JPS6113705B2 - - Google Patents

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JPS6113705B2
JPS6113705B2 JP53049707A JP4970778A JPS6113705B2 JP S6113705 B2 JPS6113705 B2 JP S6113705B2 JP 53049707 A JP53049707 A JP 53049707A JP 4970778 A JP4970778 A JP 4970778A JP S6113705 B2 JPS6113705 B2 JP S6113705B2
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JP
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crl40412
acid
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mice
acetamidoxime
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JP53049707A
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Rappon Bikutaa
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Cephalon France SAS
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Laboratoire L Lafon SA
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    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（３・４−ジクロルフエニルスルフイ
ニル）−アセトアミドキシムおよび酸との付加塩
に関するものである。
これ等の化合物は中枢神経系に作用する物質と
して治療に有用である。
（３・４−ジクロルフエニルスルフイニル）−
アセトアミドキシムは次式 を有し、ベルギー国特許第833927号に記載されて
いる方法と類似の方法により、特に（３・４−ジ
クロルフエニルチオ）−アセトアミドキシムを
H2O2を用いて酸化することにより製造すること
ができる。酸との付加塩は、遊離塩基を無機酸ま
たは有機酸と反応させることにより得ることがで
きる。この目的に使用し得る酸の内、特に塩化水
素酸、硫酸、硝酸、燐酸、ギ酸、酢酸、フマル
酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、アス
コルビン酸、サリチル酸、アスパラギン酸、グル
タミン酸、安息香酸およびシユウ酸を挙げること
ができる。
本発明はまた（３・４−ジクロルフエニルスル
フイニル）−アセトアミドキシムおよび酸との無
毒付加塩の内から選ばれた少くとも１種の化合物
を生理学的に受け入れられる賦形剤と一緒に含有
する医薬組成物に関するものである。
次に本発明の化合物の合成例および該化合物を
用いた薬理および臨床実験を示す。
実施例 次式 で表わされ、コード番号CRL40412の（３・４
−ジクロルフエニルスルフイニル）−アセトア
ミドキシムヒドロクロリドの製造 (a) （３・４−ジクロルフエニルチオ）−アセト
ニトリル 17.9ｇ（0.10モル）の３・４−ジクロルベン
ゼンチオールを、水酸化ナトリウム4.1ｇ（約
0.1モル）を水50mlに溶解した溶液と低温にお
いて混合した。混合物を60〜70℃に加熱し、
7.5ml（0.12モル；３・４−ジクロルベンゼン
チオールに対して20％過剰）のクロルアセトニ
トリルを滴加した。次いで全体を還流下約30分
加熱し、冷却し、形成した油状物をエーテルで
抽出し、このエーテル溶液を稀水酸化ナトリウ
ム溶液および水で、洗浄水のpHが中性になる
まで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、MgSO4を
別し、エーテルを蒸発除去し、クロマトグラフ
イーにより精製した油状形態の予期したニトリ
ルを30.2ｇ得た。収率は100％であつた。
(b) （３・４−ジクロルフエニルチオ）−アセト
アミドキシムヒドロクロリド 上述の如くして得たニトリル誘導体を100ml
のｎ−ブタノールにとり、0.25モルのヒドロキ
シルアミン塩基（17.5ｇのヒドロキシルアミン
ヒドロクロリドを25ｇのKHCO3含有水溶液で
中和することにより得た）の水溶液（50ml）を
添加し、全体をブタノール／水混合物の還流温
度で約３時間加熱し、ブタノール／水混合物を
蒸発除去し、残留物を水に導入した。アミドキ
シム塩基が沈澱し、液をしぼり、乾燥した。こ
のようにして（３・４−ジクロルフエニルチ
オ）−アセトアミドキシム24.9ｇ（収率99％）
（瞬間融点＝88℃）を集めた。対応するヒドロ
クロリドを酢酸エチル中で、塩基の溶液に塩化
水素酸のエタノール溶液を添加することにより
製造した。乾燥後25.8ｇ（0.09モル）の（3.4−
ジクロルフエニルチオ）−アセトアミドキシム
ヒドロクロリドを収集した。収率は90％で、瞬
間融点は148〜150℃であつた。
(c) CRL40412 25.8ｇ（0.09モル）の（3.4−ジクロルフエニ
ルチオ）−アセトアミドキシムヒドロクロリド
を100mlの酢酸および20℃において110容積強度
のH2O28mlと混合した。混合物は漸次昇温し、
同時に硫化物が溶解したことを観察した。次い
で反応混合物を40〜45℃に維持し、反応後クロ
マトグラフイー処理した。すべての硫化物が酸
化した際酢酸が蒸発除去された。残留物をアセ
トンに導入し、CRL40412を晶出させた。アセ
トンおよびイソプロパノール（１：1V／Ｖ）
の混合物から再結晶し、液を絞り、乾燥した。
このようにして18.9ｇのCRL40412を得た。収
率は66％で、瞬間融点は175〜180℃（分解）で
あつた。
下記実験において、化合物CRL40412を水溶液
で特記しない限りマウスの場合は20ml/Kg、ラツ
トの場合は５ml/Kgの分量で腹腔内に投与した。
Ａ 毒性 マウスの場合、CRL40412の投与量1024およ
び512mg/Kgにより痙攣をおこし、次いで５分で
死んだ。また256mg/Kgの投与量で過剰の反応性
を示し、次いで鎮静し、若干の痙攣および呼吸
の低下が観察され、CRL40412の投与後２時間
で死に、LD0（最大非致死投与量）は230mg/Kg
程度で、128mg/Kgの投与量で鎮静および呼吸の
低下が観察され、64mg/Kgおよび32mg/Kgの投与
量で、鎮静効果だけが観察された（鎮静は３時
間続いた）。
ラツトの場合、８〜32mg/Kgの投与量で、恐
怖反応が30分間増し、次いで鎮静作用が表われ
ることを確かめた。
Ｂ 中枢神経系に対する作用 (1) アンフエタミンとの相互作用 ６匹のラツト群にCRL40412を投与した
後、アンフエタミン（２mg/Kg）を腹腔内投
与した。２つの極めて強力な投与量で、
CRL40412によりアンフエタミン常同の持続
でもたらされる相乗作用が生じた。
この相乗作用が本当のものであるか、また
はアンフエタミンの干渉だけによるものかど
うか試験するために、アンフエタミン常同に
対するCRL40412の作用を、プロアデイフエ
ン（Proadifen）（コード番号：SKF 525
Ａ；系統的命名法：β−ジエチルアミノエチ
ル−２・２−ジフエニルペンタノエート）で
予め処置したラツト（１投与量につき６匹）
の場合に研究した。予め処置したラツトの場
合、CRL40412はアンフエタミン常同に相乗
作用を行わないことが見出された。
(2) 能動性に対する作用 自発能動性 CRL40412を投与して30分後、マウス（１
投与量につき６匹、比較動物12群）をアクテ
イメーターに入れ、ここで動物の能動性を30
分間記録した。CRL40412の16mg/Kgおよび
64mg/Kgの投与量で自発能動性が著しく減ず
ることを確めた。
同じ操作条件下でCRL40412をマウスの胃
に20ml/Kgの分量の水溶液で投与すると、16
mg/Kg、32mg/Kgおよび64mg/Kgの投与量で運
動性作用は実際に未変化で、128mg/Kgの投与
量で運動性減弱がおこつた。
かごに対する習慣性により減少する能動性 マウスをアクテイメーター内に18時間入れ
ておいた後、CRL40412をマウスに投与直後
マウスをかごに入れ換え、30分間経過させた
（１投与につき６匹のマウス、比較動物11
群）。かごに慣れたマウスの場合には、運動
の回復はCRL40412により何等おこらないこ
とを観察した。比較動物群は異常に高い残留
能動性を示した。
酸素圧低下処置により減した能動性 CRL40412をマウス群に、圧力低下（90秒
で600mmHg低下させ、45秒で常圧に戻す）に
より酸素欠乏症にする30分前投与した。この
処置に引続いて、動物をアクテイメーターに
入れ、ここで動物の能動性を10分間記録し
た。CRL40412の16mg/Kg、32mg/Kgおよび64
mg/Kgの投与量で、圧力低下による酸素欠乏
症にしたマウスの運動性回復に著しい改善が
生じたことを観察した。128mg/Kgの投与量
で、この効果は明らかに減じた。
(3) 仮死酸素欠乏症に対する作用 マウス群にCRL40412を32mg/Kgまたは48
mg/Kgの投与量でガラミントリヨードエチレ
ート〔フエクセジル（Flaxedil）〕と一緒に
腹腔内投与し、痒攣をおこし、死ぬまでの経
過時間を記録した。
(α) 腹腔内投与による活性試験 (a) フエクセジル32mg/Kg CRL40412を32mg/Kgおよび64mg/Kgの
投与量で腹腔内投与すると痙攣をおこす
のがほどよくおくれるか、能動性をおこ
すのに必要な時間が明らかに増す。
(b) フエクセジル48mg/Kg CRL40412を任意の投与量で投与する
場合痙攣の発生はおくれないが、32mg/
Kgおよび特に64mg/Kgの投与量で、呼吸
がクラーレ作用薬により妨害されたマウ
スを長時間生存させることができた。
(β) 胃に投与後の活性の研究 CRL40412を64mg/Kgおよび128mg/Kgの
投与量で胃に投与するとフエクゼジルを32
mg/Kgの投与量で投与しておいたことによ
り能動性の発現が遅れた。
(4) 決論 上記実験の結果、CRL40412は種々の酸素
圧低下処置により行動の変化（圧力低下によ
る酸素欠乏症およびフエクセジルの如きクラ
ーレ作用薬による仮死）した動物の動作を改
善した。更に鎮静作用および運動性の回復は
CRL40412の胃内投与後持続した。
Ｃ 臨床実験 臨床実験は薬理的実験の結果を試験すること
を可能にし、即ちCRL40412は鎮静剤であり、
中枢神経系の病気の治療に適応し、特に攻撃素
に関する治療に適応する。
CRL40412は活性成分を夫々20mg含有する錠
剤またはカプセル剤の形態で１日当り３個の割
合で投与する場合には、坑攻撃素剤として良好
な臨床結果を与える。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の構造式 で表わされる（３・４−ジクロルフエニルスルフ
    イニル）−アセトアミドキシムおよびその付加
    塩。 ２ （３・４−ジクロルフエニルスルフイニル）
    −アセトアミドサシムヒドロクリドである特許請
    求の範囲１記載の付加塩。 ３ 次式 で表わされる（３・４−ジクロルフエニルスルフ
    イニル）−アセトアミドキシムおよびその酸との
    無毒付加塩から選ばれた少くとも１種の化合物
    を、生理学上受け入れられる賦形剤と一緒に含有
    する鎮静剤。
JP4970778A 1977-04-29 1978-04-26 *3 * 44dichlorphenylsulfinyl** acetamidoxim and its addition salt * and sedative constituted from these as useful gredient Granted JPS53135952A (en)

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FR7713043A FR2388792A2 (fr) 1974-09-30 1977-04-29 (3,4-dichlorophenylsulfinyl)-acetamidoxine et ses sels d'addition

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JPS53135952A JPS53135952A (en) 1978-11-28
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BE866314R (fr) 1978-08-14
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IE46870B1 (en) 1983-10-19
IE780829L (en) 1978-10-29
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DE2818498A1 (de) 1978-11-02
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IT7867981A0 (it) 1978-04-28
CA1106403A (en) 1981-08-04
US4271194A (en) 1981-06-02

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