JPS61194084A - １，４‐ジヒドロピリジン‐３，５‐ジカルボン酸の不斉複素環式エステル誘導体及びその調製方法 - Google Patents
１，４‐ジヒドロピリジン‐３，５‐ジカルボン酸の不斉複素環式エステル誘導体及びその調製方法Info
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- JPS61194084A JPS61194084A JP61038131A JP3813186A JPS61194084A JP S61194084 A JPS61194084 A JP S61194084A JP 61038131 A JP61038131 A JP 61038131A JP 3813186 A JP3813186 A JP 3813186A JP S61194084 A JPS61194084 A JP S61194084A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明は、１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸の不斉複素環式エステル系に属する新規な誘導
体に関する。この発明はまた、それら新規誘導体の治療
への使用と、その調製方法にも関する。
ルボン酸の不斉複素環式エステル系に属する新規な誘導
体に関する。この発明はまた、それら新規誘導体の治療
への使用と、その調製方法にも関する。
組織名、ジメチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸エステルに相当し、米国特許第３，４８５，
８４７号に記載のニフェジピンが、標準の冠動脈拡張剤
であることは公知である。また、組織名、メチル ２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチ／Ｌ／ −４−（３−ニトロ
フェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルに
相当し、米国特許第３．９８５，７５８号に記載のニカ
ルジピンが、標準脳血管拡張剤であることも公知である
。最後に、フランス国特許第２，５１４，７６１号が、
下記一般式の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルピリ
ジンー３，５−ジカルボン酸不斉エステル こ＼で、特にＡは２−ニトロフェニル又は３−ニトロフ
ェニル、 Ａ１は０１〜Ｃ４のアルキル、Ａ２ハＨ又は
ＣＨ３，ＢはＣＯ２又はエチレンジオキシ、プロピレン
ジオキシ、エチレンジチオ、又はプロピレンジチオなど
の環状アセタール又はチオアセタール基、及びＸは１ま
たは２であるものを冠状動脈および脳の血管拡張剤とし
て推奨していることも公知である。
ル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸エステルに相当し、米国特許第３，４８５，
８４７号に記載のニフェジピンが、標準の冠動脈拡張剤
であることは公知である。また、組織名、メチル ２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチ／Ｌ／ −４−（３−ニトロ
フェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルに
相当し、米国特許第３．９８５，７５８号に記載のニカ
ルジピンが、標準脳血管拡張剤であることも公知である
。最後に、フランス国特許第２，５１４，７６１号が、
下記一般式の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルピリ
ジンー３，５−ジカルボン酸不斉エステル こ＼で、特にＡは２−ニトロフェニル又は３−ニトロフ
ェニル、 Ａ１は０１〜Ｃ４のアルキル、Ａ２ハＨ又は
ＣＨ３，ＢはＣＯ２又はエチレンジオキシ、プロピレン
ジオキシ、エチレンジチオ、又はプロピレンジチオなど
の環状アセタール又はチオアセタール基、及びＸは１ま
たは２であるものを冠状動脈および脳の血管拡張剤とし
て推奨していることも公知である。
この発明の不斉エステル誘導体は、その（１）構造およ
び（１１）その有益な治療特性、特にその抗高血圧作用
および心臓、大腿、および冠状動脈吐出量に対する効果
に関して、先行技術において公知の対称性誘導体即ちニ
フェジピン、及び上記の不斉誘導体即ちニカルジピン、
及び一般式１０で示される環状アセタール類およびチオ
アセタール類とは異る血管拡張剤であることが見出され
た。
び（１１）その有益な治療特性、特にその抗高血圧作用
および心臓、大腿、および冠状動脈吐出量に対する効果
に関して、先行技術において公知の対称性誘導体即ちニ
フェジピン、及び上記の不斉誘導体即ちニカルジピン、
及び一般式１０で示される環状アセタール類およびチオ
アセタール類とは異る血管拡張剤であることが見出され
た。
この発明による新しい誘導体は、下記のものからなる群
から選ばれる： （１）下記一般式で表わされる１、４−ジヒドロ−２，
６−シメチルピリジンー３，５−ジカルボン酸の不斉複
素環式エステル誘導体 ここで Ｒ１はＣ１−０４のアルキル基、ＸおよびＹは
同等または異っておりＯ又はＳを示し、記号ＸおよびＹ
の少なくとも１つはＳと異っており、ｎは１または２に
等しい整数、Ｒ２及びＲ３は同等または異っており、そ
れぞれ、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、
フェニル基、マたはハロゲノフェニル基であって、Ｒ２
及びＲ３は共同してそれらが結合している複素環式の炭
素原子と共に５員乃至７員のスピロ脂環基を形成するこ
とができるもの、及び （１１） これらの光学異性体またはジアステレオ異
性体。
から選ばれる： （１）下記一般式で表わされる１、４−ジヒドロ−２，
６−シメチルピリジンー３，５−ジカルボン酸の不斉複
素環式エステル誘導体 ここで Ｒ１はＣ１−０４のアルキル基、ＸおよびＹは
同等または異っておりＯ又はＳを示し、記号ＸおよびＹ
の少なくとも１つはＳと異っており、ｎは１または２に
等しい整数、Ｒ２及びＲ３は同等または異っており、そ
れぞれ、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、
フェニル基、マたはハロゲノフェニル基であって、Ｒ２
及びＲ３は共同してそれらが結合している複素環式の炭
素原子と共に５員乃至７員のスピロ脂環基を形成するこ
とができるもの、及び （１１） これらの光学異性体またはジアステレオ異
性体。
上記に２およびに３基をいっしょにした定義に含まれる
脂環基としては、特に、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、及びシクロヘプチル基を挙げることができる。
脂環基としては、特に、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、及びシクロヘプチル基を挙げることができる。
基に２およびＲ３の定義に含まれるハロゲノフェニル基
中のハロゲン原子としては、弗素、塩素、及び臭素を挙
げることができる。好適なハロゲノフェニル基トシテハ
、特に４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２
．４−’；クロロフェニル、及び２，４−ジブロモフェ
ニル基を挙げることができる。
中のハロゲン原子としては、弗素、塩素、及び臭素を挙
げることができる。好適なハロゲノフェニル基トシテハ
、特に４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２
．４−’；クロロフェニル、及び２，４−ジブロモフェ
ニル基を挙げることができる。
上記一般式１の化合物は、クラシカルな反応機構を応用
したそれ自体公知の方法によって調製することができる
。この発明で推奨する方法は、下記の一般式のニトロペ
ンジリデンアセトアセテーここで、ｋ工は上記の通りに
定義されるものを、下記の一般式で表わされるアミノク
ロトネートＨ３Ｃ（Ｎ）（２）Ｃ＝田−ＣＯ３−（ｃＨ
２）ｎ−ニー」ここでｎ 、 Ｙ 、 Ｒ２、およびＲ
３は、上記の通り、いわゆるハンチェ反応に従って定義
されるものと反応させることから成る。
したそれ自体公知の方法によって調製することができる
。この発明で推奨する方法は、下記の一般式のニトロペ
ンジリデンアセトアセテーここで、ｋ工は上記の通りに
定義されるものを、下記の一般式で表わされるアミノク
ロトネートＨ３Ｃ（Ｎ）（２）Ｃ＝田−ＣＯ３−（ｃＨ
２）ｎ−ニー」ここでｎ 、 Ｙ 、 Ｒ２、およびＲ
３は、上記の通り、いわゆるハンチェ反応に従って定義
されるものと反応させることから成る。
■の約１モルは■の約１モルと、極性の有機溶媒（特に
、メタノール、エタノール、インプロパツール、ｎ−ブ
タノール、または【−フタノールなどのＣ１〜Ｃ４アル
カノール）中で、工ないし２４時間、室温（１５〜２０
℃）ないし反応媒体の還流温度間の温度で反応させるの
が好ましい。
、メタノール、エタノール、インプロパツール、ｎ−ブ
タノール、または【−フタノールなどのＣ１〜Ｃ４アル
カノール）中で、工ないし２４時間、室温（１５〜２０
℃）ないし反応媒体の還流温度間の温度で反応させるの
が好ましい。
一般式■の化合物は、公知の物質であって、いわゆるク
ネーフエナーゲル（ＫＮＯＥＶＥＮＡＧＥＬ）反応によ
って調製される。ジ−ジョーンズ（Ｇ。
ネーフエナーゲル（ＫＮＯＥＶＥＮＡＧＥＬ）反応によ
って調製される。ジ−ジョーンズ（Ｇ。
Ｊｏｎｅｓ ）の評論、有機反応１５，２０４、（１９
７５）参照。
７５）参照。
一般式■の化合物は新規の生成物であり、その好ましい
製法は次の通りである。
製法は次の通りである。
１）下記一般式のアルコール
ここで、ｎ 、 Ｘ 、 Ｙ 、 Ｒ２、およびＲ３は
上記の通りに定義されたものと、下記一般式に示す５−
アセチル−２，２−ジメチル−４，６−シオキソー１．
３−ジオキサン： Ｈ３ とを、芳香族溶媒（特にベンゼン、トルエン、またはキ
シレン）中で、室温（１５〜２０℃）乃至反応媒体の還
流温度との間の温度において、１乃至２４時間反応させ
て、一般式： で示すケトエステルヲ得、 ２°）得られた一般式■の誘導体を、塩素化溶媒（特に
ＣＨ２Ｃｌ２またはｃｔ−ｉｃ１３）中でＮＨ３と１乃
至２００時間反応せる。
上記の通りに定義されたものと、下記一般式に示す５−
アセチル−２，２−ジメチル−４，６−シオキソー１．
３−ジオキサン： Ｈ３ とを、芳香族溶媒（特にベンゼン、トルエン、またはキ
シレン）中で、室温（１５〜２０℃）乃至反応媒体の還
流温度との間の温度において、１乃至２４時間反応させ
て、一般式： で示すケトエステルヲ得、 ２°）得られた一般式■の誘導体を、塩素化溶媒（特に
ＣＨ２Ｃｌ２またはｃｔ−ｉｃ１３）中でＮＨ３と１乃
至２００時間反応せる。
一般式■及び一般式■の各化合物は予め精製することな
しに使用できる。これらは、蒸留（または再結晶）若し
くは、ダブリュ シー ステイル（Ｗ、Ｃ，５ｔｉｌｌ
） らが発表した雑誌有機化学（Ｏｒｇ。
しに使用できる。これらは、蒸留（または再結晶）若し
くは、ダブリュ シー ステイル（Ｗ、Ｃ，５ｔｉｌｌ
） らが発表した雑誌有機化学（Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ ） ４３ （Ａｌ ４ ） 、 ２９２３
（１９７８） （７）技術によるフラッシュクロマトグ
ラフィー（加圧カラムクロマトグラフィー）による精製
の後に使用するのが有利である。
（１９７８） （７）技術によるフラッシュクロマトグ
ラフィー（加圧カラムクロマトグラフィー）による精製
の後に使用するのが有利である。
一般式■のケトエステル及び一般式■のアミノクロトン
酸エステルは、上記のようにして調製され、本発明の化
合物の合成にかかわるものであるが、それぞれ下記の表
工および■に挙げられている。ただしこれは何ら本発明
を限定するものではない。
酸エステルは、上記のようにして調製され、本発明の化
合物の合成にかかわるものであるが、それぞれ下記の表
工および■に挙げられている。ただしこれは何ら本発明
を限定するものではない。
この発明にかかる一般式１の化合物のいくつかを表止に
あげているが、これも本発明を限定するものではない。
あげているが、これも本発明を限定するものではない。
以下余白
表 ■
鏡像異性体およびジアステレオ異性体を、これに対応す
るラセミ体からそれ自体公知の方法、特に分別結晶法、
分割法、その他の方法で分離する。
るラセミ体からそれ自体公知の方法、特に分別結晶法、
分割法、その他の方法で分離する。
この発明で推奨する治療用組成物は、生理的に使用可能
な賦形剤との関係で、上記の一般式Ｉの誘導体、その鏡
像異性体、およびジアステレオ異性体からなる群から選
ばれたひとつ以上の化合物を含んでいる。
な賦形剤との関係で、上記の一般式Ｉの誘導体、その鏡
像異性体、およびジアステレオ異性体からなる群から選
ばれたひとつ以上の化合物を含んでいる。
勿論、この種の組成物では、活性原理が医薬的に有効な
量だけ用いられている。
量だけ用いられている。
本発明の利点と特徴については、以下に述べる調剤例と
薬学的実験の結果からさらに明瞭に理解されるであろう
。ただしこれらの記載はすべて説明のためであって、何
らの限定をするものではないＯ 調製エ メチル（２，２−ジメチル−１，３−ジオキンラン−４
−イル）メチル １．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートの調製 （例１：コード＆ ： ＳＲ１１５４）メチル−３−ニ
トロベンジリデンアセチルアセテート２．５．ｐ（０，
０１モル）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチル ３−アミノクロトネート２．２
ｇ、及び第三ブタノール２９ｘｌの混合物を、９５〜１
００℃において１３時間加熱する。次に溶媒を溜去し、
得られる粗発泡体（３，４，ｐ）を５ ａｔのアセトン
に溶解し、ついでシリカゲルのカラムを用いた、上記に
示したフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
薬学的実験の結果からさらに明瞭に理解されるであろう
。ただしこれらの記載はすべて説明のためであって、何
らの限定をするものではないＯ 調製エ メチル（２，２−ジメチル−１，３−ジオキンラン−４
−イル）メチル １．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートの調製 （例１：コード＆ ： ＳＲ１１５４）メチル−３−ニ
トロベンジリデンアセチルアセテート２．５．ｐ（０，
０１モル）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチル ３−アミノクロトネート２．２
ｇ、及び第三ブタノール２９ｘｌの混合物を、９５〜１
００℃において１３時間加熱する。次に溶媒を溜去し、
得られる粗発泡体（３，４，ｐ）を５ ａｔのアセトン
に溶解し、ついでシリカゲルのカラムを用いた、上記に
示したフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
溶離は、容積比（１：５）Ｖ／Ｖのアセトン／ヘキサン
混合溶媒を用いて行う。この結果ＳＲ１１５４３、１０
ｇ（収率：６９．５）が得られた。融点＝５５℃。ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣＬ３）δ（強度、多重度： １．
３４ （３）（、ｓ） ； １．３９ （３）１．ｓ）
； ２．３６（６Ｈ，ｓ）；３．６〜４．２（５８，ｍ
）；３．６（３Ｈ，ｓ）；５．１２（ＩＨ，５）ｉ５．
８９（ｉｆ（，５）ｉ７．４〜８．０９（４１（。
混合溶媒を用いて行う。この結果ＳＲ１１５４３、１０
ｇ（収率：６９．５）が得られた。融点＝５５℃。ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣＬ３）δ（強度、多重度： １．
３４ （３）（、ｓ） ； １．３９ （３）１．ｓ）
； ２．３６（６Ｈ，ｓ）；３．６〜４．２（５８，ｍ
）；３．６（３Ｈ，ｓ）；５．１２（ＩＨ，５）ｉ５．
８９（ｉｆ（，５）ｉ７．４〜８．０９（４１（。
ｍ）。
調製■
メチル（１，４−ジオキサスピロ（４，５］デカン−２
−イル）メチル １．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−ピ’Ｊ’；ノー３．５
−ジカルボキシレートの調製（例２；コード五： ＳＲ
１３０８） メチル ３−ニトロベンジリデンアセチルアセテート４
．８ 、Ｆ （１，８８Ｘ１０−２モル）、（１，４−
ジオキサスピロ（４，５）デカン−２−イル）メチル３
−アミノクロトネート４．６８ ｇ（１，８８Ｘ１０−
２モル）、及び第三ブチルアルコール４Ｑｍｅの混合物
を、９０〜９５℃で１２時間加熱する。溶媒を溜去し、
得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
する。その際の溶離は、（１：５）Ｖ／Ｖのアセトン／
ヘキサン混合液で行う。これによりＳＲ１３０８４，２
、Ｆ （収率：４６％）を得た。
−イル）メチル １．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−ピ’Ｊ’；ノー３．５
−ジカルボキシレートの調製（例２；コード五： ＳＲ
１３０８） メチル ３−ニトロベンジリデンアセチルアセテート４
．８ 、Ｆ （１，８８Ｘ１０−２モル）、（１，４−
ジオキサスピロ（４，５）デカン−２−イル）メチル３
−アミノクロトネート４．６８ ｇ（１，８８Ｘ１０−
２モル）、及び第三ブチルアルコール４Ｑｍｅの混合物
を、９０〜９５℃で１２時間加熱する。溶媒を溜去し、
得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
する。その際の溶離は、（１：５）Ｖ／Ｖのアセトン／
ヘキサン混合液で行う。これによりＳＲ１３０８４，２
、Ｆ （収率：４６％）を得た。
融点：６２”ＣＯ
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ０ｇ３）δ（強度：多重度）：
１．５８（ＩＯＨ，ｓ）；２．３７（６Ｈ，ｓ）菩
３．６５〜４．１２（５Ｈ，ｍ）；３．６５（３１（、
ｓ）；５．１２（ＬＨ，ｓ）；５．８０（ｌｔ−１，５
）ｉ７．４〜８．０８（４１（、ｍ）。
１．５８（ＩＯＨ，ｓ）；２．３７（６Ｈ，ｓ）菩
３．６５〜４．１２（５Ｈ，ｍ）；３．６５（３１（、
ｓ）；５．１２（ＬＨ，ｓ）；５．８０（ｌｔ−１，５
）ｉ７．４〜８．０８（４１（、ｍ）。
調製■
メチル ２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）エチル］１．４−ジヒドロ−２，６−
’；ｉｆルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３
，５−ジカルボキシレートの調製（例４；コード黒：
ＳＲ１３７７） メチル ３−ニトロベンジリデンアセチルアセテ−１−
８ｇ（３，２Ｘ１０−２モル）、２−（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル ３−
ア ミ ／ り ロ ト ネー ト ９．６ ｇ（
４，Ｉ Ｘ １０−２モル〕、及び第三ブチルアルコ
ール４０ ｄの混合物を、還流下に５時間加熱する。溶
媒を溜去し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製する。溶離は、最初トルエン／酢酸エチ
ル／ジイソプロピルエーテル（９０：２：２）Ｖ／Ｖ混
合液で行い、欠番こトルエン／酢酸エチル／ジインプロ
ピルエーテル（９０： １ ： １）Ｖ／Ｖ 混合液
を使って行う。これによってＳＲ１３７７３，２ｇを油
状で得た（収率：２２％） ＮＭＢ−スペクトル（ＣＤＣ１３）δ（強度、多重度）
二１．３（３Ｈ，Ｓ）；１．３８（３Ｈ，５）ｉｌ、８
４（２Ｈ，ｍ）。
ラン−４−イル）エチル］１．４−ジヒドロ−２，６−
’；ｉｆルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３
，５−ジカルボキシレートの調製（例４；コード黒：
ＳＲ１３７７） メチル ３−ニトロベンジリデンアセチルアセテ−１−
８ｇ（３，２Ｘ１０−２モル）、２−（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル ３−
ア ミ ／ り ロ ト ネー ト ９．６ ｇ（
４，Ｉ Ｘ １０−２モル〕、及び第三ブチルアルコ
ール４０ ｄの混合物を、還流下に５時間加熱する。溶
媒を溜去し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製する。溶離は、最初トルエン／酢酸エチ
ル／ジイソプロピルエーテル（９０：２：２）Ｖ／Ｖ混
合液で行い、欠番こトルエン／酢酸エチル／ジインプロ
ピルエーテル（９０： １ ： １）Ｖ／Ｖ 混合液
を使って行う。これによってＳＲ１３７７３，２ｇを油
状で得た（収率：２２％） ＮＭＢ−スペクトル（ＣＤＣ１３）δ（強度、多重度）
二１．３（３Ｈ，Ｓ）；１．３８（３Ｈ，５）ｉｌ、８
４（２Ｈ，ｍ）。
２．３７（５ｔｌ、ｓ）逼３．６５（３Ｈ，Ｓ）暮３．
５〜４．２７ （５Ｈ。
５〜４．２７ （５Ｈ。
ｍ） ；５．１１（ＩＨ，ｓ ） ；５．９８（１）（
、ｓ ）；７．４〜８．１（４Ｈ、ｍ）。
、ｓ ）；７．４〜８．１（４Ｈ、ｍ）。
調製■
メチル（１，４−ジオキサスピロ〔４，４〕／ナンー２
−イル）メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートの調＊（例５；コード＆ ： ＳＲ１３
９９） メチル ３−ニトロベンジリデンアセチルアセテート４
．６ Ｅｌ （１，７９ｘ１０−２モル）、（１，４−
ジオキサスピロ［４，４）ノナン−２−イル）メチル３
−アミ／クロドロネート４．３ 、ｐ （１，７８Ｘ１
０−２モル）、及び第三ブタ／−ル４５ゴの混合物を還
流下１２時間加熱する。溶媒を溜去し、得られた粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。溶離は
へキサン／アセテート混合物（９：１ ）ｖ７ｖを使っ
て行う。その結果、黄色フオームの形のＳＲ１３９９が
２．２ ｇ（収率：２６％）得られた。
−イル）メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートの調＊（例５；コード＆ ： ＳＲ１３
９９） メチル ３−ニトロベンジリデンアセチルアセテート４
．６ Ｅｌ （１，７９ｘ１０−２モル）、（１，４−
ジオキサスピロ［４，４）ノナン−２−イル）メチル３
−アミ／クロドロネート４．３ 、ｐ （１，７８Ｘ１
０−２モル）、及び第三ブタ／−ル４５ゴの混合物を還
流下１２時間加熱する。溶媒を溜去し、得られた粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。溶離は
へキサン／アセテート混合物（９：１ ）ｖ７ｖを使っ
て行う。その結果、黄色フオームの形のＳＲ１３９９が
２．２ ｇ（収率：２６％）得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δ（強度、多重度）：
１．７（８ｔ（、Ｓ）；２．３７（６１（、ｓ）；３．
６５（３Ｈ，ｓ）；３．６５〜５．１２（５１（、ｍ）
ｉ５．１２（１）１，５）ｉ５．８７（１１４，５）ｉ
７．２７〜８．０９（４）１．ｍ）。
１．７（８ｔ（、Ｓ）；２．３７（６１（、ｓ）；３．
６５（３Ｈ，ｓ）；３．６５〜５．１２（５１（、ｍ）
ｉ５．１２（１）１，５）ｉ５．８７（１１４，５）ｉ
７．２７〜８．０９（４）１．ｍ）。
下記の各化合物は上記の方法に使って得られた。
−例３ （ＳＲ１３４４） 、融点−１１９’ＣＮＭＲ
スペクトル（ｃｏ、ｃｇ３）δ（強度、多重度）：２．
３７（６ｔ（，５〕 ；３．６（３ｔ（、ｓ） ；
３．ｓ 〜４．２４（５）（。
スペクトル（ｃｏ、ｃｇ３）δ（強度、多重度）：２．
３７（６ｔ（，５〕 ；３．６（３ｔ（、ｓ） ；
３．ｓ 〜４．２４（５）（。
ｍ）；４．８７（ＬＨ，ｓ）；４．９９（ＩＨ，ｓ）；
５．１１（ＩＨ。
５．１１（ＩＨ。
ｓ）；６．１５（ＬＨ，Ｓ）；７．４〜８．１（４Ｈ，
ｍ）。
ｍ）。
−例６ （ＳＲ１４１１）、融点＝８２℃ＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣ１３）δ（強度、多重度）：１．６（３１
（、ｓ）；１．６５（３Ｈ，ｓ）；２．３６〜２．３８
（６Ｈ。
トル（ＣＤＣ１３）δ（強度、多重度）：１．６（３１
（、ｓ）；１．６５（３Ｈ，ｓ）；２．３６〜２．３８
（６Ｈ。
２ −１１！ ）ｉ２．９５（２Ｈ，ｍ）ｉ３
．６６（３Ｈ，５）ｉ４．２〜４．３７（３Ｈ，ｍ）ｉ
５．８４（ｉｆ（、Ｓ） 逼６．４４（ＩＨ，ｓ）、７
．３８〜８．１１（４１（、ｍ）。
．６６（３Ｈ，５）ｉ４．２〜４．３７（３Ｈ，ｍ）ｉ
５．８４（ｉｆ（、Ｓ） 逼６．４４（ＩＨ，ｓ）、７
．３８〜８．１１（４１（、ｍ）。
−例７（ｓ良１４３３） 、融点＝５０℃ＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣＣ３）δ（強度、多重度）＝１．６（３ｆ
（，２−重項）ｉ２．３７（６Ｈ，２−重項）；３．６
（３１（、Ｓ ） ｉ ３．５〜４．２ （５０，ｍ
）ｉ６．０４（ｌＨ，ｍ）ｉ７．２〜７゜７（７Ｈ，ｍ
）ｉ７．９〜８．１（２Ｈ，ｍ）、。
トル（ＣＤＣＣ３）δ（強度、多重度）＝１．６（３ｆ
（，２−重項）ｉ２．３７（６Ｈ，２−重項）；３．６
（３１（、Ｓ ） ｉ ３．５〜４．２ （５０，ｍ
）ｉ６．０４（ｌＨ，ｍ）ｉ７．２〜７゜７（７Ｈ，ｍ
）ｉ７．９〜８．１（２Ｈ，ｍ）、。
−例８ （ＳＲｔ４５７）、融点＝７５℃ＮＭＫスペク
トル（ＣＤＣ召、）δ（強度、多重度）：２．３３（６
）（，２−重項）；３．６４（３Ｈ，ｓ）；３．ｓ〜４
゜２（５ｔ（、ｍ）；５，１ （ＩＨ，ｓ）；５．９（
ＬＨ，Ｓ） 逼７．２〜７．７ （１２Ｈ、ｍ） ；
７．８〜８．１ （２Ｈ、、ｍ）。
トル（ＣＤＣ召、）δ（強度、多重度）：２．３３（６
）（，２−重項）；３．６４（３Ｈ，ｓ）；３．ｓ〜４
゜２（５ｔ（、ｍ）；５，１ （ＩＨ，ｓ）；５．９（
ＬＨ，Ｓ） 逼７．２〜７．７ （１２Ｈ、ｍ） ；
７．８〜８．１ （２Ｈ、、ｍ）。
−例９．融点−５０℃
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δ（強度、多重度）：
１．４〜１．８５ （１０Ｈ，ｍ） ； ２．３８ （
６Ｈ１Ｓ） ； ２．８４ （２１（、ｍ） ；３．６
５（３）ｆ、 ｓ） ；４．２（３Ｈ，ｍ） ；５．１
３（１１（、８） ；ｓ、５ｏ（１ｉ（、Ｓ）７．２〜
７．７（２１−１，ｍ） ｉ８．０〜８，１（２１（、
ｍ）。
１．４〜１．８５ （１０Ｈ，ｍ） ； ２．３８ （
６Ｈ１Ｓ） ； ２．８４ （２１（、ｍ） ；３．６
５（３）ｆ、 ｓ） ；４．２（３Ｈ，ｍ） ；５．１
３（１１（、８） ；ｓ、５ｏ（１ｉ（、Ｓ）７．２〜
７．７（２１−１，ｍ） ｉ８．０〜８，１（２１（、
ｍ）。
−例１０．融点＝５０℃
ＮＭＫスペクトル（ＣＤＣｌ５）δ（強度、多重度）：
１．５〜１．８（１２１（、ｍ）ｉ２．３６（６Ｈ，５
）ｉ３．６５（３Ｈ。
１．５〜１．８（１２１（、ｍ）ｉ２．３６（６Ｈ，５
）ｉ３．６５（３Ｈ。
Ｓ ） ； ３．５〜４．２ （５）１． ｍ） ；
５．１２（ＬＨ，５）ｉ５．９６（１１（、ｓ）；７２
〜７．７（２ｔ（、ｍ）；８．０〜８．１（２Ｈ，ｍ）
。
５．１２（ＬＨ，５）ｉ５．９６（１１（、ｓ）；７２
〜７．７（２ｔ（、ｍ）；８．０〜８．１（２Ｈ，ｍ）
。
−例１１．融点＝５０℃
１．７４（３ｔ（、ｍ）ｉ２．３５（６ｔｌ、ｍ）；３
．６６（３Ｈ，５）ｉ３．５〜４．２（５１（、ｍ）
ｉ５．１（１）１．ｍ） ｉ５．８８ （ＩＨ。
．６６（３Ｈ，５）ｉ３．５〜４．２（５１（、ｍ）
ｉ５．１（１）１．ｍ） ｉ５．８８ （ＩＨ。
ｍ ） ｉ ７ ２〜７．７ （７１（、ｍ）
ｉ ７．９〜８．１ （２）（、ｍ） 。
ｉ ７．９〜８．１ （２）（、ｍ） 。
−例１２
ＮＭＫスペクトル（ＣＯＯ召、）δ（強度、多重度）：
２．２２〜２．３４〜２．３７〜２．３９（６）１．４
−重積）ｉ３．５〜４．６（８１（、ｍ ３．６６で
１−重積含む） ｉ ４．９６〜５．０４〜５．１４（
１１４，３−重積） 、６．０（ｉｔ（、Ｓ） ｉ７．
１〜８．０６（９Ｆ１．ｍ）。
２．２２〜２．３４〜２．３７〜２．３９（６）１．４
−重積）ｉ３．５〜４．６（８１（、ｍ ３．６６で
１−重積含む） ｉ ４．９６〜５．０４〜５．１４（
１１４，３−重積） 、６．０（ｉｔ（、Ｓ） ｉ７．
１〜８．０６（９Ｆ１．ｍ）。
一例１３．融点−１１３℃
ＮＭ艮スヘクトル（ＣＤＣｅ３）δ（強度、多重度）：
２．３７（６ｉ（，５）ｉ３．４〜４．４（８ｒｉ、ｍ
）ｉ５．１（ＬＨ，５）ｉ５．９（１ｋ（，５）ｉ７．
３〜８．０７（４Ｈ，ｍ）。
２．３７（６ｉ（，５）ｉ３．４〜４．４（８ｒｉ、ｍ
）ｉ５．１（ＬＨ，５）ｉ５．９（１ｋ（，５）ｉ７．
３〜８．０７（４Ｈ，ｍ）。
−例１４
Ｎ Ｍ Ｒ，１，ヘクト／Ｌ、 （ＣＤ（４’３）δ（
強食、多重度）＝２．３４〜２．３８（６１−１，２−
重積）；３．６４〜３．６ （３Ｈ、２−重積）；３．
ｓ〜４．４ （５１（、ｍ） ｉ ５．１１〜５．１４
（ＬＨ。
強食、多重度）＝２．３４〜２．３８（６１−１，２−
重積）；３．６４〜３．６ （３Ｈ、２−重積）；３．
ｓ〜４．４ （５１（、ｍ） ｉ ５．１１〜５．１４
（ＬＨ。
２−重積）ｉ５．８〜５．８８〜５．９（Ｉｔ（，３−
重積）；６．１（ＩＨ，ｓ）；７．２〜８．１ （９Ｈ
、ｍ）。
重積）；６．１（ＩＨ，ｓ）；７．２〜８．１ （９Ｈ
、ｍ）。
以下は実施した薬理実験結果の要約であるが、これらの
実験は本発明による化合物と共に、比較のため、先行技
術で公知の生成物についても行った。
実験は本発明による化合物と共に、比較のため、先行技
術で公知の生成物についても行った。
雄ウサギの胸部大動脈を取り出し、細片に切断し、張力
を掛けた状態で酸素添加した生存媒体中番こ２く。１２
７ｍＭのＫＣ５溶液でこれら動脈の収縮を起させ、その
振幅をミオグラフで測定する〔Ｒ，Ｔｏｗａｒｔ ら
、 Ａｒｚｎｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ ／ （薬品研究）
３２．３３８−３４６（１９８２））。研究した化合物
を、無水エタノールと二重蒸留した水の（１：ｌ）Ｖ／
Ｖ混合物に溶解する。バス中のエタノールの比率は、実
験の終期には０．３％もしくはそれ以下である。収縮が
最大となって平衡したら、当該化合物を媒体に加え１５
分ことにその量を増す。実例として、チめ収縮させた各
動脈（Ｅ Ｄ ｓ ｏ ）の５０％弛緩を起させる投与
量を表■に示し、ニカルジピン３よびニフェジピンと比
較スる。
を掛けた状態で酸素添加した生存媒体中番こ２く。１２
７ｍＭのＫＣ５溶液でこれら動脈の収縮を起させ、その
振幅をミオグラフで測定する〔Ｒ，Ｔｏｗａｒｔ ら
、 Ａｒｚｎｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ ／ （薬品研究）
３２．３３８−３４６（１９８２））。研究した化合物
を、無水エタノールと二重蒸留した水の（１：ｌ）Ｖ／
Ｖ混合物に溶解する。バス中のエタノールの比率は、実
験の終期には０．３％もしくはそれ以下である。収縮が
最大となって平衡したら、当該化合物を媒体に加え１５
分ことにその量を増す。実例として、チめ収縮させた各
動脈（Ｅ Ｄ ｓ ｏ ）の５０％弛緩を起させる投与
量を表■に示し、ニカルジピン３よびニフェジピンと比
較スる。
動脈平滑筋へカルシウムがはいることを妨げる生成物を
説明するこの実験においては、この発明の化合物は、そ
のＥ Ｄ ｓ ｏの大きさがニカルジピンやニフェジピ
ンと同じオーダーにあるから、活性を有する。
説明するこの実験においては、この発明の化合物は、そ
のＥ Ｄ ｓ ｏの大きさがニカルジピンやニフェジピ
ンと同じオーダーにあるから、活性を有する。
１、経口投与
出生して１６週ないし２０週の自然高血圧のウサギを用
いる。心臓収縮圧を商量測定法で測定し、圧力グラフか
ら心搏度数を得る。研究に供した化合物は経口投与した
。結果を下表■に上げた。
いる。心臓収縮圧を商量測定法で測定し、圧力グラフか
ら心搏度数を得る。研究に供した化合物は経口投与した
。結果を下表■に上げた。
２、静脈内投与
出生して１６週ないし２０週の自然高血圧ウサギを使用
する。ジエチルエーテルで麻酔し、尾動脈にカニユーレ
を挿入し動脈圧を測定し、カテーテルを右頚静脈に挿入
して前記の各化合物を投与する（ Ｌ、Ｓ 、 Ｗａｔ
ｓｏｎ 、 Ｌ、’ｒ、 Ｌｕｄｄｅｎ新抗高血圧薬、
ページ８７〜９６ 、 Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｕｂｌｉ
ｃａｔｉｏｎ社、１９７６）。
する。ジエチルエーテルで麻酔し、尾動脈にカニユーレ
を挿入し動脈圧を測定し、カテーテルを右頚静脈に挿入
して前記の各化合物を投与する（ Ｌ、Ｓ 、 Ｗａｔ
ｓｏｎ 、 Ｌ、’ｒ、 Ｌｕｄｄｅｎ新抗高血圧薬、
ページ８７〜９６ 、 Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｕｂｌｉ
ｃａｔｉｏｎ社、１９７６）。
例として、添付図は意識的または自然高血圧のウサギに
、例２．７．８、および１１の各化合物、及びニカルジ
ピン、ニフェジピンを１回投与した後の動脈血圧の変化
を示す。各Ｃ曲線は、担体だけを投与した対照試料群の
ものであり、各１曲線は処理したグループに関するもの
である〔ｎ（グループ当りの動物数）＝４〜７〕。上記
各グループは、もし分散が均一の場合は（バートレット
（Ｂａｒｔｌｅｔｔ）のホモダスティシテイ（ｌ（ｏｍ
ｏｄａｓｔｉｃｉｔｙ ）試験）分散分析で、またはク
ルスカールーウオリス（Ｋｒｕｓｋａｌｌ−Ｗａｌｌｉ
ｓ ）の非パラメータ試験で比較される（統計的に有意
な結果は次のように示される：Ｐ＜０．０５の場合は米
、Ｐ＜０．０１の場合は未来、Ｐ＜０．００１の場合は
米米米 ）。
、例２．７．８、および１１の各化合物、及びニカルジ
ピン、ニフェジピンを１回投与した後の動脈血圧の変化
を示す。各Ｃ曲線は、担体だけを投与した対照試料群の
ものであり、各１曲線は処理したグループに関するもの
である〔ｎ（グループ当りの動物数）＝４〜７〕。上記
各グループは、もし分散が均一の場合は（バートレット
（Ｂａｒｔｌｅｔｔ）のホモダスティシテイ（ｌ（ｏｍ
ｏｄａｓｔｉｃｉｔｙ ）試験）分散分析で、またはク
ルスカールーウオリス（Ｋｒｕｓｋａｌｌ−Ｗａｌｌｉ
ｓ ）の非パラメータ試験で比較される（統計的に有意
な結果は次のように示される：Ｐ＜０．０５の場合は米
、Ｐ＜０．０１の場合は未来、Ｐ＜０．００１の場合は
米米米 ）。
第１図乃至第６図は、分で表わした時間を関数トスル、
ＨＨ，ｌｉ’ （１１１１８，ｐ ハホぼ１．３３３Ｘ
ＩＱ２Ｐａに相当する）で表わした収縮圧の変動を示し
、第１ａ因〜第６ａ図は、時間（分）を関数とする拡張
期圧力（＋ｕＨｇ）の変動について、被処理グループ（
曲線Ｔ）を、相当する比較グループ（曲線Ｃ°）に対比
して示す。各生成物の投与量は次の通りである。
ＨＨ，ｌｉ’ （１１１１８，ｐ ハホぼ１．３３３Ｘ
ＩＱ２Ｐａに相当する）で表わした収縮圧の変動を示し
、第１ａ因〜第６ａ図は、時間（分）を関数とする拡張
期圧力（＋ｕＨｇ）の変動について、被処理グループ（
曲線Ｔ）を、相当する比較グループ（曲線Ｃ°）に対比
して示す。各生成物の投与量は次の通りである。
第１図及びｉｌａ図二ニフェジピン３００μＩ／ｋｑｉ
、ｖ。
、ｖ。
第２図及び第２ａ図二二カルジピ７３０ μｌｌ／ｋｇ
ｉ、ｖ。
ｉ、ｖ。
％３図及び１４３ａ図：例２．３０μｌｉ／ｋｑ ｉ、
ｖ。
ｖ。
第４図及び第４ａ図：例７．１００．Ｕ、ｐ／に９ ｉ
、ｖ。
、ｖ。
第５図及び第５ａ図：例８．３００ｐｌｉ／ｋｇ ｉ、
ｖ。
ｖ。
第６図及び第６ａ図：例１１．３０および１００４／ｋ
ｇ ｉ、ｖ。
ｇ ｉ、ｖ。
（曲線Ｔ０およびＴ２）
例２の化合物は、同量の投与においてニカルジピンより
も、１０倍の投与においてニフェジピンよりも大きい収
縮圧および拡張期圧の低下を起した。例２．７．８及び
１１の化合物の抗高血圧効果の継続時間は、ニカルジピ
ンやニフェジピンヨリも著しく長い。
も、１０倍の投与においてニフェジピンよりも大きい収
縮圧および拡張期圧の低下を起した。例２．７．８及び
１１の化合物の抗高血圧効果の継続時間は、ニカルジピ
ンやニフェジピンヨリも著しく長い。
■、麻酔された犬に対する血流動力学効果雑種犬をベン
トパルビタールナトリウム（２５啼／ ｋＱ ｉ、Ｖ、
）で麻酔する。番犬に人工呼吸を施し、カテーテルを
大動脈に挿入して動脈血圧を測定する。大動脈（０，Ａ
ｏｒ、） 、右大腿動脈（０，Ｆｅｍ、）、及び左冠状
動脈（下降部） （０，Ｃｏｒ、 ）の圧力を電磁リン
グを使って連続的に測定する。末梢抵抗合計値（Ｔ、Ｐ
ｉ、）をも計算する。
トパルビタールナトリウム（２５啼／ ｋＱ ｉ、Ｖ、
）で麻酔する。番犬に人工呼吸を施し、カテーテルを
大動脈に挿入して動脈血圧を測定する。大動脈（０，Ａ
ｏｒ、） 、右大腿動脈（０，Ｆｅｍ、）、及び左冠状
動脈（下降部） （０，Ｃｏｒ、 ）の圧力を電磁リン
グを使って連続的に測定する。末梢抵抗合計値（Ｔ、Ｐ
ｉ、）をも計算する。
上記の各化合物を、拡張期圧力（Ｄ、Ｐ、） の約４０
％（３４，５ないし４４．２％）低下を起すだけの量、
十二指腸内（ｉ、ｄ、）に投与する。得られた結果を表
■に示す。
％（３４，５ないし４４．２％）低下を起すだけの量、
十二指腸内（ｉ、ｄ、）に投与する。得られた結果を表
■に示す。
例１及び２の化合物はニカルジピンやニフェジピンより
も大きい全末梢抵抗値の低下を起し、この効果の継続時
間はそれらに比較してかなり長いことが分った。心臓、
大腿動脈、及び冠動脈吐出量は、例１および２の化合物
の投与で、ニカルジピンやニフェジピンの投与よりも長
時間、大きく増加する。
も大きい全末梢抵抗値の低下を起し、この効果の継続時
間はそれらに比較してかなり長いことが分った。心臓、
大腿動脈、及び冠動脈吐出量は、例１および２の化合物
の投与で、ニカルジピンやニフェジピンの投与よりも長
時間、大きく増加する。
■、急性毒性
Ｌ Ｄｓｏ を、体重３００Ｉの雄のウィスターラット
に静脈投与することによって測定した。
に静脈投与することによって測定した。
Ｌ Ｄｓｏ値は、ニカルジピンについては１１．８〜／
ｋｑ、ニフェジピンについては１３．２Ｑ／ｋＱ、例
１の化合物については２２．５１１ｆ／／ｋＱ、例２の
化合物（こついては２７．９１ｑ／４９、例６の化合物
については３４．２〜／ｋｑ、例７の化合物については
１７．８＃ ／ ｋｌｊ １例８の化合物については４
４．４１１９／ｋＱ。
ｋｑ、ニフェジピンについては１３．２Ｑ／ｋＱ、例
１の化合物については２２．５１１ｆ／／ｋＱ、例２の
化合物（こついては２７．９１ｑ／４９、例６の化合物
については３４．２〜／ｋｑ、例７の化合物については
１７．８＃ ／ ｋｌｊ １例８の化合物については４
４．４１１９／ｋＱ。
例１１の化合物については３８．９■／ ｋｑであった
。
。
■、結論
上記各実験の結果により、この発明の化合物、特に例１
．２．７．８．ｇよび１１の化合物は、下記の点に５い
て公知の生成物に比して優れていることが分る。
．２．７．８．ｇよび１１の化合物は、下記の点に５い
て公知の生成物に比して優れていることが分る。
一抗高血圧効果の持続時間が長い、
−心臓、大腿、Ｂよび冠状動脈吐出容量およびその継続
時間の増加、 一全末梢抵抗の低下に関連する拡張期圧力の実質的低下
、 一意性毒性が低い。
時間の増加、 一全末梢抵抗の低下に関連する拡張期圧力の実質的低下
、 一意性毒性が低い。
注目すべき血管拡張剤であるこの発明の各化合物は、高
血圧の治療に特に有用であると共に、末梢、脳、および
冠状動脈不調の予防と治療に有用である。臨床実験にお
いて、心臓吐出量の増加と末梢抵抗の大きな低下の特性
によって、本発明の生成物は非常に価値の高いものであ
ることが分った。特に心不全や高血圧の治療、特に初老
者の治療に非常に価値が高いことが分った。
血圧の治療に特に有用であると共に、末梢、脳、および
冠状動脈不調の予防と治療に有用である。臨床実験にお
いて、心臓吐出量の増加と末梢抵抗の大きな低下の特性
によって、本発明の生成物は非常に価値の高いものであ
ることが分った。特に心不全や高血圧の治療、特に初老
者の治療に非常に価値が高いことが分った。
この発明の生成物を人に投与するための可能な方法は、
具体的には０．００５ないし１０〜／ ｋｔｉを経口的
に、または１乃至３００μｌｉ／ｋＱを静脈投与するこ
とである。
具体的には０．００５ないし１０〜／ ｋｔｉを経口的
に、または１乃至３００μｌｉ／ｋＱを静脈投与するこ
とである。
また、この発明で推奨するのは、式１の誘纒体、その光
学異性体、およびジアステレオ異性体からなる群から選
ばれた物質を使用して、高血圧や心不全に拮抗する人間
の治療に使用するための血管拡張薬を調製することであ
る。
学異性体、およびジアステレオ異性体からなる群から選
ばれた物質を使用して、高血圧や心不全に拮抗する人間
の治療に使用するための血管拡張薬を調製することであ
る。
表 ■
ＫＣｌで収縮した、単離したウサギの大動脈に対する弛
緩効果 表 Ｖ 自然高血圧ウサギの抗高血圧作用 一経口投与一
緩効果 表 Ｖ 自然高血圧ウサギの抗高血圧作用 一経口投与一
第１図乃至第６図は分で表わした時間を関数とする、ｆ
ｆＨ７で表わした収縮圧の変動を示す図、第１ａ図乃至
第６ａ図は時間（分）を関数とする拡張期圧力（ｆｆ）
ＩＦ）の変動を示す図である。
ｆＨ７で表わした収縮圧の変動を示す図、第１ａ図乃至
第６ａ図は時間（分）を関数とする拡張期圧力（ｆｆ）
ＩＦ）の変動を示す図である。
Claims (10)
- （１）（ｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルグループ、
ＸおよびＹは同じまたは異つていてＯまたはＳを表わし
、ＸおよびＹのうち少なくとも１つはＳと異り；ｎは１
又は２に等しい整数；Ｒ＿２およびＲ＿３は同じまたは
異つていて、それぞれ水素原子、メチル基、トリフルオ
ロメチル基、フェニル基、又はハロゲノフェニル基を表
わすが、Ｒ＿２及びＲ＿３は共同で、その結合する複素
環の炭素原子と共に５員または７員のスピロ脂環基を形
成することができる１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ルピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル、及び （ｉｉ）その光学異性体およびジアステレオ異性体から
なる群から選ばれたことを特徴とする１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸の不斉複素環式エステ
ル誘導体。 - （２）Ｒ＿２およびＲ＿３が、その結合する複素環基の
炭素原子と共に、シクロペンチル、シクロヘキシル、又
はシクロヘプチル基を形成することを特徴とする特許請
求の範囲第１項に記載の１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸の不斉複素環式エステル誘導体。 - （３）Ｒ＿２およびＲ＿３が同一または異つたものであ
り、それぞれＨ、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、Ｃ＿６Ｈ＿５又
は２，４−ジクロロフェニルを表わすことを特徴とする
特許請求の範囲第１項に記載の１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸の不斉複素環式エステル誘導
体。 - （４）前記誘導体がメチル（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イル）メチル１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレートであることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項に記載の１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸の不斉複素環式エステル誘
導体。 - （５）前記誘導体がメチル（１，４−ジオキサスピロ〔
４，５〕デカン−２−イル）メチル１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレートであることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項に記載の１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸の不斉複素環式エステル誘
導体。 - （６）前記誘導体がメチル（２，２−ジフェニル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）メチル１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレートであることを特徴と
する特許請求の範囲第１項に記載の１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸の不斉複素環式エステル
誘導体。 - （７）生理的に使用可能な賦形剤との関連において、特
許請求の範囲第１項による一般式 I の誘導体又はその
光学異性体またはジアステレオ異性体の１つを薬剤的に
有効な量含むことを特徴とする薬剤組成物。 - （８）次式で表わすニトロベンジリデンアセトアセテー
ト ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ここでＲ＿１は、次式のアミノクロトネートで定義した
ものを、次の式で表わすアミノクロトン酸エステル ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ここでｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ＿２及びＲ＿３は上記に定義した
ものと反応させることを特徴とする特許請求の範囲第１
項に記載の一般式 I の誘導体を調製する方法。 - （９）１°）下記一般式のアルコ−ル ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） こゝでｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ＿２及びＲ＿３は上記に定義した
ものを、下記一般式で表わされる５−アセチル−２，２
−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） と芳香族溶媒（特にベンゼン、トルエン、又はキシレン
）中で、室温（１５〜２０℃）乃至反応媒体の還流温度
の範囲内の温度で、１乃至２４時間反応させて下記一般
式のケトエステル ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） を作り、 ２°）得られた一般式VIで示す誘導体を、塩素化溶媒（
特にＣＨ＿２Ｃｌ＿２またはＣＨＣｌ＿３）中でＮＨ＿
３と１乃至２０時間反応させることを特徴とする特許請
求の範囲第８項の一般式IIIのアミノクロトン酸エステ
ルの調製方法。 - （１０）（ａ）下記一般式のケトエステル ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 及び（ｂ）下記一般式のアミノクロトン酸 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ここでｎ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ及びＹは上記特許請求の
範囲第１項で示したものから成る群から選ばれたことを
特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の一般式 I の
誘導体の調製に有用な中間体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8502412 | 1985-02-20 | ||
| FR8502412A FR2577552B1 (fr) | 1985-02-20 | 1985-02-20 | Esters heterocycliques dissymetriques d'acides 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyliques, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61194084A true JPS61194084A (ja) | 1986-08-28 |
Family
ID=9316449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61038131A Pending JPS61194084A (ja) | 1985-02-20 | 1986-02-20 | １，４‐ジヒドロピリジン‐３，５‐ジカルボン酸の不斉複素環式エステル誘導体及びその調製方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0194906B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61194084A (ja) |
| AT (1) | ATE44740T1 (ja) |
| DE (1) | DE3664470D1 (ja) |
| ES (1) | ES8802043A1 (ja) |
| FR (1) | FR2577552B1 (ja) |
| PT (1) | PT82042B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015152182A1 (ja) * | 2014-03-31 | 2015-10-08 | 日油株式会社 | 環状ベンジリデンアセタールリンカーを有する親水性ポリマー誘導体 |
Families Citing this family (9)
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| FR2596760B1 (fr) * | 1986-04-02 | 1988-12-09 | Sori Soc Rech Ind | Derives dissymetriques de l'acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, procedes de preparation et utilisation en therapeutique |
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| AT391471B (de) * | 1988-05-13 | 1990-10-10 | Gerot Pharmazeutika | Neue derivate von 5-aminomethyl-2-furanmethanol, ihre herstellung und verwendung |
| NZ227921A (en) * | 1988-05-30 | 1991-06-25 | Embalaje Iberoamericana | Stackable container: reinforcing corner flaps |
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| WO2011032095A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Segetis, Inc. | Ketal esters of oxocarboxylic acids and process of making |
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| DE2641746C2 (de) * | 1976-09-16 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
| FR2553407B1 (fr) * | 1983-10-14 | 1986-01-03 | Lafon Labor | Derives de n-(4-acetylaminophenacyl)-amine, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation |
-
1985
- 1985-02-20 FR FR8502412A patent/FR2577552B1/fr not_active Expired
-
1986
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- 1986-02-10 DE DE8686400273T patent/DE3664470D1/de not_active Expired
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- 1986-02-18 PT PT82042A patent/PT82042B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-19 US US06/830,927 patent/US4710505A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-19 ES ES552509A patent/ES8802043A1/es not_active Expired
- 1986-02-20 JP JP61038131A patent/JPS61194084A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015152182A1 (ja) * | 2014-03-31 | 2015-10-08 | 日油株式会社 | 環状ベンジリデンアセタールリンカーを有する親水性ポリマー誘導体 |
| JP2016065202A (ja) * | 2014-03-31 | 2016-04-28 | 日油株式会社 | 環状ベンジリデンアセタールリンカーを有する親水性ポリマー誘導体 |
| US11530295B2 (en) | 2014-03-31 | 2022-12-20 | Nof Corporation | Hydrophilic polymer derivative having cyclic benzylidene acetal linker |
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|---|---|
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| EP0194906A2 (fr) | 1986-09-17 |
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| PT82042A (fr) | 1986-03-01 |
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| DE3664470D1 (en) | 1989-08-24 |
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