HU193231B - Process for producing tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-thion derivatives of anticonvulsive activity - Google Patents
Process for producing tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-thion derivatives of anticonvulsive activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU193231B HU193231B HU843809A HU380984A HU193231B HU 193231 B HU193231 B HU 193231B HU 843809 A HU843809 A HU 843809A HU 380984 A HU380984 A HU 380984A HU 193231 B HU193231 B HU 193231B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- optically active
- alkyl
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- DTCUADUPKRUEDH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazinane-5-thione Chemical class S=C1CONCN1 DTCUADUPKRUEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 title abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- KZAHNMSGMVNNOR-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazinan-5-one Chemical class O=C1CONCN1 KZAHNMSGMVNNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 abstract description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L (2-decoxy-2-oxoethyl)-[2-[2-[(2-decoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]ethylsulfanyl]ethyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCSCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCC MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SSISDRGJRJSBMM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-5-sulfanylidene-1,2,4-oxadiazinan-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1OCC(=S)NC1C1=CC=CC=C1 SSISDRGJRJSBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYNYXKLWEBVFEL-UHFFFAOYSA-N 1-[6-methyl-3-(2-methylphenyl)-5-sulfanylidene-1,2,4-oxadiazinan-2-yl]ethanone Chemical compound N1C(=S)C(C)ON(C(C)=O)C1C1=CC=CC=C1C XYNYXKLWEBVFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-acetyl-3- (2-methylphenyl) -6-methyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one Chemical compound 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BDZOFWHFOKLAKP-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC=C1.[S].[S] Chemical compound N1=CC=CC=C1.[S].[S] BDZOFWHFOKLAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028502 clonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QMNNVHVTTURLAD-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-sulfanylideneethoxy)acetamide Chemical compound CC(=O)NOCC(N)=S QMNNVHVTTURLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Találmányunk tárgyát az (I) általános képletü, a központi idegrendszerre ható új optikailag aktív és racém tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-tion-származékok, valamint a hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. Az (I) általános képletben
Rl benziloxikarbonil-, 1—5 szénatomos alkanoil-, 1—5 szénatomos tioalkanoíl-csoport, adott esetben egy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport,
R2 adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy egy di-(1—4 szénatomos alkil) -amino-csoporttal helyettesített fenil-csoport, vagy helyettesítetlen naftil-csoport,
R3 hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkil-csoport vagy benzil-csoport és
R4 hidrogénatom vagy 1 szénatomos alkil-csoport.
A találmány szerinti tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-tion-származékok az irodalomban nem ismertek.
Analóg oxo-vegyületeket a 181 586 számú magyar szabadalmi leírás ismertet. Ezen vegyületek gyógyászati hatása hasonló a találmányunk szerinti vegyületekéhez, de káros mellékhatásként mérhető neurotoxikus hatást is mutatnak. A találmányunk szerinti célvegyületek mentesek ezen mellékhatástól.
Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletü optikailag aktív vagy racém tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékot — ahol R', R2, R3 és R4 jelentése a fenti — aprotikus közegben foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk, vagy
b) valamely (III) általános képletü optikailag aktív vagy racém a-aminooxi-tiokarbonsav-amidot — ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti — egy (IV) általános képletü aldehiddel — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatunk.
A (II) általános képletü vegyületek ismertek, előállításukat a 181 586 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás alapján végeztük.
Az a) eljárás gyakorlati kivitelezése során aprotikus közegként szénhidrogének, különösen aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol alkalmazhatók. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le, 1/2 óra—24 óráig terjedő időtartammal.
A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. A reakció befejeztével a szuszpenziót szűrjük, az oldatot bepároljuk. A maradék olajat átkristályositással illetve oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
A b) eljárás gyakorlati kivitelezése során közegként célszerűen ecetsav-ecetsavanhidrid-elegyet alkalmazhatunk, ásványi sav 2 hozzáadásával. A kondenzációt a 181 586 számú magyar szabadalmi leírásban közöltekhez hasonló módon végezzük. A reakció szobahőmérsékleten (15—25°C) 1—2 óra időtartammal folytatható le. A reakció előrehaladását célszerűen vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük, befejeztével a reakcióelegyet bepároljuk, valamely vízzel nem elegyedő oldószerben oldjuk, vízzel semlegesre mossuk, majd szárítás után szárazra pároljuk. A végterméket az előbbi eljáráshoz hasonló módon, átkristályosítással, illetve oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
Az új (III) általános képletü vegyületek, ahol R1, R3, R4 jelentése a fent megadott, az (V) általános képletü a-aminooxi-karbonsav-emidokból a szakirodalomban önmagában ismert módon [J. Zabicky: „The chemistry of amides”, Interscience Publishers a division of Wiley and Sons, London-New York-Sydney-Toronto (1970) és az ott idézett korábbi irodalom] állíthatók elő például úgy, hogy a megfelelő savamidból aprotikus oldószerben, célszerűen piridinben, egy (VI) általános képletű nitrilt — ahol R1, R3, R^ jelentése a fent megadott — állítunk elő foszfor-oxi-kloriddal, amelyből aprotikus oldószerben (piridin) kénh drogén-addíció után nyerjük a (III) általános képletü tioamidot.
Az (V) általános képletü a-aminooxi-karbonsavamidok ismert vegyületek. [Mh. Chem., 92, 725. (1961) ; Helv. Chim. Acta., 1969, 569;
II. Farm. Ed. Sci., 31(3), 169. (1976)].
A találmány szerinti azon vegyületekben, amelyekben R3 és R4 jelentése eltérő, a 6-os helyzetű szénatom aszimmetrikus konfigurációjú, így az ilyen vegyületek racém, vagy optikailag aktív alakban létezhetnek. A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak a 6 os helyzetben aszimmetria centrumot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek esetében mind a racém, mind az optikailag aktív alakok. Az optikailag aktív vegyületek előállítása a találmány értelmében például oly módon történhet, hogy az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (II) illetve (III) általános képletü vegyületet optikailag aktív alakban alkalmazzuk kiindulási vegyületként, amikoris a megfelelő optikailag aktív (I) általános képletü végtermékhez jutunk.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek antikonvulzív, neuroto-v xikus és akut toxikus hatásait a szokásos módszerekkel lefolytatott állatkísérletekkel vizsgáltuk.
A vizsgálandó anyagot 2%-os vizes „Tween 80 (polioxietilén-szorbitán-monolaurát) oldatban szuszpendáltuk, és e szuszpenziót orálisan, szondán keresztül adagoltuk az állatoknak az antikonvulzív hatás vizsgálatára irányuló kísérletekben 30 mg/kg, a neurotoxikus hatás mérése során pedig 120 mg/kg adagokban, majd 1 órával a beadás után mértük a kiváltott hatást. A vizsgálatokhoz 18—22 g tömegű, hím ivarú CFLP (LATI) egereket használtunk.
-2193231
1. Az antikonvulzfv hatás vizsgálata:
a) Maximális elektrosokk (MES):
E. A. Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol. exp. Ther., 106, 318.(1952)] módszere szerint korneális elektróddal, 20 mA, 0,2 s, (H. Schachs Elektronik (Marchs, Augstátten, NSZK) gyártmányú, 207 típusú „Schockreizgerát”] sokkoltuk az állatokat; az ingerre a kontroll állatok 100%-a a hátsó végtag tónusos extenzoros görcsével reagált. E jelenségek elmaradását a kezelés hatására bekövetkezett védelemnek tekintettük.
b) Pentetrazol görcs (PTT):
G. M. Everett és R. K. Richards [J. Pharmacol. exp. Ther., 81, 402. (1944)] módszere szerint az állatoknak 1 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása után 125 mg/kg pentetrazolt (pentametilén-tetrazolt) adagoltunk s. c. Védő hatásnak a klonusos görcs (KI), illetőleg a hátsó végtagi tónusos extenzoros görcs (TE) elmaradását tekintettük.
c) Sztrichnin görcs (Sztr):
T. L. Kerley és munkatársai [J. Pharmacol. exp. Ther., 132, 360. (1961)] módszere szerint az állatoknak a vizsgálandó hatóanyag beadása után 1 órával 2,5 mg/kg sztrichnint adagoltunk i.p. Védettnek tekin4 tettük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatására a görcsroham elmaradt.
2. A neurotoxikus hatás vizsgálata: (izomínkoordináció mérése (FR),.
A koordinált izommozgás változását W. J. Kinnard és C. J. Carr [J. Pharmacol. exp. Ther., 121, 354. (1957)] módszere szerint forgó rúdon vizsgáltuk (átmérő 20 mm, fordulatszám 12 perc). A normál trenírozott álla10 tok 120 másodpercig képesek a forgórúdon maradni. A hatóanyag beadása után 1 órával vizsgáltuk, hogy az állatok hány százaléka esett le a forgórúdról 120 másodpercen belül.
3. Akut toxikusság:
A vegyületek toxikusságát egyszeri, 1000 mg/kg adag orális beadása után 14 napos megfigyeléssel vizsgáltuk. Az LD50 értékeket (50%-ban letális adag) a 14 nap alatt elhullott állatok %-aránya alapján számítot20 tűk ki, probit analízissel.
A fenti vizsgálatokhoz összehasonlítási alapként (referenciaanyagként) difenil-hidantoint és 2-acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxa25 diazin-5-on-t (181 568 számú magyar szabadalom) alkalmaztunk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
. táblázat
| Hatóanyag | Antikonvulzív | hatás | Neuro. tox. | Akut | tox. | ||
| MES | PTT | Sztr | FR | LDjo | mg/kg p.o. | ||
| KI | TE | ||||||
| ED50 | mg/kg | p.o. | |||||
| A | 11,9 | 0 | 6,1 | 0 | 0 | >1000 | |
| B | 16,1 | 0 | 12,6 | 0 | 0 | >1000 | |
| C | 10,0 | 0 | 4,3 | 25,6 | 0 | >1000 | |
| D | 30,0 | 0 | 9,9 | 0 | 0 | >1000 | |
| E | 10x | 0 | 16,6 | 0 | 0 | >1000 | |
| F | 40* | 0 | 15,4 | 0 | 0 | >1000 | |
| KI | 8,3 | 0 | 9,9 | 0 | 47,7 | 278 | |
| K2 | 22,7 | 0 | 13,4 | 0 | 130,0 | 1 188 |
A táblázatban a hatóanyagoszlopban alkalmazott jelek az alábbi vegyületeket jelentik:
| Jel | r' | R2 | Rs | R1* | Konfiguráció | |
| C(6) | C(3)-C(6) | |||||
| A | .CH,-CO- | C6 H, - | ch3- | H- | R,S | cisz |
| B | CH,-CO- | Ce Hj - | CH,- | H- | R | cisz |
| C | CH,-CO- | O-Tolil- | CH,- | H- | R,S | cisz |
| D | CH,-CO | p-Dimetíl- -amino-fenil- | CH,- | H- | R,S | cisz |
| E | CH, -CO- | CíH5- | H- | H- | - | |
| F | CH, -CO- | CfiH5- | C2H5- | H- | R,S | cisz |
KI (kontroll): Difenil-hidantoin PTT: pentetrazol görcsöt gátló hatás
K2 (kontroll): 2-Acetil-3 - fenil - tetrahidro - KI: klonusos görcs
-l,2,4-oxadiazin-5-on TE: tónusos extenzoros görcs xgátlás % 30 mg/kg p.o. anyag hatására Sztr: sztrichnin görcsöt gátló hatás
MES: maximális elektrosokk FR: forgó rúd
-3193231
A táblázat adataiból látható, hogy az (I) általános képietű vegyületek jelentős antikonvulzív hatással rendelkeznek, a difenil-hidantoinnal azonos nagyságrendben védik a maximális elektrosokkal és a pentetrazollal kiváltható hátsó végtagi tónusos extenzoros görcsrohamokat. Egyszeri orális adásuk után gyorsan hatnak, hatásuk tartós; 0,5—6 óra között ED50 értékeik gyakorlatilag változatlanok. Neurotoxikus tünetek 120 mg/kg-os dózisban nem észlelhetők, toxikusságuk kedvező, így terápiás szélességük jóval nagyobb az ismert, hasonló hatású vegyületeknél. Terápiás hatásminőségük a difenil-hidantoinéval megegyező, tehát elsősorban grandmal-típusú rohamokban tételezhető fel kedvező hatásuk. A difenil-hidantoinnál kedvezőbb tulajdonságuk kevésbé toxikus voltuk.
A találmány szerint előállítható vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használhatjuk fel a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen vivő anyagok és adott esetben egyéb szokásos gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében tartalmazzák. A készítmények lehetnek, tabletták, injekciók a szokásos kiszerelési formában, de lehetnek híg vagy tömény szuszpenziók vagy emulziók is.
A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi példák szemléltetik anélkül azonban, hogy a találmányt bármilyen szempontból is korlátoznák. A példákban alkalmazott rövidítések megfelelnek a IUPAC előírásainak.
A példákban leírt vegyületek olvadáspontját dr. Tottoli-féle (Büchi) olvadáspontmérő készülékben határoztuk meg. A vékonyrétegkromatogrammokat Stahl szerint készített „Kieselgel G (Merck) ibolyántúli fényre érzékenyített szilikagél-rétegen készítettük. A kromatogrammok kifejlesztésére a következő oldószerelegyeket használtuk:
A = kloroform : metanol = 80:1 (térfogatarány)
B = kloroform
C = benzol : aceton =1:1 (térfogatarány)
A vékonyrétegkromatogrammok előhívása az esetek többségében a következő három módszer valamelyikével, vagy ezek együttes alkalmazásával történt:
1. Ibolyántúli besugárzás 254 nm hullámhosszon
2. Kezelés jódgőzzel
3. Tolidin/kálium-jodid-permet, klórozás után.
Az előállított vegyületek szerkezeti azonosítása elemanalízissel, infravörös (IR) és magmágneses rezonancia (NMR) spektrumaik alapján történt. Az IR spektrumokat „Perkin-Elmer 257” készüléken, az NMR spektrumokat pedig „Varian EM-60” készüléken vettük fel.
A reakcióelegyek feldolgozása során az oldatok csökkentett nyomáson történő bepárlását „Rotavapor R” (Büchi) vákuum-bepárlón végeztük, 50°C-t meg nem haladó hőmérsékleten.
A magmágneses rezonancia-spektrumok felvétele során, amennyiben azokat vízzel nem elegyedő oldószerben, például deuterokloroformban vettük fel, minden esetben nehézvizes kirázás után is felvettük a spektrumokat, amikoris a könnyen deutériumra cserélhető protonok jele a spektrumból eltűnt. (Ezt a körülményt a szövegben (x) jellel jelöltük).
1. példa
2-Acetil-3-(2-metil-fenil)-6-metil-tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-tion
4,96 g (20 mmól) 2-acetil-3-(2-metil-fenil)-6-metil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-t 4,5 g (20 mmól) foszforpentaszulfiddal 100 ml vízmentes benzolban forralás közben erélyesen keverünk, mindaddig, amíg vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal kiindulási anyag nem mutatható ki. Ez adott esetben 50 perc. A reakcióelegyet forrón derítjük aktív szénnel, szűrjük, bepároljuk. A maradék olajat 45 ml etilalkoholban oldjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük. A terméket +5°C-on kristályosítjuk. Az elkülönülő kristályokat szűrjük. 2,6 g kristályos terméket kapunk (49%). Op.: I67-170°C.
Tisztítás: Az előállított 2,6 g tiont 140 g Merck Kieselgel 60 (70-230 mesh) oszloptöltettel, kloroforrmmetanol = 80:1 térfogatarányú eluálószerrel kromatografáljuk. 1,85 g tiszta, cím szerinti végterméket nyerünk. Op.: 173-174°C. Rf(A) = 0,4.
Elemanalízis a CI3H16N2O2S képlet (molekulasúly: 264,34) alapján:
Számított értékek: C: 59,06%; H: 6,1%;
N: 10,59%; S: 12,12%; Talált értékek: C: 58,92%; H: 6,14%;
N: 10,38%; S: 11,95%,
ÍR (KBr) cm-': 3200 (>NH), 1645 pC=O), 1530 (tioamid),770 (aromás).
H-NMR (CDClj) (ppm): 1,72 d 0CH-CH3), 2,12 s (CO-CH3), 2,64 s (Ar-CH3), 4,68 q (>CH-CH3), 6,8 £ (-CH-Ar),
7,3 m (4H, aromás), 9,2 b1 ONH).
2-21. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (I) általános képietű vegyületeket is.
-4193231
W *·Φ u
T- N'-NCNCMNNCMNMNi-Nr-T-fNN'-’-
| 1 1 | cr> | <r | <r | 00 | oo | ||||||||||||
| 1 | Pl | , Λ | •K | •t | Pl | ||||||||||||
| 1 | CM | m | o | n | 00 | r*. | T— | T- kO | o | CM | © \£> | rs <- | CO | ||||
| z*s | 1 | m | CM | co | co | CM | CM | CM CO | T- | co | r- tn |
| U P | 1 1 | o | o | o | n | m | o | o | o | m | o | o | in o | o | m | O | o | O | m | co | ||
| Cö | %o | Φ | 1 | m | r— | -3· | m | xO | sj* | CM | 00 | kD | <r | CM | CM | CO | CM | <O | CM | CM | ||
| Φ | Ό | ex | 1 | <r | CM | CM | <r | p— | ||||||||||||||
| Pd | • pH | 1 1 |
CM xO <*.
űd <3 <3 <J <3 <1 <3 <d <3 <3^<3<3-<pQpQpqpqpQpQ cQfOvűsoeO’-mcNO'iöOoO’-mr-cnoo·’'ίΠ'ί^'ί^ΟΊ^ΓνζΝΜ^σΊΝΟΊΜ^’-τooooooooooooooooooo c4
I I Γ— O I 1 I III »1 *1
Γ' O 00 o o
CM +
+ I
| 4-i | ι o | i <r | <r | σ | CO | CM | co | σ | <í* | m | in | o | CM | in | co | σ | © | m | 00 | |
| nj | 1 ° | 1 CM | r>» | r^. | o | O | CM | o | r— | 00 | o | o | in | kO | kO | kD | σ | σ | oo | |
| N | 1 <-z | | | CM | CM | ▼— | CM | ’T— | CM | *— | ▼— | Τ- | |||||||||
| 'Φ | 1 | 1 1 | 1 | I ·«-) | Ι | |||||||||||||||
| ,—1 | 1 CO | CM | n | Τ- | O | ί— | Γ-» | CM Φ | co | <r | σ | o | co | CM | 00 | σ | co | kO | ||
| i ex | 1 CM | Γ·*·* | r^· | Ο | o | CM | o | >. ι—1 | r— | 00 | o | cr> | m | kO | \0 | kO | 00 | σ | 00 | |
| 1 o | 1 T- | T- | r- | CM | CM | 1— | *— | T- o | CM | * | T— |
I I I I I I Φ I I I I I I I I I I I I SSSSSSSBSSSMSSMSSSJK
Pd
I I 1 I <U 0) <u a a a a
Ο I r-l I I Φ N Φ ű a « a
I I dl 0) a a
I <u
Pá
I a
a
| 1 | 1 | a |
| Γ“Η | z-s | 1 |
| ♦rl | Z | |
| 4J | cH | o |
| iw | Φ | 1) |
| Φ | X | a |
ö I I r- <t i i
| •H | rX |
| X | ♦pH |
| 0 | tí |
| t—1 | o |
| •pH | a |
| N | a |
| tí | cd |
| Φ | a |
| 43 | 1 |
i i
| t—4 | | | o | © | |||||
| •pH | 1 | 1 | N | u | u | |||
| a | r—1 | i—l | o | o | pej | |||
| 1 | ω | •pH | •iM | ζΛ | W | S | ||
| a | o | 1 | 0 | O | Φ | Φ | Φ | Φ |
| cd | o | N | N | X | a | a a | ||
| o | o | C | tí | |||||
| •rH | a | Φ | Φ | |||||
| 4J | W | PQ | PQ |
-5193231
Megjegyzések:
A = kloroform : metanol = 80:1 térfogatarányú elegy
B = kloroform = átkristályosítás etanolban = oszlopkromatográfia, kloroform : metanol = 80:1 térfogatarányú elegy.
22. példa
2-Acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazln-5-tion
I. a- (Acetil-aminooxi) -tioacetamid
19,82 g (150 mmól) a-(acetil-aminooxi)-acetamidot 100 ml piridinben oldunk, erélyes keverés mellett. -5°C-on belecsepegtetjük 24,53 g (160 mmól) foszforoxiklorid 25 ml diklórmetánnal készült oldatát és 0°C-on 1,5 órán át keverjük. A sűrű olajat 400 ml vízbe öntjük, diklórmetánnal kirázzuk. A diklórmetános oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk.
A kapott 15 g olajat 15 ml piridinben oldjuk, 18,1 ml (131 mmól) trietilamint adunk hozzá és két órán át kénhidrogént vezetünk az oldatba. A reakció befejeztét vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. A kiindulási nitril eltűnése után az oldatot bepároljuk, a maradék olajat 200 ml etilacetátban oldjuk és háromszor 100 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, aktív szénnel derítjük, bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter-oldószerelegyből +5°C-on kristályosítjuk.
g (49,5%) kristályos, cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 136-138°C. Rf = 0,38(C).
Elemanalízis a C4H8N2O2S képlet (molekulasúly: 148,18) alapján:
Számított értékek: C: 32,44%; H: 5,44%;
N: 18,9%; S: 21,63%; Mért értékek: C: 32,35%; H: 5,58%;
N: 19,06%; S: 21,47%. IR (KBr) cm-1: 1650 £C=O), 1270 CX=S),
3280, 3130 QNH), 1540 (Amid II).
’H-NMR (D2O) (ppm): 1,96 s (-CH3), 4,73 (-CH2-).
II. 2-Acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4 - oxadiazin-5-tion:
1,48 g (10 mmól) fenti módon előállított a-(acetil-aminooxi)-tioacetamidot 10 ml ecetsav és 1,3 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk, majd 1,3 ml (13 mmól) frissen desztillált benzaldehidet és ezt követően 0,5 ml tömény kénsavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten három órán át keverjük, majd 2,8 g kristályos nátrium-acetátot adunk hozzá, 10 percig keverjük, végül az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 20 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot +5oC-on 6 etanolból kristályosítjuk. 1,25 g (52,9%) kristályos, cím szerinti terméket kapunk. Op.: 172-174°C. R,(A) =0,43.
Elemanalízis a C,,H12N2O2S képlet (236,34 molekulasúly) alapján:
Számított értékek: C: 56,15%; H: 5,1%;
N: 11,9%; S: 13,63%; Mért értékek: C: 56,3%; H: 5,2%;
N: 11,9%; S: 13,62%.
IR (KBr) cm-1: 3220 (>NH), 1655 QC=O), 1525 (tioamid), 1585, 740,
702 (aromás).
Ή-NMR (polysol) (ppm): 2,13 s (-CO-CH,).
4,83 s. (-CH2-),
I
6,61 s (-CH-Ar),
7,36 s (aromás),
10,6 bx (-NH-).
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletü új optikailag aktív és racém tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-tion-származékok — aholR1 benziloxikarbonil-, 1—5 szénatomos alkanoil-, 1—5 szénatomos tioalkanoil-csoport, adott esetben egy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-szulíonil-csoport,R2 adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy egy di- (1—4 szénatomos) alkil-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoport, vagy helyettesítetlen naftil-csoport,R3 hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkil-csoport vagy benzil-csoport ésR4 hidrogénatom vagy 1 szénatomos alkil-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletü optikailag aktív vagy racém tetrahidro-1,2,4 - oxa diazin-5-on-származékot — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — aprotikus közegben foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk, vagyb) valamely (III) általános képletü optikailag aktív vagy racém a-aminooxi-tiokarbonsav-amidot — ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti — egy (IV) általános képletü aldehiddel — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus oldószerként aromás szénhidrogéneket alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aromás szénhidrogénként benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakcióelegy forrási hőmérsékletén hajtjuk végre.-6193231
- 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy szerves sav és anhidridje elegyében egy ásványi sav jelenlétében hajtjuk végre.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót ecetsav-ecetsavanhidridelegyben, tömény kénsav jelenlétében hajtjuk végre.
- 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
- 8. Eljárás a központi idegrendszerre ható, előnyösen antikonvulzív hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1.—7. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű optikailag aktív vagy racém tetrahidro -l,2,4-oxadiazin-5-tion-származékot — ahol R', R2, R3 és R4 jelentése a fenti — a gyógyszergyártásban alkalmazott szokásos töltő, hígító, és egyéb formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítünk ki.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU843809A HU193231B (en) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Process for producing tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-thion derivatives of anticonvulsive activity |
| DE8585307264T DE3585070D1 (de) | 1984-10-11 | 1985-10-10 | Tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-thion-derivate. |
| US06/786,203 US4755510A (en) | 1984-10-11 | 1985-10-10 | Novel anticonvulsive tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-thion derivatives and use |
| AT85307264T ATE71091T1 (de) | 1984-10-11 | 1985-10-10 | Tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-thion-derivate. |
| EP85307264A EP0178176B1 (en) | 1984-10-11 | 1985-10-10 | Tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-thione derivatives |
| JP60226656A JPS61178972A (ja) | 1984-10-11 | 1985-10-11 | テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−チオン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU843809A HU193231B (en) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Process for producing tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-thion derivatives of anticonvulsive activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38920A HUT38920A (en) | 1986-07-28 |
| HU193231B true HU193231B (en) | 1987-08-28 |
Family
ID=10965616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843809A HU193231B (en) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Process for producing tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-thion derivatives of anticonvulsive activity |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4755510A (hu) |
| EP (1) | EP0178176B1 (hu) |
| JP (1) | JPS61178972A (hu) |
| AT (1) | ATE71091T1 (hu) |
| DE (1) | DE3585070D1 (hu) |
| HU (1) | HU193231B (hu) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1283643A (en) * | 1970-05-01 | 1972-08-02 | Elmer Austin Fike | Oxadiazine-4-thiones and vulcanizable rubber compositions containing same |
| FR2497202A1 (fr) * | 1980-12-31 | 1982-07-02 | Richter Gedeon Vegyeszet | Nouveaux derives de tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| HU181588B (en) * | 1980-12-31 | 1983-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing n4-substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives with anticonvulsive effect |
-
1984
- 1984-10-11 HU HU843809A patent/HU193231B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-10-10 EP EP85307264A patent/EP0178176B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-10 AT AT85307264T patent/ATE71091T1/de active
- 1985-10-10 DE DE8585307264T patent/DE3585070D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-10 US US06/786,203 patent/US4755510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-11 JP JP60226656A patent/JPS61178972A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE71091T1 (de) | 1992-01-15 |
| DE3585070D1 (de) | 1992-02-13 |
| EP0178176A2 (en) | 1986-04-16 |
| EP0178176B1 (en) | 1992-01-02 |
| JPH0342272B2 (hu) | 1991-06-26 |
| EP0178176A3 (en) | 1988-03-23 |
| US4755510A (en) | 1988-07-05 |
| HUT38920A (en) | 1986-07-28 |
| JPS61178972A (ja) | 1986-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU639445A3 (ru) | Способ получени ациланилинов | |
| EP0373998B1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0192535A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide alpha-[oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a thiéno (3,2-c)pyridyl-5] phényl acétique, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| KR100330798B1 (ko) | 3,5-이치환및3,4,5-삼치환2-이속사졸린및이속사졸,이의제조방법및약제로서의이의용도 | |
| FR2644789A1 (fr) | Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| NO823767L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser | |
| US4123533A (en) | Fused pyrimidine derivatives and compositions for treating atherosclerosis containing them | |
| JPH04338383A (ja) | 置換されたベンゾキサゼピン類及びベンゾチアゼピン類 | |
| FI62074B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva 5-fenyl-oxazolidinon-2-foereningar | |
| SU1169538A3 (ru) | Способ получени трициклических соединений | |
| FR2645743A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base de derives di-substitues des n,n(prime)-ditrimethoxybenzoyle piperazines | |
| HU193231B (en) | Process for producing tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-thion derivatives of anticonvulsive activity | |
| EP0122889B1 (en) | C-3 substituted 1,4-benzodiazepines and pharmaceutical utilisation thereof | |
| EP0117959A2 (fr) | Nouveaux dérivés de la nitrosourée, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPH0615533B2 (ja) | ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
| US4102881A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US4022766A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| US3594388A (en) | 4-amino-5-(substituted phenyl) furazan | |
| Hamaguchi et al. | Strong participation of selenium substituents in decomposition of pyrazolines formed by 1, 3-dipolar cycloaddition of appropriate vinyl selenides with diazoalkanes | |
| FI62096C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-(m-(isotiazol-5-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel | |
| GB2091728A (en) | Substituted tetrahydro-1,2,4- oxadiazin-5-one derivatives | |
| FR2625201A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant | |
| US4551525A (en) | Process for preparing N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide | |
| US4923987A (en) | Process for the preparation of nitromethylene heterocyclic compounds | |
| US5614537A (en) | 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines, a process for the preparation thereof and the use thereof as pharmaceuticals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |