JPS61178972A - テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−チオン誘導体 - Google Patents

テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−チオン誘導体

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JPS61178972A
JPS61178972A JP60226656A JP22665685A JPS61178972A JP S61178972 A JPS61178972 A JP S61178972A JP 60226656 A JP60226656 A JP 60226656A JP 22665685 A JP22665685 A JP 22665685A JP S61178972 A JPS61178972 A JP S61178972A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式（Ｉ）： で表わされる新規な光学的に活性なおよびラセミ体のテ
トラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−チオン
誘導体、その製造方法、前記誘導体を含む鎮痙性の医薬
組成物およびその治療における用途に関する。
前記一般式（Ｉ）において、 Ｒ’　ハ、ペンジルオキシカルブニル、１〜５個の炭素
原子を有するアルカノイル、１〜５個の炭素原子を有す
るチオアルカノイル、１〜４個の炭素原子を有するアル
キルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ１個
本しくけそれ以上によって置換されているかまたは非置
換のベンゾイル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を
有するアルキルカルバモイル、または１〜４個の炭素原
子を有するアルキルスルホニルを表わし、 Ｒ２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４
個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜４個の炭
素原子を有する同一のもしくは異なるアルキル基によつ
て二置換されているアミノ１個もしくはそれ以上によっ
て置換されているかまたは非置換のフェニルまたはナフ
チルであシ、Ｒ３は、水素、１〜８個の炭素原子を有す
るアルキル、または４ンジルであり、そして Ｒ４は、水素、または１〜４個の炭素原子を有するアル
キルである。
これらのテトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン・
−５−チオン誘導体は従来の技術によって未だ述べられ
ていない。
類似したオキソ化合物はノ・ンガリー特許第１８１、５
８６号明細書に開示されている。これらの化合物の医薬
活性は本発明の化合物のそれと類似しているが、望まし
く々い副作用として前者の化合物は神経毒性作用も有し
ている。本発明の目的化合物は、任意の同様々副作用を
示さない。
前記式（１）の化合物は、 ａ）下記式（ＩＱ　： 〔上式中、Ｒ’　＊　Ｒ２＊　Ｒ３およびＲ４は前記定
義したと同じものである〕によって表わされる光学的に
活性々またはラセミ体のテトラヒドロ−１゜２．４−オ
キサジアジン−５−オン誘導体を中性媒体中で三値化リ
ンと反応させること、またはｂ）下記式Ｑ［）： Ｒ−ＮＨ−０−Ｃ−Ｃ８−ＮＨ２（［０〔上式中、Ｒ’
　、　Ｒ３およびＲ４は前記定義したと同じものである
〕によつて表わされる光学的に活性なまたけラセミ体の
α−アミノオキシーチオカルゴン酸アミドを、下記式（
ＩＶ）： Ｒ２−ＣＨＯ（ＩＶ） 〔上式中、Ｒは前記定義したと同じものである〕によっ
て表わされるアルデヒドと反応させることによって製造
することができる。
式（ＩＯの化合物は既知であり、ハンガリー特許第１８
１．５８６号明細書に記載の方法によつて製造すること
ができる。
前記方法ａ）　において、好ましくは、中性媒体として
炭化水素、とりわけ芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン
、トルエン、キシレンｔ−用イルことができる。反応は
、好ましくは、溶媒の沸点くおいて０．５〜２４時間以
内に行なう。
反応の進行は薄層クロマトグラフィーによって制御する
ことができる。反応が終了したら、懸濁液を濾過し、そ
して溶液を蒸発させる。残留する油状物は、例えば、再
結晶またはカラムクロマトグラフィーによって精製する
ことができる。
方法ｂ）において、好ましくは、反応媒体として、少量
の鉱酸で補充した酢酸と無水酢酸との混合物を用いる。
縮合は、ハンガリー特許第１８１．５８６号明細書に記
載されていると同様な条件下で行なう。反応は室温（１
５〜２２℃）において１〜２時間以内に行なうことがで
きる。
反応の進行は、好ましくけ、薄層りａマドグラフィーに
よって制御する。反応が終了したら、反応混合物を蒸発
させ、残渣を非水和性の溶媒中に溶解し、水を用いて中
性まで洗浄しそして乾燥後に蒸発乾個させる。この最終
生成物は、前記方法と同様に再結晶またはカラムクロマ
トグラフィーによって精製することができる。
式（至）の新規化合物は、下記式（Ｖ）：Ｒ−ＮＨ−０
−Ｃ−Ｃｏ−ＮＨ２（Ｖ）で表わされるα−アミノオキ
シカルボン酸アミドから、従来の技術から知られている
任意の方法〔ジェイ、ザビッキー（Ｊ、Ｚａｂｉｃｋｙ
）　　：　ｒザ、ケミストリ〜・オプ・アミノ（Ｔｈｅ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＡｍｉｄｅｓ）Ｊ、インタ
ーサイエンス出版社（Ｉｒｌｔｅｒｓｃｊａｎｃｅ　Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、ウィリー（Ｗｉ　１　ａ　ｙ　
）およびサンズ（Ｓｏｎｓ）の部、ロンドン−ニー−ヨ
ークーシｒ二一一トロント（１９７０年）およびそこに
記載されている他の文献〕にょシ、例えば、下記式（■
）： Ｒ−ＮＨ−０−Ｃ−ＣＮ　　　　　　（Ｍ）〔上式中、
Ｒ’　、　Ｒ３およびＲ４は前記定義したと同じ本ので
ある〕によって表わされるニトリルを対応する酸アミド
から中性溶媒、好ましくは、ピリジン中でオキシ塩化リ
ンとの反応によって製造し、そして中性溶媒（ピリジン
）中で硫化水素をカップリングした後に式（至）のチオ
アミドを得ることによって製造することができる。また
は、前→に吟の４μｍ７ミノオーキＪ／Ｌ４−Ａ−ゲ１
１−←か半−呵←記載（Ｖｌ）の化合物を、好ましくは
中性溶媒中で、硫化水素と反応させることによって式（
０１）の化合物を製造することができる。
式（ト）のα−アミノオキシカルボン酸アミドは公知の
化合物でめる〔ム、ケム、　　（Ｍｈ、　Ｏｈｅｍ、　
）。
以１余白 ９２　、７２５　（１９６１年）；ヘルヴ、キム、アク
タ。
（Ｔ（ｅｌｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ、）　＋±９６
９　、５６９　ニイル。
フッ１ｈ、ニド、サイ、　（Ｉｔ、　Ｆａｒｍ、　Ｅｄ
、　Ｓｃｉ、）３１（３）　、　１６９　（１９７６年
）〕。
式中のＲ３およびＲ４が相異なる式（Ｉ）の化合物にお
いて、６位の炭素原子は不整立体配置のものであるので
、これらの化合物は光学的に活性な形またはラセミ体の
形で存在し得る。本発明は、６位に不整炭素原子を有す
るラセミ形および光学活性形の両方の式（Ｉ）の化合物
に関する。
式（１）の光学的に活性な化合物は、例えば、出発物質
として式（ｆｒｅｔたは式（ト）の化合物の６位に不整
炭素原子を有する光学的に活性な誘導体を用いることに
よって製造することができる。
式（Ｉ）において好ましい化合物は、 式中のＲ１が１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル
であり、 Ｒ２が１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基によって二置換され
ているアミノによって置換されているかまたは非置換の
フェニルであり、 Ｒ３が水素、または１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、 Ｒ４が水素を表わす式を有する化合物である。
とりわけ好ましい式（１）の化合物は、式中のＲがアセ
チルを表わし、 Ｒ２がフェニル、トリル、またはジメチルアミノフェニ
ルを表わし、 Ｒ３が水素、メチル、またはエチルを表わし、そして Ｒが水素を表わす化合物である。
最も好ましい化合物は、２−アセチル−３−。
−トリル−６−メチル−テトラヒドロ−１，２゜４−オ
キサジアジン−５−チオンである。
本発明の化合物の鎮痙活性、神経毒性々らびに急性毒性
を通常の動物試験によって調べた。
試験すべき化合物を２％ツイーン８０（／リオキシエチ
レンソルビタンモノラウレート）水溶液中に懸濁し、そ
してそれを鎮痙活性を試験する場２合には３０＃／に９
の用量で、一方神経毒性活性を調べる場合には１２０〜
／に９の用量でプジーを介して動物に経口投与した。誘
発された作用を投与の１時間後に測定した。体重１８〜
２２．９の雄性ＣＦＬＰ（ＬＡＴＩ）マウスを試験に用
いた。
１、鎮痙活性の試験 ａ）最大限の電気ショック（ＭＥＳ） イー、エイ、スウィンヤード（Ｅ、Ａ、５ｗ１ｎｙａｒ
ｄ）等の方法〔ジェイ、ファーマコル、エシスグ、チル
、　（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅ：ｃｐ、　Ｔｈａ
ｒ、　１０６　ｅ　３１８頁（１９５２年）〕によつて
角膜電極（０，２ｍＡ。
０．２秒）Ｉ：エイチ、シャッシス　エレクトロニック
（Ｈ，５ｃｈａｃｋｓ　Ｅｌａｋｔｒｏｎｌｋ）、マー
シス（Ｍａｒｃｋｓ）、アウグスタッテン（Ａｕｇａｔ
ａｔｔａｎ）、ドイツ、「シ、ツクレイツｒラット （ｓｅｈｏｅｋｒｅｉｚｇｅｒａｔ）　ｊ、タイプ２０
７〕を用いて動物にショックを与えた。１００％の対照
動物が下肢の持続性の伸筋（ｅｘｔｅｎｓｏｒｉｃ）痙
縮によって刺激に応答した。これらの刺激の発生がない
場合を、処理によって得られた保護によるものとした。
ｂ）ベンテトラゾール（ＰＴＴ）によって刺激された痙
縮 ジー、！ム、！プアレット（Ｇ、Ｍ、Ｅｖ＠ｒｅｔｔ）
およびアール、ケイ、リチャード（Ｒ，に、Ｒｌｃｈａ
ｒｄ）の方法〔ジェイ、ファーマコル、エシスプ、チル
。
（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　ＥＸＰ、　Ｔｈｅｒ、）
　、　８１　＊　４０２頁（１９４４年）〕に従りて、
試験すべき化合物の投与の１時間後にベンテトラゾール
（ペンタメチレンテトラゾール）１２５＃／に９を用い
て試験動物を処理した。間代性の痙縮（ＫＬ）および下
肢の持続性の伸筋痙縮（ＴＥ）がない場合を、処理の結
果として得られた保護によるものとした。
Ｃ）ストリキニン（Ｓｔｒ）によって刺激された痙縮 ティー、エル、カーリ−（Ｔ、Ｌ、に＠ｒｌｅｙ）等の
方法〔ジェイ、ファーｉコル、エクスグ、チル。
（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）　１
３２ｅ　３６０頁（１９６１年）ＩＫ従って、試験すべ
き活性成分の投与の１時間後にストリキ二ン２．５ダ／
ｋＰを用いて試駈動物を腹腔内的に処理した。処理の結
果として、痙縮を経験しなかった動物を保護されたと考
えた。
２、神経毒性の試験（筋肉協調不能の測定）（ＦＲ） 協調した筋肉の動きの変化を、シー・ジェイ。
カー（Ｃ，Ｊ、Ｃａｒｒ）の方法〔ジェイ、ファーマコ
ル。
エクスプ、チル（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、
　Ｔｈｅｒ、）、１２１、３５４頁（１９５７年）〕に
従りて、回転する棒（直径：２０ｍ、回転数＝１２７分
）を用いて試験した。訓練した対照動物は棒上に１２０
秒間とどまっていることができた。試験化合物投与の１
時間後に、１２０秒間以内に回転棒から落ちた動物の割
合＠）を試験した。
３、急性毒性 化合物の毒性を、試験化合物１０００ｎ９／に＋７を１
回で投与した後に、１４日間にわたって観察することに
よって試験した。ＬＤ５ｏ値〔５０百分位数（ｐｅｒｅ
ｅｎｔｉｌａ）致死量〕を、１４日間以内に死亡した動
物の百分位数割合を基にしたプロバイト（ｐｒｏｂｉｔ
ｅ）分析によって計算した。
対照化合物として、ジフェニルヒダントインおよび２−
アセチル−３−フェニル−（テトラヒドロ−１，２，４
−オキサジアジン−５−オン）（へンがリー特許第１８
１，５６８号明細書）を用いた。結果を第１表に要約し
た。
以下余白 第　　Ｉ　　表 ＭＥＳ　　ＰＴＴ　　Ｓｔｒ　　ＦＲＩＤｓ。
ＫＩ、　ＴＥ　　　　　□ 団５０吟麺経口　　　　　　　　　　　経口Ｂ　　　１
６，１　　０　　１２．６　　　０　　　　０　　　１
０００Ｃ１０，００４，３２５，６０１０００Ｄ　　　
３０．０　　０　　　９．９　　　０　　　　　０　　
　１０００Ｅ　　　１０”　　　０　　１６．６　　　
０　　　　０　　　１０００Ｆ　　　４０”　　　Ｏ１
５，４００１０００に１　　　８．３　　０　　　９．
９　　　０　　　４７．７　　２７８に２　　２２．７
　　０　　１３．４　　　０　　　１３０．０　　１１
８８本活性成分３０Ｍ９ＡＩ（経口）による阻止（チ）
避Ｓ：最大限の電気ショック ＫＬ−間代性の痙縮 ＴＥ：持続性の伸筋痙縮 Ｓｔｒ　ニス）　ＩＪキニンによって刺激された痙縮の
阻止 ＦＲ：回転棒 活性成分の縦行に与えた記号は次の化合物を表わす。
以下亦臼 前記の表のデータによシ、式（Ｉ）の化合物が有意な鎮
痙活性を有すること、最大限の電気ショックおよび４ン
テトラゾールによシ引き起こされた下肢の持続性の伸筋
痙縮に対する式（Ｉ）の化合物の保護がジフェニルヒダ
ントインのそれと同じオーダーにあることが証明された
。−回で活性成分を投与した後、その効果は極めて早く
観察することができその作用は長く持続する。投与の０
．５〜６時間後に測定した活性成分のＥＤ５ｏ値は実際
的に同じ値である。１２０１１ｕｉ／に９の用量を投与
した場合に神経毒性の症状は観察できず、その毒性は極
めて好都合であるので、前記活性成分は同様の作用を有
する既知化合物よシ治療において極めてよシ広く用いる
ことができる。その医薬作用の質は、ジフェニルヒダン
トインのそれと同じであるので、大発作の発生の際に好
ましく用いることができると考えられる。式（１）の化
合物は、その低毒性によシ治療においてジフェニルヒダ
ントインよシ好ましく用いることができる。
本発明の化合物は、通常の医薬製剤の形で投与すること
ができる。
もちろん、投与量は、既知の要因、例えば、特定の薬剤
の薬効学的特性、およびその投与方法および投与経路、
投与を受ける者（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）の齢、健康およ
び体重、症状の種類および程度、同時に行なう処理の種
類、処理の頻度、および所望の効果に基づいて変化する
。通常、活性成分の１日の投与ｔけ、体重１ゆ当シ５〜
】５η、好ましくは５〜７．５り７日であってよく、好
ましくは１日当シ２〜４回に分けてまたは持続した数比
形で与えることができる。
内部投与に適した投与形（組成物）は、１単位当シ約１
．　Ｏｒ９〜約５００１１Ｉ９の活性成分を含んで層る
。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常、組
成物の全重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量で存
在している。
活性成分は、固体投与形、例えば、カプセル剤、錠剤、
および散剤で、または液体投与形、例えば、エリキシル
剤、シロ、グ剤、および懸濁剤で経口的に投与すること
ができ、また、滅菌液投与形で非経口的にまたは腸内に
投与することもできる。
投与形は、活性成分のｆｔｈＫも１種もしくはそれ以上
の製薬上許容される担体および／″！！たは賦形剤を含
んでいる。適当な医薬担体は、この分野の標準参考教本
である、レミントンズ　フチ−マス−ティカル　サイエ
ンシズ（Ｒａ重量ｎ　ｇ　ｔ　ｏ　ｎ’ｓＰｈａｒｍａ
ｅｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、エイ、オーツ
ル（Ａ　、　０ｓｏｌ）に記載されている。
本発明を以下の限定的でない実施例によシさらに説明す
る。実施例中で用いる省略形はＩＵＰＡＣ規定によるも
のである。
実施例に従って製造した化合物の融点は、ドクター・ト
トリ（ｄｒ４ｏｔｔｏｌｉ　）タイプ〔ブチ（Ｂｕｅｈ
ｉ　）　）装置によって決定した。薄層クロマトグラム
は、スタール（Ｓｔａｈｌ）の方法によって調整した紫
外線に感受性の「キーセルグル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）
Ｇ　Ｊ　（メルク（Ｍａｒａｋ）社製〕シリカゲル層上
につくった。以下の溶媒混合物をクロマトグラムの展開
に用いた。
Ａ＝ジクロロルム：メタノール＝８０：１（容量で） Ｂロクロロホルム Ｃ＝−ベンゼン：アセトン−］：１（容量で）大抵の場
合、薄層クロマトグラムの検出は、下記の方法から１種
もしくはそれ以上の方法を選んでそれを適用することＫ
よシ行々りた。
１．２５４ｍの波長を有する紫外線を用いた照射 ２、　ヨウ素蒸気による処理 ３、塩素ガスによる処理後、トリジン／ヨウ化カリウム
の混合物による噴霧 製造した化合物の構造は、その赤外（ＩＲ）およびＮＭ
Ｒスペルトルを基準にして元素分析によって確めた。Ｉ
Ｒスイクトルは、「４ルキンーエルマ−（Ｐｅｒｋｉｎ
　−Ｅｌｍａｒ　）　２５７　Ｊタイプの装置によって
測定した。一方、ＮＭＲスペクトルは、「グアリアｙ（
Ｖａｒｉａｎ　）　ＥＭ−６ＯＪタイプの装置によって
測定した。
反応混合物は、５０℃以下の温度において、「ロタヴエ
イ／’？　−（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ　）　ＲＪ　（ブチ
（Ｂ’ａｃｈｉ））エバポレータによシ真空蒸発させた
。
ＮＭＲスペクトル測定の間、非混和性溶媒、例えば、シ
ー−テロクロロホルムを用いた場合、重水（酸化ソー−
チリウム）による抽出を行ない容易にソー−チリウムに
変化し得るプロトンの徴候が消えた後にもスペクトノＶ
をとった。（これを本明細書において記号ｒｘＪで示す
。） 実施例１ ２−アセチル−３−（２−メチルフェニルクー６−メチ
ル−テトラヒドロ−１，２，４−オキサシアノン−５−
チオン 出発材料が薄層クロマトグラフィー試験によって検出さ
れなくなるまで、２−アセチル−３−（２−メチルフェ
ニル）−６−メチル−テトラヒドロ−１，２，４−オキ
サジアジン−５−チオン４．９６．９（２０ミリモル）
を乾燥ベンゼン１００ｄ中で煮沸下に三値化リン４．５
ｇ（２０ミリモル）と−緒に激しく攪拌した。この場合
には、５０分間で出発材料が検出されなくなった。熱反
応混合物を木炭を用いて透明にし、Ｆ遇しそして蒸発さ
せた。残留する油状物をエタノール４５ｄ中に溶解し、
木炭を用いて透明にしそして戸別した。生成物は＋５℃
の温度で晶出した。沈殿結晶を戸別した。結晶質生成物
２．６９を得た。収率：４９％、融点：１６７〜１７０
℃。
クロロホルムとメタノールとの８０：１混合物からなる
溶離剤を用いて、メルクキーセルダル（Ｍ＠ｒｅｋ　Ｋ
ｉ＠ｓｅ１ｇｅｌ　）　６０　（７０〜２３０メッシ、
）１４０！ｉＴｈ充　したカラムでクロマトグラフィー
を行なうことによって２．６９のチオンを精製した。１
．８５．９の純粋な標題化合物を得た。
元素分析　（Ｃ４３Ｈ１６Ｎ２０□Ｓ）（イ）９量：２
６４．３４）ＣＨＮ　　　　　　８ 計算値：５９．０６　６．１　　１０．５９　１２．１
２％；実験値：５８．９２　６．１４　１０．３８　１
１．９５％。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３２００（ＮＨ）　　１６４
５（Ｃ−０）１５３０（ｍミ）”）７７０（うＶ顎ｉ序
禮匈イヒｄ）’Ｈ−ＰＪＭＲ（ＣＤＣＬ５　）　（ｐｐ
ｍ）　：　１．７２　ｄ　（ＣＨ−ＣＨ５）２．１２　
ｍ　（−Ｃｏ−ＣＨ５）　２．６４　ｓ　（Ａｒ−ＣＨ
５）　、　４．６８Ｈ（ＣＨ−ＣＨ３）　６．８　ａ　
（ＣＨ−Ａｒ）７３ｍ（４Ｈ，芳香族炭化水素）９．２
互　（ＮＨ） 実施例２〜２１ 第２表に記載した式（１）の化合物は実施例】の方法に
従って製造した毛のでおる。
以下ボ白 実施例２２ ２−アセチル−３−フェニル−テトラヒドロ−１，２，
４−オキサジアジン−５−チオン■、α−（アセチル−
アミノオキシノ−チオアセトアミド α−（アセチル−アミノオキシ）−アセトアミド１９．
８２．Ｆ（１５０ミリモル）を激しい攪拌下にピリジン
１００ＩＩ９中に溶解した。オキシ塩化リン２４．５３
．！ｉ’（１６０ミリモル）およびジクロロメタン２５
ｍの混合物を一５℃の温度においてこの溶液に滴下して
加え、その溶液を０℃の温度で１．５時間攪拌した。ジ
クロロメタン溶液を無水硫酸ナトリクムで乾燥させそし
て蒸発させた。
このようにして得られた油状物１５．９をピリジン１５
ｍ１中に溶解し、トリエチルアミン１８．１ｍ（１３１
ミリモル）を加え、Ｈ２Ｓを２時間この溶液中に通した
。反応の終了を薄層クロマトグラフィーによって制御し
た。出発ニトリルの消失後、溶液を蒸発させ、残留する
油状物を酢酸エチル２００ゴ中に溶解し３Ｘ１００−の
水で抽出を行なった。残渣を＋５℃の温度において酢酸
エチルとエーテルとの混合物から晶出させた。ＩＩＦ（
４９，５’Ｊ）の結晶質の標題生成物を得た。
融点＝１３６〜１３８℃、Ｒｆ　＝　０．３８　（Ｃ）
。
元素分析（Ｃ４Ｈ８Ｎ２０２Ｓ）（分子量＝１４８．１
８）ＨＮＳ 計算値：　３２．４４　５．４４　１８．９　　２１゜
６３％；実験値：　３２．３５　５．５８　１９．０６
　２１．４７％。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１６５０（Ｃ＝Ｏ）１２
７０（Ｃ＝Ｓ）３２８０．３１３０（ＮＨ）１５４０（
アミド■）■・　２−アセチル−３−７エニルーテトラ
ヒドロー１．２．４−オキサジアジ／−５−チオンα−
（アセチル−アミノオキシ）−チオアセトアミド１．４
８Ｎ（１０ミリモル）を、酢酸１〇−および無水酢酸１
．３コの混合物中に溶解した後、新たに蒸留したベンズ
アルデヒド１．３ゴ（１３ミリモル）、次いで濃硫酸０
．５−を蒸加した。この混合物を室温において３時間攪
拌し、次いで結晶質の酢酸ナトリウム２．８ｇを加え、
１０分間挽押した後、溶媒を真空下に蒸発させた。この
残渣を酢酸エチル３０ｍ１中に溶解し、この溶液を水２
０ばで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、次いで蒸発乾個した。この残渣を＋５℃の温度におい
てエタノールから晶出させた。結晶質の標題生成物１．
２５ＪＦ（５２，９％）を得た。融点＝１７２〜１７４
℃、Ｒｆ（Ａ）＝０．４３゜元素分析（Ｃ１，Ｈ１２Ｎ
２０□Ｓ）　（分子量＝２３６．３４）ＣＨＮ　　　　
　　Ｓ 計算値：　５６．１５　５．１　１１．９　１３．６３
％；実験値：　５６．３　　５．２　１１．９　１３．
６２％。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒＩｇ−’　：　３２２０（ＮＨ）　
　１６５５（Ｃ＝Ｏ）１５２５（チオアミド） １５８５　、７４０　、７０２　（芳香族炭化水素）’
Ｈ−ＮＭＲ［ポリソール（ｐｏｌｙａｏｌ））（ｐｐｍ
）：１０．６ｂ”　（−ＮＨ−） 本明細書において引用したノ・ン、ｆ　リー特許第１８
１，５８６号明細書は、ベルギー特許第８９１，６５２
号明細書に対応するものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＾１は、ベンジルオキシカルボニル、１〜５個の炭素
    原子を有するアルカノイル、１〜５個の炭素原子を有す
    るチオアルカノイル、１〜４個の炭素原子を有するアル
    キルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ１個
    もしくはそれ以上によって置換されているかまたは非置
    換のベンゾイル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルカルバモイル、または１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルスルホニルを表わし、 Ｒ＾２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜４個の
    炭素原子を有する同一のもしくは異なるアルキル基によ
    って二置換されているアミノ１個もしくはそれ以上によ
    って置換されているかまたは非置換のフェニルまたはナ
    フチルであり、Ｒ＾３は、水素、１〜８個の炭素原子を
    有するアルキル、またはベンジルであり、そして Ｒ＾４は、水素、または１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキルである〕によって表わされる光学的に活性なおよ
    びラセミ体のテトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジ
    ン−５−チオン誘導体。 ２、式中のＲ＾１が１〜４個の炭素原子を有するアルカ
    ノイルであり、 Ｒ＾２が１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１
    〜４個の炭素原子を有する同一のもしくは異なるアルキ
    ル基によって二置換されているアミノによって置換され
    ているかまたは非置換のフェニルであり、 Ｒ＾３が水素、または１〜４個の炭素原子を有するアル
    キルであり、 Ｒ＾４が水素である特許請求の範囲第１項記載のテトラ
    ヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−チオン誘導
    体。 ３、式中のＲ＾１がアセチルを表わし、 Ｒ＾２がフェニル、トリルまたはジメチルアミノフェニ
    ルを表わし、 Ｒ＾３が水素、メチル、またはエチルを表わし、そして Ｒ＾４が水素を表わす特許請求の範囲第１項記載のテト
    ラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−チオン誘
    導体。 ４、２−アセチル−３−トリル−６−メチル−テトラヒ
    ドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−チオンである
    特許請求の範囲第１項記載のテトラヒドロ−１，２，４
    −オキサジアジン−５−チオン誘導体。 ５、下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 １　Ｒ＾１は、ベンジルオキシカルボニル、１〜５個の
    炭素原子を有するアルカノイル、１〜５個の炭素原子を
    有するチオアルカノイル、１〜４個の炭素原子を有する
    アルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
    １個もしくはそれ以上によって置換されているかまたは
    非置換のベンゾイル、アルキル部分に１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルカルバモイル、または１〜４個の炭
    素原子を有するアルキルスルホニルを表わし、 Ｒ＾２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜４個の
    炭素原子を有する同一のもしくは異なるアルキル基によ
    って二置換されているアミノ１個もしくはそれ以上によ
    って置換されているかまたは非置換のフェニルまたはナ
    フチルであり、Ｒ＾３は、水素、１〜８個の炭素原子を
    有するアルキル、またはベンジルであり、そして Ｒ＾４は、水素、または１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキルである〕によって表わされる光学的に活性なまた
    はラセミ体のテトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジ
    ン−５−チオン誘導体の製造方法であって、 ａ）下記式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記
    定義したと同じものである〕によって表わされる光学的
    に活性なまたはラセミ体のテトラヒドロ−１，２，４−
    オキサジアジン−５−オン誘導体を中性媒体中で五硫化
    リンと反応させること、または ｂ）下記式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔上式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義した
    と同じものである〕によって表わされる光学的に活性な
    またはラセミ体のα−アミノオキシ−チオカルボン酸ア
    ミドを、下記式（IV）： Ｒ＾２−ＣＨＯ　（IV） 〔上式中、Ｒ＾２は前記定義したと同じものである〕に
    よって表わされるアルデヒドと反応させることを含む製
    造方法。 ６、前記方法ａ）において、中性媒体として芳香族炭化
    水素を用いることを含む特許請求の範囲第５項記載の方
    法。 ７、芳香族炭化水素として、ベンゼン、トルエンまたは
    キシレンを用いることを含む特許請求の範囲第６項記載
    の方法。 ８、前記方法ａ）において、反応を反応混合物の沸点に
    おいて行なうことを含む特許請求の範囲第５項から第７
    項までのいずれかに記載の方法。 ９、前記方法ｂ）において、無機酸の存在において有機
    酸およびその無水物との混合物中で反応を行なうことを
    含む特許請求の範囲第５項記載の方法。 １０、濃硫酸の存在において、酢酸と無水酢酸との混合
    物中で反応を行なうことを含む特許請求の範囲第９項記
    載の方法。 １１、前記方法ｂ）において、反応を室温で行なうこと
    を含む特許請求の範囲第５項、第９項または第１０項の
    いずれかに記載の方法。 １２、下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 １　Ｒ＾１は、ベンジルオキシカルボニル、１〜５個の
    炭素原子を有するアルカノイル、１〜５個の炭素原子を
    有するチオアルカノイル、１〜４個の炭素原子を有する
    アルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
    １個もしくはそれ以上によって置換されているかまたは
    非置換のベンゾイル、アルキル部分に１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルカルバモイル、または１〜４個の炭
    素原子を有するアルキルスルホニルを表わし、 Ｒ＾２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜４個の
    炭素原子を有する同一のもしくは異なるアルキル基によ
    って二置換されているアミノ１個もしくはそれ以上によ
    って置換されているかまたは非置換のフェニルまたはナ
    フチルであり、Ｒ＾３は、水素、１〜８個の炭素原子を
    有するアルキル、またはベンジルであり、そして Ｒ＾４は、水素、または１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキルである〕によって表わされる光学的に活性なまた
    はラセミ体のテトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジ
    ン−５−チオン誘導体を、製薬上許容される担体、賦形
    剤および／または稀釈剤と共に含む、中枢神経系に作用
    する医薬組成物。 １３、下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中のＲ＾１がアセチルを表わし、 Ｒ＾２がフェニル、トリル、またはジメチルアミノフェ
    ニルを表わし、 Ｒ＾３が水素、メチル、またはエチルを表わし、そして Ｒ＾４が水素を表わす〕によって表わされる光学的に活
    性なおよびラセミ体のテトラヒドロ−１，２，４−オキ
    サジアジン−５−チオン誘導体を、製薬上許容される担
    体、賦形剤および／または稀釈剤と混合して医薬組成物
    を形成することを含む、鎮痙作用を有する医薬組成物の
    製造方法。 １４、哺乳動物、とりわけヒトの鎮痙性の治療の方法で
    あって、下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＾１は、ベンジルオキシカルボニル、１〜５個の炭素
    原子を有するアルカノイル、１〜５個の炭素原子を有す
    るチオアルカノイル、１〜４個の炭素原子を有するアル
    キルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ１個
    もしくはそれ以上によって置換されているかまたは非置
    換のベンゾイル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルカルバモイル、または１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルスルホニルを表わし、 Ｒ＾２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜４個の
    炭素原子を有する同一のもしくは異なるアルキル基によ
    って二置換されているアミノ１個もしくはそれ以上によ
    って置換されているかまたは非置換のフェニルまたはナ
    フチルであり、Ｒ＾３は、水素、１〜８個の炭素原子を
    有するアルキル、またはベンジルであり、そして Ｒ＾４は、水素、または１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキルである〕によって表わされる光学的に活性なおよ
    びラセミ体のテトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジ
    ン−５−チオン誘導体の治療上の薬用量を、治療すべき
    動物、とりわけヒトに投与することを含む治療方法。 １５、下記式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔上式中、 Ｒ＾１は、ベンジルオキシカルボニル、１〜５個の炭素
    原子を有するアルカノイル、１〜５個の炭素原子を有す
    るチオアルカノイル、１〜４個の炭素原子を有するアル
    キルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ１個
    もしくはそれ以上によって置換されているかまたは非置
    換のベンゾイル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルカルバモイル、または１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルスルホニルを表わし、 Ｒ＾３は、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル
    、またはベンジルであり、そして Ｒ＾４は、水素、または１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキルである〕によって表わされる光学的に活性なまた
    はラセミ体のα−アミノオキシ−チオカルボン酸アミド
    。 １６、下記式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔上式中、 Ｒ＾１は、ベンジルオキシカルボニル、１〜５個の炭素
    原子を有するアルカノイル、１〜５個の炭素原子を有す
    るチオアルカノイル、１〜４個の炭素原子を有するアル
    キルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ１個
    もしくはそれ以上によって置換されているかまたは非置
    換のベンゾイル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルカルバモイル、または１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルスルホニルを表わし、 Ｒ＾３は、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル
    、またはベンジルであり、そして Ｒ＾４は、水素、または１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキルである〕によって表わされる光学的、に活性なま
    たはラセミ体のα−アミノオキシ−チオカルボン酸アミ
    ドの製造方法であって、 ａ）下記式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔上式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義した
    と同じものである〕によって表わされるニトリルを硫化
    水素と反応させること、または ｂ）下記式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔上式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義した
    と同じものである〕によって表わされるα−アミノオキ
    シカルボン酸アミドを中性溶媒中でオキシ塩化リンと反
    応させ、その後得られた前記式（VI）の化合物を硫化水
    素と反応させることを含む製造方法。 １７、前記方法ａ）の反応を中性溶媒中で行なう特許請
    求の範囲第１６項記載の方法。 １８、前記方法ｂ）において、中性溶媒としてピリジン
    を用いる特許請求の範囲第１６項記載の方法。
JP60226656A 1984-10-11 1985-10-11 テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−チオン誘導体 Granted JPS61178972A (ja)

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HU2251-3809/84 1984-10-11
HU843809A HU193231B (en) 1984-10-11 1984-10-11 Process for producing tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-thion derivatives of anticonvulsive activity

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JPS61178972A true JPS61178972A (ja) 1986-08-11
JPH0342272B2 JPH0342272B2 (ja) 1991-06-26

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JP60226656A Granted JPS61178972A (ja) 1984-10-11 1985-10-11 テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−チオン誘導体

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EP (1) EP0178176B1 (ja)
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GB1283643A (en) * 1970-05-01 1972-08-02 Elmer Austin Fike Oxadiazine-4-thiones and vulcanizable rubber compositions containing same
HU181588B (en) * 1980-12-31 1983-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing n4-substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives with anticonvulsive effect
FR2497202A1 (fr) * 1980-12-31 1982-07-02 Richter Gedeon Vegyeszet Nouveaux derives de tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

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ATE71091T1 (de) 1992-01-15
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EP0178176A2 (en) 1986-04-16
EP0178176B1 (en) 1992-01-02
HUT38920A (en) 1986-07-28
US4755510A (en) 1988-07-05
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HU193231B (en) 1987-08-28

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