　　　　　Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ。

□ニソール　　　　ＮＢＣＨ，ＣＨ。

トール　　　　　　　　ＮＨＣＨ。

ド　　　　　　　　　　　　　　　ＮＨＣＦ。

−ル　　　　　　Ａ／Ｂ　ＣＨ２ＣＨｔ　（：’　Ｈｓ
・エーテル　　　　　ＮＨＣＦｔ　ＣＦｓＤ　　Ａｌａ
　　ＮＨｔ Ｇ　ｌ　ｌ　−ＮＨ。

ＮＨＮＨＣＯＮＨ。

；ンイン　　　　　　ＮＨＮＨＣＯＮＨＣＨｓ衣■に記
載のペプチドのインビトロおよび／またはインビボ試験
は、これらのペプチドがインビトロにおいて適当な濃度
でＧｎＲＨにより誘発されるＬＨ分泌を阻止するのに有
効であることを示した。これらのペプチドの多くはイン
ビボｌこおいて本件の標準品よりも一層強力であった。

本発明ペプチドは全て極めて低用量で雌晴乳動物の排卵
を抑制するのに効果的であると考えられた。

表［ｖ４こ記載の次式： ％式％（） で表わされるペプチドを先に述べた固相法Ｅこより製造
した。表１ｖ中のＺ′はｖ２生成するために使用した化
合物である。

表 Ｒ菫　　　　　　　　　　　　　Ｒ５ ４５デヒドロＰｒｏ　　　　　β−Ｄ−２ＮＡＬＤ−（
４６Ｄ−） ４７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　Ｄ−ノ４８Ｄ−（ ４９β−Ｄ−ＩＨＡＬ　　　　　　Ｄ−３ＰＡＬ　　　
　　　　Ｄ−。

５０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｄ
−２ＰＡＬ　　　　　　　　Ｄ−（５１Ｐｒ。

５２Ｄ−ＴｒｐＤ−〕 ５３　　　　　Ｄ−Ｐｈａ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｄ＋。

５４　　　　　　　　Ｆｒｏ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｄ−４ＰＡＬ　　　　　　　　　　　Ｄ−
ノＦ６　　　　　Ｄ−ｐＧｌｗ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｄ−１ｔ１２　　　　　　　メト
キシビフェニル【＃ｐ　　　　　　フルオレン ｔｇｔ　　　　　　　アントラセン ｔ％　　　　　７エナントレン １ｓｐ　　　　　　インドール酢酸塩 ンＩｓ　　　　　　フラン メチルベンゾフラン ｔｇｔ　　　　　　　メチルジベンゾフランＬａｐ　　
　　　　　クロルチオフェンｉ１　　　　　プロピルピ
ロール アセチル力ルノイゾール ；１％　　　　　　フエノチアジン 表■に記載のペプチドのインビトロおよび／またはイン
ビボ試験は、これらのペプチドがインビトロにおいて適
当な濃度でＧｎＲＨによシ誘発されるＬＨ分泌を阻止す
るのに有効であることを示した。これらのペプチドの多
くはインビボにおいて本件標準品よシも一層効力があっ
た。本発明ペプチドは全て極めて低用量で雌補乳動物の
排卵を抑制するのに効果的であると考えられた。

表Ｖに記載の次式。

ｐＧＬｓ−Ｈ４ｓ−Ｔｒｐ−８ａｔ−Ｔｙｒ−Ｒ６（Ｖ
）−Ｌａｓ−ＡｒｇＰｒｏ　　Ｒ１゜ で表わされるＧｎＲＨアゴニストを先に述べた固相法に
よりａ造した。表Ｖ中のＺ′は上記式中のＹ全生成する
友めに使用した化合物である。

表　　Ｖ Ｒ６Ｚ’ ５７　　Ｄ−Ｇｌｓ　　Ｃ６Ｈ４０ＣＨ。

５９Ｄ−Ａｓｐ ６０　　　　Ｃ６Ｂ４０Ｂ ６１Ｄ−ＨＱＬ　　　　　　アクリダン６２　　　　　
　　　　　　　　１　、２−ベンゾインキサシ−６３フ
ェノチアジン ６４　　　　　　　　　　　２−イミダシロン６５　　
　　　　　　　　　　インドール６６　　　　　　　　
　　　　１．２−ジメチルインド−ＡＣ３２−フェニル
インドール ６８Ｄ−Ｇｌｓ　　　　　テトラヒドロカルバゾール６
９　　　　　　　　　　　　ヒドロキシキノリン７０Ｄ
−Ａｍｐ　　　　　　レゾルシノール７１　　　　　　
　　　　　　プレニテン７２Ｄ−Ｇｌｕ　　　　　ジュ
レン Ｒ１゜ ＮＨＣＨｔＣＨ。

ＧｌシーＭＥ。

Ｄ　　Ａｌａ　　ＮＥｔ Ｇｌｌ−ＮＨ。

・ル　　　　　　ｌ　　（ホルミルＰｒｏ”）ｊ）　Ａ
ｌａ　ＮＨｔ ｌ　　（ホルミルＰｒｏ’） ＮＨＣＨｔＣＨ８ Ｄ　　Ａｌａ　　ＮＪｈ ペプチド４５７を合成するために、架橋タロルメチル化
ポリスチレン樹脂とエチルアミンとを４℃で約２日間反
応させることによりＮ−エチルアミン樹脂全製造し、こ
の樹脂と３倍過剰のＢｏｃ−保護Ｐｒｏおよび活性化剤
としてのＤＣＣを用いて、Ｂｏａ誘導体をＣ１１２Ｃ１
，中で２時間ζこわたシ樹脂へカップリングさせた。プ
ロリン残基は置換されたアミド結合によってＮＥＡＭ樹
脂に結合した。

各アミノ酸残基のカップリング後憂こ、洗浄、保護基の
除去および次のアミノ酸残基のカップリング反応を、自
動合成機を使用し且つ約５２の樹脂から出発することｌ
こよシ以下のスケジュールに従って実施した。

段階　　　　　試薬および操作　　　　　混合時間（分
）Ｉ　　ＣＬ　Ｃ４洗浄−８０−（２回）　　　　３２
　メタノールＣＭａＯＨ）洗浄−３ ３０ｍｇ（２回） ３　　ＣＨｔ　Ｃ４２洗浄−８０ｄ（３回）　　　　３
ル一フ０ｍ（２回） ８０ｍ（２回） ６　　ＣＨ，ＣＬ、中の１２．５％ＴＥＡ−５７０ｍ（
２回） ７　　ＭａＯＨ洗浄−４０ｍ（２回）　　　　２８　　
ＣＨ１Ｃ１ｔ洗浄−８０ｍ（３回）　　　　３９　　Ｄ
ＭＦまたはＣＥ之ＣＬ、Ｃ個々の　　３０〜３００のＤ
ＣＣＣ１０ミリモル） （１回） １０　　ＭａＯＥ洗浄−４０ｍ（２回）　　　　３１１
　　ＣＨ，Ｃ１，中の１２．５％ＴＥＡ　　　　　３−
７３−７Ｏ回） １２　　ＭａＯＨ洗浄−３０ｍ（２回）　　　　３１３
　　ＣＨ２Ｃ１ｔ洗浄−８０ｍ（２回〕　　　　３Ｎａ
Ｂ、、保護は合成を通じて残存アミノ酸の各々に対して
使用した。但しｐＧｌｓは保護しないま１で使用したが
、場合によｌｘで保護することもできる。Ａｒｇの側鎖
はｒｏｍで保護した。０ＢｚＬはＳａｙのヒドロキシル
基のための側鎖保護基として使用し、ＢｔＬはＤ−０１
％を保護するために使用した。Ｔｒｙは保護しなかった
。ｐＧｌｘは最後のアミノ酸として導入した。ＢｏＣ−
Ａｒｇ　ＣＴｏａ　）およびＢｏｇ　　ＴｒｐｆｉＣＨ
２Ｃ４に対する溶解性が低いので、Ｄ　Ｍ　Ｆ　／　Ｃ
Ｈｔ　Ｃ４の混合溶媒を使用してカップリングさせた。

Ｎ−末端のα−アミノ保護基を除去した後、ジクロルメ
タン中で大過剰の無水酢［？用いてそのアセチル化を行
った。樹脂からのペプチドの開裂ならびに側鎖保護基の
完全な除去は、ＥＦｆ用いて２４℃で約２時開学処理す
ることによシ笑施した。表■に示した化合物Ｚ′はＥＦ
処理以前に添加して混会アルキルケトン金生成させ、ま
た大抵の場合スカベンジャーとして作用させた。真空下
でＨＦｔ−除去した後、５０％酢酸で樹脂を抽出し、そ
して洗液上凍結乾燥して粗製ペプチド粉末會得九。

次いで、ＣＭＣ（ワットマフＣＭ３２、メタノール／水
５０：５０の混合溶媒中の０．０５〜０．３Ｍ　ＮＨ４
０Ａ　ｃの濃度勾配を使用）でのイオン交換クロマトグ
ラフィー、その後のゲル濾過カラム（％−ブタノール／
　０．Ｉ　Ｎ酢酸容量比１：１の溶離剤を使用）での分
配クロマトグラフィーｔ−使ってペプチドの精製を行っ
た。

このペプチドは数種の異なる展開液を使用する薄層クロ
マトグラフィー、および燐酸トリエチルアンモニウム水
溶液／アセトニトリルを使用する逆相高圧液体クロマト
グラフィーによシ均一であると判明した。得られた精製
ペプチドのアミノ醗分析は実質的にペプチド鎖中の各ア
ミノ酸に関して整数値を示し、作成した構造式と一致し
た。

表ｖ薔こ記載のその他のＧ％ＲＢアゴニストも上記方法
および適当な樹脂を使用することによシ合成できる。

各ペプチドは、ラット脳下垂体の分散細胞の一次培養物
からＬＨｔ−分泌させるというその有効性について調べ
る次めに、米国特許第４３８２９２２号に記載の方法を
使ってインビトロ検足を行った。

表Ｖに記載の各ペプチドは天然のＧ％ＲＨよりも非常に
顕著に効力があって有効であると考えられ、また受精能
力の調節および早発思春期症、子宮内膜症または月経困
難症含有する患者の治療に適切な用量で十分に効果的で
あると考えられた。

本発明ペプチドはしばしば薬学的に受容される無毒性塩
、例えば酸付加塩または金属錯体（例えば亜鉛、バリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムとの錯体
、これらも本明細書では付加塩とみなされる）ま几はこ
れらの組合せの形で投与される。酸付加塩の例としては
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、蓚酸
塩、フマル酸ｌ、グルコン酸塩、タンニン１１２ｍ、マ
Ｌ／（ン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハ
ク酸塩、アルギン酸塩、ｉＪ）’＜コ゛酸塩、アスコル
ビン酸塩、酒石酸塩などがある。ペプチドの水浴液を例
えばｌＮ酢酸で繰シ返し処理し、次に凍結乾燥するとそ
の酢酸塩が得られる。その活性成分が錠剤の形で投与さ
れる場合、錠剤はトラガカント、トウモロコシ澱粉ま几
はゼラチンのような結合剤；アルギン酸のような崩壊剤
；およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含
む薬学的に受容される希釈剤を包含しうる。液体での投
与が望まれる場合は、薬学的に受容される希釈剤の一部
として甘味料および／ま九は風味料全使用することがで
きる。等侵食塩水ま九は燐酸緩衝液などでの静脈内投与
も行われる。

薬剤組成物は通常、薬学的に受容される担体との組合せ
でペプチドを含有するでおろう。一般に静脈内投与の場
合その投与量は患者の体重１ゆ当たジペプチド約１〜１
００μｔで、１）、経口投与量はそれよシも高くなるで
ろろう。結局、これらのペプチドでの患者の治療は一般
に、他のＧ％Ｈアンタゴニストヲ使用する臨床治療と同
じ方法で行われる。

これらのペプチドは、受精の抑制および／または調節を
行う次めに、あるいは例えば早発思春期症の管理または
放射線照射や化学療法の期間中のような生殖腺の活性を
可逆的に抑制する必要がある場合に、哺乳動物に対して
静脈内、皮下、筋肉内、経口的、経皮的（例えば鼻腔内
または膣内）に投与することができる。有効投与量は投
与形体および治療金堂ける個々の補乳動物種により変化
するであろう。１つの代表的な投与形体の例はペプチド
ｔ−含有する静菌水溶液であり、この溶液は約Ｏ０１〜
２・５１ｎ９／に１ｉｌ（体重）の範囲の用量となるよ
うに投与される。ペプチドの経口投与は固体または液体
のいずれかの形で行われる。

本発明はその好適な実施態様に関して述べてきたが、当
分野で通常の仰識を有する者には明白であるような変更
および修飾が添付の特許請求の範囲に記載の本発明範囲
を逸脱することなしに行いうろことは理解されるべきで
ある。例えば、ペプチドの有効性を有意に損うことのな
い当分野で仰られた他の置換が本発明ペプチドにおいて
使用可能である。例えば、Ｒｌｏについて特定したアミ
ノ酸残基の代わシに、Ｓａｙ→賄（Ｓｙｔ；サルコシン
）ヲ使用することができ、あるいはＮＨ−Ｙ　（ここで
Ｙは低級アルキル基、シクロアルキル基、フルオル低級
アルキル基またはｍｃＯＮＨＱであシ、ＱはＨまたは低
級アルキル基である）を存在させることができ、これら
は全て均等であるとみなされる。１位のＤ　−Ｐｈｍは
２位の置換について特定したように場合によりハロゲン
化することができる。クラスＺ′として列挙した化合物
のほかに、追加の均等な芳香族化合物がピータ−Ｈ，ボ
ア（Ｐａｔｇｒ　Ｈ，Ｇｏテｓ　）の芳香族ケトンの合
成（Ａｒｏｒｐｗｘｔｉａ　Ｋａｔｏｓｇ　Ｓｙｔ＞ｔ
ｈｅｓｉｓ　）、第３巻（１９６３年）、インターサイ
エンス・パブリシャーズ発行に開示されている。その他
の均等なアミノ酸残基、例えばＭａｔ、　Ｃｙａ、Ｐｈ
ｍ、Ｔｙｒ、およびＴｒｐ　も先に７位で特定した残基
の代わシに使用することができる。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： Ｘ−Ｒ＿１−（Ｗ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ＿３−Ｒ＿４−Ｒ＿
   ５−Ｒ＿６（Ｖ）−Ｒ＿７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ＿１＿
   ０〔式中、Ｘは水素原子または７個以下の炭素原子を有
   するアシル基であり；Ｒ＿１はｐＧｌｕ、デヒドロＰｒ
   ｏ、Ｐｒｏ、Ｄ−ｐＧｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐま
   たはβ−Ｄ−ＮＡＬであり；ＷはＦ、Ｃｌ、Ｃｌ＿２、
   Ｂｒ、ＮＯ＿２またはＣ＾αＭｅ／Ｃｌであり；Ｒ＿３
   はＴｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−ＰＡＬ、（Ｎ＾ｉ＾ｎＦｏ
   ｒ）Ｄ−Ｔｒｐまたは５位もしくは６位がＮＯ＿２、Ｎ
   Ｈ＿２、ＯＣＨ＿３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＨ＿３で
   置換されたＤ−Ｔｒｐであり；Ｒ＿４はＳｅｒ、Ｏｒｎ
   、ＡＡＬまたはαＢｕであり；Ｒ＿５はＴｙｒ、Ａｒｇ
   、（３Ｆ）Ｐｈｅ、（２Ｆ）Ｐｈｅ、（３Ｉ）Ｔｙｒ、
   （３ＣＨ＿３）Ｐｈｅ、（２ＣＨ＿３）Ｐｈｅ、（３Ｃ
   ｌ）Ｐｈｅまたは（２Ｃｌ）Ｐｈｅであり；Ｒ＿６はＤ
   −Ｇｌｕ、Ｄ−ＨｇｌまたはＤ−Ａｓｐであり；Ｒ＿７
   はＬｅｕ、ＮＭＬ、ＮｌｅまたはＮｖａであり；Ｒ＿１
   ＿０はＧｌｙ−ＮＨ＿２、Ｄ−Ａｌα−ＮＨ＿２または
   ＮＨ−Ｙ〔ここでＹは低級アルキル基、シクロアルキル
   基、フルオル低級アルキル基またはＮＨＣＯＮＨＱ（Ｑ
   はＨまたは低級アルキル基）である〕であり；そしてＶ
   はＲ＿６のカルボキシル基側鎖と明細書において定義し
   たクラスＺ′から選択される化合物とから形成されたケ
   トンの芳香族部分である〕 で表わされるペプチドまたはその無毒性塩。
2. （２）Ｒ＿１がデヒドロＰｒｏ、Ｐｒｏ、Ｄ−ｐＧｌｕ
   、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐまたはβ−Ｄ−ＮＡＬであり
   ；そしてＲ＿３がＤ−Ｔｒｐ、Ｄ−３ＰＡＬ、（Ｎ＾ｉ
   ＾ｎＦｏｒ）Ｄ−Ｔｒｐまたは５位もしくは６位がＮＯ
   ＿２、ＮＨ＿２、ＯＣＨ＿３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ
   Ｈ＿３で置換されたＤ−Ｔｒｐである、特許請求の範囲
   第１項記載のＧｎＲＨアンタゴニストペプチドまたはそ
   の無毒性塩。
3. （３）Ｒ＿６がＤ−Ｇｌｕである特許請求の範囲第１ま
   たは２項記載のペプチド。
4. （４）Ｒ＿６がＤ−Ｈｇｌである特許請求の範囲第１ま
   たは２項記載のペプチド。
5. （５）ＶがＣ＿６Ｈ＿４ＯＣＨ＿３である特許請求の範
   囲第１〜４項のいずれか１項に記載のペプチド。
6. （６）Ｒ＿５がＡｒｇである特許請求の範囲第１〜５項
   のいずれか１項に記載のペプチド。
7. （７）Ｒ＿１＿０がＤ−Ａｌａ−ＮＨ＿２である特許請
   求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載のペプチド。
8. （８）Ｒ＿３がＤ−３ＰＡＬである特許請求の範囲第１
   〜７項のいずれか１項に記載のペプチド。
9. （９）次式： Ａｃ−β−Ｄ−２ＮＡＬ−（４Ｃｌ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−
   ３ＰＡＬ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｃ＿６Ｈ＿４
   ＯＣＨ＿３）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−
   ＮＨ＿２ で表わされる特許請求の範囲第２項記載のペプチド。
10. （１０）次式： Ａｃ−デヒドロＰｒｏ−（４Ｆ）Ｄ−Ｐｈｅ−β−Ｄ−
    ２ＮＡＬ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｃ＿６Ｈ＿４
    ＯＣＨ＿３）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ
    ＿２ で表わされる特許請求の範囲第２項記載のペプチド。
11. （１１）次式： Ｒ＿１−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｒ＿６（Ｖ
    ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ＿１＿０（式中、Ｒ＿
    １はｐＧｌｕまたはホルミルＰｒｏであり、そしてＲ＿
    ６、Ｒ＿１＿０およびＶは特許請求の範囲第１項に定義
    した通りである）で表わされる特許請求の範囲第１項記
    載のＧｎＲＨアゴニストペプチドまたはその無毒性塩。
12. （１２）Ｒ＿６がＤ−Ｇｌｕである特許請求の範囲第１
    １項記載のペプチド。
13. （１３）Ｒ＿６がＤ−Ｈｇｌである特許請求の範囲第１
    １項記載のペプチド。
14. （１４）ＶがＣ＿６Ｈ＿４ＯＣＨ＿３である特許請求の
    範囲第１１〜１３項のいずれか１項に記載のペプチド。
15. （１５）ＶがＣ＿６Ｈ＿４ＯＣＨ＿３であり且つＲ＿１
    がｐＧｌｕである特許請求の範囲第１１〜１３項のいず
    れか１項に記載のペプチド。
16. （１６）Ｒ＿１＿０がＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿３である特許
    請求の範囲第１１〜１５項のいずれか１項に記載のペプ
    チド。
17. （１７）次式： ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｇｌ
    ｕ（Ｃ＿６Ｈ＿４ＯＣＨ＿３）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒ
    ｏ−Ｇｌｙ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿３で表わされる特許請
    求の範囲第１１項記載のペプチド。
18. （１８）約５０個以下のアミノ酸残基から成り且つ主ペ
    プチド鎖の末端以外の位置にグルタミン酸、ホモグルタ
    ミン酸またはアスパラギン酸残基を有し、その残基の側
    鎖が先端に芳香族基を有する混合アルキルケトンを形成
    しているペプチドホルモンの製造方法であって、主ペプ
    チド鎖がその所望位置にグルタミン酸、ホモグルタミン
    酸またはアスパラギン酸残基を含み、その残基の側鎖カ
    ルボキシル基がベンジルエステル、２，６−ジクロルベ
    ンジル、ジニトロフェニル、１−ヒドロキシ−ベンゾト
    リアゾールベンジルエステル、８−ヒドロキシ−キノリ
    ンエステル、ｐ−ニトロベンジルオキシ、フェニルアゾ
    フェニルおよびｔ−ブトキシよりなる群から選択される
    保護基で保護されているペプチド中間体を製造し；該ペ
    プチド中間体とＨＦおよびクラスＺ′（明細書において
    定義した通りである）から選択される芳香族化合物とを
    、上記保護基が除去されてアシリウムイオン中間体が生
    成し且つそのイオンが上記芳香族化合物と反応して混合
    アルキルケトンを形成するような条件下で処理し；ＨＦ
    を除去し；そしてこの芳香族ケトン側鎖を包含する結果
    として問題の受容体に対して増強された結合親和性を有
    する目的のペプチドホルモンを回収する；ことからなる
    方法。
19. （１９）グルタミン酸、ホモグルタミン酸またはアスパ
    ラギン酸が主ペプチド鎖の６位に存在し、その主ペプチ
    ド鎖の長さが９個または１０個のアミノ酸残基からなる
    、特許請求の範囲第１８項記載のＧｎＲＨ類似体ペプチ
    ドの製造方法。