JPS61135598A - インタ−フエロン−αの製造方法 - Google Patents
インタ−フエロン−αの製造方法Info
- Publication number
- JPS61135598A JPS61135598A JP59257051A JP25705184A JPS61135598A JP S61135598 A JPS61135598 A JP S61135598A JP 59257051 A JP59257051 A JP 59257051A JP 25705184 A JP25705184 A JP 25705184A JP S61135598 A JPS61135598 A JP S61135598A
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- JP
- Japan
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- medium
- cell
- interferon
- cells
- ifn
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、インターフェロン−α（以下、ＩＦＮ−αと
いう）産生細胞から、工業的に効率よくＩＦＮ−αを産
生せしめることによるＩＦＮ−αの製造方法に関する。
いう）産生細胞から、工業的に効率よくＩＦＮ−αを産
生せしめることによるＩＦＮ−αの製造方法に関する。
長野ら（Ｃｏｍｐｔ、 Ｒｅｎｄ、 Ｓｏｃ、 Ｂｉｏ
ｌ、 ＋ １４８Ｊｔｉ＋１７００頁、 １９５４年）
およびｌ５ａａｃｓら（Ｐｒｏｃ、 Ｒｏｙ。
ｌ、 ＋ １４８Ｊｔｉ＋１７００頁、 １９５４年）
およびｌ５ａａｃｓら（Ｐｒｏｃ、 Ｒｏｙ。
Ｓｏｃ、 Ｓｅｒ、 Ｂ、、 １４７ ＠、 ２５Ｂ頁
、 １９５７年）によって発明されたインターフェロン
は、抗ウイルス作用以外に、近年抗腫瘍効果を含む多岐
にわたる生物学的作用を育することが報告され＜Ｇｒｓ
ｓｓｏｒ、 １らＢ、Ｂ、Ａ、、 ５１６巻、２３１貝
、 １９７８年）、医薬としての可能性が注目を集めて
いる。現在、インターフェロンは大きく３種に分類され
、それぞれインターフェロン−α、インターフェロン−
β、インターフェロン−γと命名されている（Ｍａｔｏ
ｒ・、２８６巻、１１０頁、 １９８０年）６例えば、
インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）は培養した白血球
またはリンパ芽球を、各種のウィルス、例えばセンダイ
ウィルス（ＨＶＪ）、ニエーキャスルデイジーズウイル
ス（ＮＯＶ）、インフルエンザウィルス等で刺激するこ
とによって誘起される（＾ｎｔｉｓｉｃｒｏｂｏａｌ＾
ｇｓｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２Ｇ
＋１１５＋ １９８１） ｅこれら従来技術において、
例えばナマルバ細胞を用いてＩＦＮ−α産生を行うに際
して、従来法では、まず牛血清添加ＲＰＭＩ＋ａａ。培
地中で細胞を培養増殖せしめ、増殖した細胞を遠心操作
によって採取した後、新しい無血清培地（牛血清を含ま
ない培地）に再浮遊した後、ＨＶＪ （センダイウィル
ス）等のＩＦＮ−αインデューサーを投入して細胞と接
触させ、２０〜２４時間培養して培養上清にＩＦＮ−α
を放出せしめている。ところが、かかる方法を用いた場
合、細胞の増殖培養後に遠心操作等による細胞の採取が
必要であり、しかも誘発用の新培地が必要であるので、
非工業的であるという問題点を有する。
、 １９５７年）によって発明されたインターフェロン
は、抗ウイルス作用以外に、近年抗腫瘍効果を含む多岐
にわたる生物学的作用を育することが報告され＜Ｇｒｓ
ｓｓｏｒ、 １らＢ、Ｂ、Ａ、、 ５１６巻、２３１貝
、 １９７８年）、医薬としての可能性が注目を集めて
いる。現在、インターフェロンは大きく３種に分類され
、それぞれインターフェロン−α、インターフェロン−
β、インターフェロン−γと命名されている（Ｍａｔｏ
ｒ・、２８６巻、１１０頁、 １９８０年）６例えば、
インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）は培養した白血球
またはリンパ芽球を、各種のウィルス、例えばセンダイ
ウィルス（ＨＶＪ）、ニエーキャスルデイジーズウイル
ス（ＮＯＶ）、インフルエンザウィルス等で刺激するこ
とによって誘起される（＾ｎｔｉｓｉｃｒｏｂｏａｌ＾
ｇｓｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２Ｇ
＋１１５＋ １９８１） ｅこれら従来技術において、
例えばナマルバ細胞を用いてＩＦＮ−α産生を行うに際
して、従来法では、まず牛血清添加ＲＰＭＩ＋ａａ。培
地中で細胞を培養増殖せしめ、増殖した細胞を遠心操作
によって採取した後、新しい無血清培地（牛血清を含ま
ない培地）に再浮遊した後、ＨＶＪ （センダイウィル
ス）等のＩＦＮ−αインデューサーを投入して細胞と接
触させ、２０〜２４時間培養して培養上清にＩＦＮ−α
を放出せしめている。ところが、かかる方法を用いた場
合、細胞の増殖培養後に遠心操作等による細胞の採取が
必要であり、しかも誘発用の新培地が必要であるので、
非工業的であるという問題点を有する。
本発明は、細胞増殖培養後の遠心操作等による細胞採取
の必要がなく、しかも誘発用に新培地を使用する必要の
ない［ＦＮ−αの製造方法を提供せんとするものである
。
の必要がなく、しかも誘発用に新培地を使用する必要の
ない［ＦＮ−αの製造方法を提供せんとするものである
。
かかる目的を達成するために種々研究を重ねてきたとこ
ろ、本発明者らは［ＦＮ−α産生細胞を誘発せしめてＩ
ＦＮ−αを産生させる際に、細胞増殖および誘発を共に
無血清培地中で行うことによっても、ＩＦＮ−αが効率
よく産生されることを見出して本発明を完成した。
ろ、本発明者らは［ＦＮ−α産生細胞を誘発せしめてＩ
ＦＮ−αを産生させる際に、細胞増殖および誘発を共に
無血清培地中で行うことによっても、ＩＦＮ−αが効率
よく産生されることを見出して本発明を完成した。
即ち、本発明は、無血清培地を用いて細胞を増殖せしめ
、培地交換を行うことなく、直接誘発剤を投入してイン
ターフェロン−αを産生せしめることを特徴とするイン
ターフェロン−αの”Ａ’ａ 方法である。
、培地交換を行うことなく、直接誘発剤を投入してイン
ターフェロン−αを産生せしめることを特徴とするイン
ターフェロン−αの”Ａ’ａ 方法である。
本発明にて使用されるＩＦＮ産生細胞は、誘発すること
によってＩＦＮを産生じうるちのであれば特に制限はな
い、好ましいＩＦＮ産生細胞としては、産生能の観点か
ら、培養リンパ芽球様細胞（特にヒト由来のもの）が挙
げられる。培養リンパ芽球様細胞としては、特にナマル
バ株が好ましい、ナマルバ株は２０種のバーキットリン
パ腫、および白血病患者の株化リンパ球の中から選択さ
れた株化細胞であり、現在この細胞はＩＦＮを最もよく
産出するとされている（Ｉｎｔｅｒ、 Ｊ、 Ｃａｎｃ
ｅｒ。
によってＩＦＮを産生じうるちのであれば特に制限はな
い、好ましいＩＦＮ産生細胞としては、産生能の観点か
ら、培養リンパ芽球様細胞（特にヒト由来のもの）が挙
げられる。培養リンパ芽球様細胞としては、特にナマル
バ株が好ましい、ナマルバ株は２０種のバーキットリン
パ腫、および白血病患者の株化リンパ球の中から選択さ
れた株化細胞であり、現在この細胞はＩＦＮを最もよく
産出するとされている（Ｉｎｔｅｒ、 Ｊ、 Ｃａｎｃ
ｅｒ。
１１、３２７ （１９７３）、Ｊ、 Ｃｌ１ｎｉｃａｌ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、 １＋ １（１９７５）） 。
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、 １＋ １（１９７５）） 。
当該細胞の誘発に用いられる誘発剤としては、ＩＦＮの
誘発剤として公知のものがいずれも好適に使用しうる。
誘発剤として公知のものがいずれも好適に使用しうる。
かかる誘発剤としては、たとえばＨＶＪ、ＮＯＶ、イン
フルエンザウィルスなどが例示される。
フルエンザウィルスなどが例示される。
本発明は細胞増殖において、培地として無血清培地を用
いるところに特徴がある。
いるところに特徴がある。
培地としては、通常、ＲＰ旧＋ｈａｏ、’ Ｅａｇｌｅ
’ｓ ＭＥＭ培地、０２Ｍ培地、Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２
培地、ＲＩＴＣ培地等が好適なものとして例示され、更
に好ましくはＲＩＴＣ５６−２培地が挙げられる。特に
好ましくはＲＩＴＣ培地にヒト・アルブミンを０．１〜
１ （Ｗ／Ｖ）％程度添加したＲ１↑Ｃ培地などが例
示される。
’ｓ ＭＥＭ培地、０２Ｍ培地、Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２
培地、ＲＩＴＣ培地等が好適なものとして例示され、更
に好ましくはＲＩＴＣ５６−２培地が挙げられる。特に
好ましくはＲＩＴＣ培地にヒト・アルブミンを０．１〜
１ （Ｗ／Ｖ）％程度添加したＲ１↑Ｃ培地などが例
示される。
細胞増殖時の培養条件は、例えば次の通りである。即ち
、例えばナマルバ株では、植え込み細胞数３〜５Ｘ１０
’細胞／−１となるように無血清培地で調整し、３７℃
にて３〜５日間培養を行うと、２〜５ｘｔｏ’細胞／嗜
ｌの細胞浮遊液を得ることができる。
、例えばナマルバ株では、植え込み細胞数３〜５Ｘ１０
’細胞／−１となるように無血清培地で調整し、３７℃
にて３〜５日間培養を行うと、２〜５ｘｔｏ’細胞／嗜
ｌの細胞浮遊液を得ることができる。
本発明における誘発は、誘発剤を添加した培地中にて行
われ、その際の培地としても、前記細胞増殖時に用いた
と同様に、無血清培地が用いられる。従うｔ、先の細胞
増殖培地から細胞を分離することなく、かつ培地交換を
行うことなく誘発を行えばよい。
われ、その際の培地としても、前記細胞増殖時に用いた
と同様に、無血清培地が用いられる。従うｔ、先の細胞
増殖培地から細胞を分離することなく、かつ培地交換を
行うことなく誘発を行えばよい。
誘発時の細胞濃度は、通常ｔ−ｔｏｏｘｔｏ’細胞／−
１である。
１である。
誘発剤の濃度は、個々の誘発剤によって異なるが、一般
的にはウィルス濃度として、０．１−１０００ｓｕｌｔ
ｉｐｌｉｃｉｔｙ ｏｆ １ｎｆｅｃｔｉｏｎ （ｍ、
ｏ、ｉ ）である。
的にはウィルス濃度として、０．１−１０００ｓｕｌｔ
ｉｐｌｉｃｉｔｙ ｏｆ １ｎｆｅｃｔｉｏｎ （ｍ、
ｏ、ｉ ）である。
培養時間は２０〜２４時間程度、培養温度は２５〜３７
℃程度が好ましい、また、誘発にはデキサメサゾン、酪
酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の処理剤を存
在させることが好ましい。
℃程度が好ましい、また、誘発にはデキサメサゾン、酪
酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の処理剤を存
在させることが好ましい。
本発明における誘発時の培地中には、増殖培養中に消費
された栄養分を補給する目的で、グルタミン酸等のアミ
ノ酸その他の培地成分を追加してもよく、また新鮮培地
を追加してもよい。
された栄養分を補給する目的で、グルタミン酸等のアミ
ノ酸その他の培地成分を追加してもよく、また新鮮培地
を追加してもよい。
本発明によれば、細胞増殖のための培養および誘発のた
めの培養共に無血清培地中で行われるものであり、両培
養は共通の培地を使用しうるちのであるから、細胞培地
からの細胞の分離を行う必要がなく、また誘発用に培地
の交換を行う必要がない、従って、本発明は簡便であり
、工業的に優れたものといえる。
めの培養共に無血清培地中で行われるものであり、両培
養は共通の培地を使用しうるちのであるから、細胞培地
からの細胞の分離を行う必要がなく、また誘発用に培地
の交換を行う必要がない、従って、本発明は簡便であり
、工業的に優れたものといえる。
実施例１
０．１％人血清アルブミン加ＲＩＴＣ５６−２無血清培
地を用いて、ヒト培養リンパ芽球ナマルバ細胞ＧＣ−８
０４５株を、容！−７（ｌ規模で、ステンレス製タンク
（ＮＢＳ社製５ｅｅｄ Ｃｕ１ｔｕｒｅＶｅｓｓｅｌ）
にて培養した。植え込み細胞数３０〜５０Ｘ１０’細胞
／＋ｗｌにて培養開始４〜５日後では、細胞数は２００
〜３００Ｘ１０’細胞／ｍｌになった。そこへインデュ
ーサーであるＨＶＪを５０ｓ、ｏ、ｉ、の割合にて添加
し、さらに２０〜２４時間培養した。遠心操作により細
胞と培養上清を分離し、上清中に含まれるＩＦＮ力価を
測定した。
地を用いて、ヒト培養リンパ芽球ナマルバ細胞ＧＣ−８
０４５株を、容！−７（ｌ規模で、ステンレス製タンク
（ＮＢＳ社製５ｅｅｄ Ｃｕ１ｔｕｒｅＶｅｓｓｅｌ）
にて培養した。植え込み細胞数３０〜５０Ｘ１０’細胞
／＋ｗｌにて培養開始４〜５日後では、細胞数は２００
〜３００Ｘ１０’細胞／ｍｌになった。そこへインデュ
ーサーであるＨＶＪを５０ｓ、ｏ、ｉ、の割合にて添加
し、さらに２０〜２４時間培養した。遠心操作により細
胞と培養上清を分離し、上清中に含まれるＩＦＮ力価を
測定した。
上記の操作を３０フト試行し、得られた結果と下記の従
来法によって得られた結果とを比較した。
来法によって得られた結果とを比較した。
その結果は第１表に示した通りである。
（以下余白）
第１表
（単位：ｌＵ／＋ｗｌ）
第１表に示したごと＜ 、ＲＩＴＣ５６−２＝血清培地
を用いた方法におけるＩＦＮ収量と、従来法によるＩＦ
Ｎ収量との間には差はみられず、本発明の方法において
も従来法と同等のＩＦＮ収量を得られることが判明した
。
を用いた方法におけるＩＦＮ収量と、従来法によるＩＦ
Ｎ収量との間には差はみられず、本発明の方法において
も従来法と同等のＩＦＮ収量を得られることが判明した
。
（従来法）
１０％仔牛血清ＲＰＭＩ＋ｉ４ｅ培池にて細胞培養を４
〜５日間行い、遠心操作にて無菌的に細胞を集めてきて
新たなＲＰＭＩ＋ｉｎｓ培地に再浮遊し、ＨＶＪを５０
ｇ＋、ｏ、ｉ、の割合にて添加して、２０〜２４時間培
養して培養上清中にＩＦＮを放出させる方法。
〜５日間行い、遠心操作にて無菌的に細胞を集めてきて
新たなＲＰＭＩ＋ｉｎｓ培地に再浮遊し、ＨＶＪを５０
ｇ＋、ｏ、ｉ、の割合にて添加して、２０〜２４時間培
養して培養上清中にＩＦＮを放出させる方法。
参考例
ＲＩＴＣ５６−２培地の組成は以下の通りである。
０［４Ｍ （Ｄｏｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅ
ｄ （＋ｗｇ／ ｊ）Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉ
ｕｍ ） ９７００アミノ酸 Ｌ−アラニン ２０Ｌ−アスパ
ラギンＨｔＯ５６ アスパラギン酸 ２０システィン
ＨＣｇ ＨｔＯ４０ グルタミン酸 ２゜プロリン
２０ビタミン アスコルビン酸 ｌＯビオチン
０．２葉酸
０．０１ビタミンＢ＋ｚ
Ｏ，１育機化合物 グルコース １０００ガラク
トース ５００マンノース
５００グルタチオン
１．０ブトレフシン２ＨＣＩＡ
０．１ヒポキサンチン
４デオキシシチジン ０．０３チ
ミジン ０．７デオキシア
デノンン １．０６．８−ジヒドロキ
シプリン ０．３コレステロール
ｌ無機化合物 Ｆ ｅ Ｓ Ｏ４・７ ＨｔＯＯ，８ ＺｎＳＯ，−７Ｈ，ＯＯ，０２ Ｎ ａ １３ ｅ Ｏｓ Ｏ
，００４ＣａＣ１！ １００
バツフアー β−グリセロフォスフヱート２ Ｎ ａ １５０ＯＮ
ａＨＣＯｓ １３００ホルモ
ン インシュリン １０トランスフ
ェリン ５Ｕ′丘 手続補正書（１釦 昭和６０年３月７ 日 昭和５９年特許ｍ＋第２５７０５１号 ２、発明の名称 インターフェロン−αの製造方法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 株式会社 ミドリ十字 ４、代理人■５４１ 住所 大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニエーライフ
平野町４０６号 電話Ｏ８−２２７−１１５８ 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第２頁、第１６行の「まず」の次に「５〜
２０（ν／ｖ）％仔」を加入する。
ｄ （＋ｗｇ／ ｊ）Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉ
ｕｍ ） ９７００アミノ酸 Ｌ−アラニン ２０Ｌ−アスパ
ラギンＨｔＯ５６ アスパラギン酸 ２０システィン
ＨＣｇ ＨｔＯ４０ グルタミン酸 ２゜プロリン
２０ビタミン アスコルビン酸 ｌＯビオチン
０．２葉酸
０．０１ビタミンＢ＋ｚ
Ｏ，１育機化合物 グルコース １０００ガラク
トース ５００マンノース
５００グルタチオン
１．０ブトレフシン２ＨＣＩＡ
０．１ヒポキサンチン
４デオキシシチジン ０．０３チ
ミジン ０．７デオキシア
デノンン １．０６．８−ジヒドロキ
シプリン ０．３コレステロール
ｌ無機化合物 Ｆ ｅ Ｓ Ｏ４・７ ＨｔＯＯ，８ ＺｎＳＯ，−７Ｈ，ＯＯ，０２ Ｎ ａ １３ ｅ Ｏｓ Ｏ
，００４ＣａＣ１！ １００
バツフアー β−グリセロフォスフヱート２ Ｎ ａ １５０ＯＮ
ａＨＣＯｓ １３００ホルモ
ン インシュリン １０トランスフ
ェリン ５Ｕ′丘 手続補正書（１釦 昭和６０年３月７ 日 昭和５９年特許ｍ＋第２５７０５１号 ２、発明の名称 インターフェロン−αの製造方法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 株式会社 ミドリ十字 ４、代理人■５４１ 住所 大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニエーライフ
平野町４０６号 電話Ｏ８−２２７−１１５８ 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第２頁、第１６行の「まず」の次に「５〜
２０（ν／ｖ）％仔」を加入する。
（２）同書第２頁、第１８行の「新しい無血清培（３）
同書第５頁、第５〜６ｊテのｒＲＩＴｃ５６−２培地」
の次に「又はＲＩＴＣ５５−９培地」を加入する。
同書第５頁、第５〜６ｊテのｒＲＩＴｃ５６−２培地」
の次に「又はＲＩＴＣ５５−９培地」を加入する。
（４）同書第７頁、第５行のｒＧＣ−８０４５株」を削
除する。
除する。
（５）同書第７頁、第８行の「培養開始４〜５日後では
、」を「培養を開始し、４〜５日後にＪに訂正する。
、」を「培養を開始し、４〜５日後にＪに訂正する。
（６）同書第８頁、第１行の「第１表」を「第１表二本
発明方法と従来法の産生ＩＦＮ力価の比較」に訂正する
。
発明方法と従来法の産生ＩＦＮ力価の比較」に訂正する
。
（７）同書第８頁、第１表の
（８）同書第８頁、下から第３行の「１０％」を「１Ｇ
（Ｖ／Ｖ ）％」に訂正する。
（Ｖ／Ｖ ）％」に訂正する。
（９）同書第９頁、第５行の「口ｏｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ
ＪをｒＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＪに訂正する。
ＪをｒＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＪに訂正する。
以上
Claims (1)
- 無血清培地を用いて細胞を増殖せしめ、培地交換を行う
ことなく、直接インデューサーを投入してインターフェ
ロン−αを産生せしめることを特徴とするインターフェ
ロン−αの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59257051A JPS61135598A (ja) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | インタ−フエロン−αの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59257051A JPS61135598A (ja) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | インタ−フエロン−αの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61135598A true JPS61135598A (ja) | 1986-06-23 |
Family
ID=17301053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59257051A Pending JPS61135598A (ja) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | インタ−フエロン−αの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61135598A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1306036C (zh) * | 2004-12-25 | 2007-03-21 | 王明丽 | 犬白细胞干扰素的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5639794A (en) * | 1979-09-04 | 1981-04-15 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Preparation of interferon |
| JPS5982093A (ja) * | 1982-10-29 | 1984-05-11 | Agency Of Ind Science & Technol | インタ−フエロンの効率的生産法 |
-
1984
- 1984-12-04 JP JP59257051A patent/JPS61135598A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5639794A (en) * | 1979-09-04 | 1981-04-15 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Preparation of interferon |
| JPS5982093A (ja) * | 1982-10-29 | 1984-05-11 | Agency Of Ind Science & Technol | インタ−フエロンの効率的生産法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1306036C (zh) * | 2004-12-25 | 2007-03-21 | 王明丽 | 犬白细胞干扰素的制备方法 |
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