JPS6112684A - ジアリールジアゾリルメタン類 - Google Patents
ジアリールジアゾリルメタン類Info
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- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
Ｃ式中、Δは３−ピロリル、４（５片−イミグソリル、
３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−オキサゾリル、
５−チアゾリル、４−イソキザゾリル、５−イソキザゾ
リル、４−イソデアゾリル、５−イソデアゾリル、４−
１．２，３−トリアゾリル、３−１．２．４− トリア
ゾリル、５−テトラゾリノ区 ２−１．３．４−オキサ
ジアゾリル、２−１゜３．４−デアジアゾリル、５−１
．２，３−オキサジアゾリル、５−１．２．３−デアジ
アゾリル、４−１．２．３−オキサジアゾリル、４−１
．２．３−デアノアゾリル、５−１．２．４−オキサジ
アゾリル、５．−１．２．４−チアンアゾリル、３−１
．２゜５−オキサジアゾリルおよび３−１．’２．５−
デアジアゾリルからなる群から選ばれる、結合点のβ位
に少なくとも１個の窒素原子ををオる５員ｌ＼テロ環）
古てあり、Ｅおよびｑは互いに独立してＮまたはＣＩ−
１を表し、ＲいＲ２、Ｙえ。およびＲ４は互いに独立し
て水素、ハロケン、二１・口、Ｃ１’Ｃ＊アルギル、Ｃ
ｌＧ３アルコキノ、またはトリフルオ〔Ｊメチルを表す
〕 て示される化合物またはその塩を提供するものである。
３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−オキサゾリル、
５−チアゾリル、４−イソキザゾリル、５−イソキザゾ
リル、４−イソデアゾリル、５−イソデアゾリル、４−
１．２，３−トリアゾリル、３−１．２．４− トリア
ゾリル、５−テトラゾリノ区 ２−１．３．４−オキサ
ジアゾリル、２−１゜３．４−デアジアゾリル、５−１
．２，３−オキサジアゾリル、５−１．２．３−デアジ
アゾリル、４−１．２．３−オキサジアゾリル、４−１
．２．３−デアノアゾリル、５−１．２．４−オキサジ
アゾリル、５．−１．２．４−チアンアゾリル、３−１
．２゜５−オキサジアゾリルおよび３−１．’２．５−
デアジアゾリルからなる群から選ばれる、結合点のβ位
に少なくとも１個の窒素原子ををオる５員ｌ＼テロ環）
古てあり、Ｅおよびｑは互いに独立してＮまたはＣＩ−
１を表し、ＲいＲ２、Ｙえ。およびＲ４は互いに独立し
て水素、ハロケン、二１・口、Ｃ１’Ｃ＊アルギル、Ｃ
ｌＧ３アルコキノ、またはトリフルオ〔Ｊメチルを表す
〕 て示される化合物またはその塩を提供するものである。
。
」１記の式で示される化合物群は、酵素アロマターゼ阻
害活性を有するので、ニストロケン依ａ性仄害１、特に
哺乳動物の乳がんの治療および予防に台用である。
害活性を有するので、ニストロケン依ａ性仄害１、特に
哺乳動物の乳がんの治療および予防に台用である。
渡木隨肛
エストロゲン類はアンドロゲン系ステロイド類から合成
される。エストロゲンの生合成過程においては、芳香族
化か必須の工程である。一般に、このアロマターゼ（芳
香族化）酵素を効果的に阻害し得たならば、エストロゲ
ン依存性疾患の治療に有用であろうと考えられている（
カンザー・リザーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ）４．２＠、増刊、８．３２６１３（１９８２，）参
照）。
される。エストロゲンの生合成過程においては、芳香族
化か必須の工程である。一般に、このアロマターゼ（芳
香族化）酵素を効果的に阻害し得たならば、エストロゲ
ン依存性疾患の治療に有用であろうと考えられている（
カンザー・リザーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ）４．２＠、増刊、８．３２６１３（１９８２，）参
照）。
アロマターゼ阻害剤で治療し得るエストロゲン依存性疾
患には幾つかのものかある。その様な次組には、乳がん
、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、良性乳房症、および
子宮内股がん等が含まれろ。
患には幾つかのものかある。その様な次組には、乳がん
、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、良性乳房症、および
子宮内股がん等が含まれろ。
抗エストロゲン剤の乳がん治療における有用性は既に立
証されている（プリティソンユ・ジャーナル・オブ・カ
ノザー（Ｂｒ、 Ｊ 、 Ｃａｎｃｅｒ）２５ ２７０
（＋９７１）参照）。２つの既知のアロマターゼ阻害剤
、テストラクトンおｊ；ひアミノグルテヂミドは、乳が
んの治療に有効であることかわかっている（カンザー・
リザーチ（同上）参照）。
証されている（プリティソンユ・ジャーナル・オブ・カ
ノザー（Ｂｒ、 Ｊ 、 Ｃａｎｃｅｒ）２５ ２７０
（＋９７１）参照）。２つの既知のアロマターゼ阻害剤
、テストラクトンおｊ；ひアミノグルテヂミドは、乳が
んの治療に有効であることかわかっている（カンザー・
リザーチ（同上）参照）。
子宮内膜症は、子宮内膜の異常な増殖を特徴と４゛る。
子宮内膜の増殖はエストラノオール依存性であり、従っ
て、エストロゲン生成阻害剤によってこの疾患の進行を
停止させることかてきろはすである。
て、エストロゲン生成阻害剤によってこの疾患の進行を
停止させることかてきろはすである。
良性乳房症は、しばしば線維嚢胞性乳房症とも呼ばれる
疾患てあり、卵巣ステロイドホルモン依存性と思われる
（カンサー（Ｃａｎｃｅｒ）４９ ２５３４、（＋９８
２）＃照き。この疾患に対してアロマターゼ阻害剤の使
用を試みた例はないが、抗エストロゲン頃は有効である
と思わ、１１ろ（オブステトリクス・ギネコじ２ンイ（
Ｏｂｓｔｅｔ、 Ｇｙｎｅｃｏｌ、）５．４８０（＋９
７９）参照）。
疾患てあり、卵巣ステロイドホルモン依存性と思われる
（カンサー（Ｃａｎｃｅｒ）４９ ２５３４、（＋９８
２）＃照き。この疾患に対してアロマターゼ阻害剤の使
用を試みた例はないが、抗エストロゲン頃は有効である
と思わ、１１ろ（オブステトリクス・ギネコじ２ンイ（
Ｏｂｓｔｅｔ、 Ｇｙｎｅｃｏｌ、）５．４８０（＋９
７９）参照）。
多嚢胞性卵巣疾弘は、女性にお（Ｊろ不妊症の最ら一般
的な原因の１つである。この疾患の病因は、ステロイド
の代謝異常にあるらしく、該疾患の主要な治療〜１は尻
上ストロゲン剤、タロミツエンである（クリニカル・エ
ンドクリノロンイ（ＣＩｉｎｌＥｎｄｒ＋ｃｒｉｎｏ１
． ’）ｌ ２ １ ７ ７（］ ９ ８
０）参ｊ１召）。
的な原因の１つである。この疾患の病因は、ステロイド
の代謝異常にあるらしく、該疾患の主要な治療〜１は尻
上ストロゲン剤、タロミツエンである（クリニカル・エ
ンドクリノロンイ（ＣＩｉｎｌＥｎｄｒ＋ｃｒｉｎｏ１
． ’）ｌ ２ １ ７ ７（］ ９ ８
０）参ｊ１召）。
灸肌例−は成表よび目的
本発明はまた、」１記の式て示される１またはそれ以上
の化合物を、それに適した医薬用担体、拓釈剤または容
器を用いて製剤化した医薬製剤を提仇ずろものである１
１本発明に係るこれらの製剤は、乳がんの如きエストロ
ゲン依存性疾患にかかっている１ｌｔｌｉ乳動物の治療
に特に有用である。
の化合物を、それに適した医薬用担体、拓釈剤または容
器を用いて製剤化した医薬製剤を提仇ずろものである１
１本発明に係るこれらの製剤は、乳がんの如きエストロ
ゲン依存性疾患にかかっている１ｌｔｌｉ乳動物の治療
に特に有用である。
本明細書中、”ＣＩ’Ｃ３アルキル”という語句は、メ
チル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを表わす。
チル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを表わす。
Ｃ、−Ｃ、、アルコキノ１という語句は、メトキノ、エ
トキノ、プロポキシまたはイソプロピルノを表わす。゛
ハロゲン”という語句は、弗素、塩素、臭素および沃素
を表わす。
トキノ、プロポキシまたはイソプロピルノを表わす。゛
ハロゲン”という語句は、弗素、塩素、臭素および沃素
を表わす。
本発明に於いて使用される好ましい化合物群（よ（ａ）
Ａが４（５）−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−
ピラゾリル、５〜イソキザゾリル、５−イソデアゾリル
および３−１．２．ｌｌ−リアゾリルから選択され、 （ｂ） ＥがＣＨであり、そして （Ｃ）Ｒ，およびＲ３が互いに独立してハロゲン、特に
塩素または弗素、あるいはトリフルオロメチルである化
合物である。
Ａが４（５）−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−
ピラゾリル、５〜イソキザゾリル、５−イソデアゾリル
および３−１．２．ｌｌ−リアゾリルから選択され、 （ｂ） ＥがＣＨであり、そして （Ｃ）Ｒ，およびＲ３が互いに独立してハロゲン、特に
塩素または弗素、あるいはトリフルオロメチルである化
合物である。
特に好ましい化合物は、Ｒ２およびＲ４かそれぞれ水素
である化合物である。
である化合物である。
当業音には理解されることだが、本発明化合物の多くか
不整炭素を何している。本発明は特定の異性体に限定さ
れるものではなく、上記の式で示される化合物の、個々
のエナンチオマー並びにラセミ体を包含するものである
。
不整炭素を何している。本発明は特定の異性体に限定さ
れるものではなく、上記の式で示される化合物の、個々
のエナンチオマー並びにラセミ体を包含するものである
。
本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩には、塩酸、硝酸
、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸および亜リン
酸等の無機酸から誘導される塩類、並びに脂肪族モノ−
カルホン酸およびノーカルボン酸、フェニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキノ−アルカノ酸、ヒドロキシーアルカン
ニ酸、芳香族酸、脂肪族スルポン酸および芳容族スルホ
ノ酸等の有機酸から誘導される塩類か含まれろ。
、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸および亜リン
酸等の無機酸から誘導される塩類、並びに脂肪族モノ−
カルホン酸およびノーカルボン酸、フェニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキノ−アルカノ酸、ヒドロキシーアルカン
ニ酸、芳香族酸、脂肪族スルポン酸および芳容族スルホ
ノ酸等の有機酸から誘導される塩類か含まれろ。
従って、このような薬学的に許容し得る塩類に（ｊ、例
えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、硝酸塩、りん酸塩、−水素りん酸塩、二水素りん
酸塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩化物、臭化物、
沃化物、弗化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸塩
、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、し
ゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スペリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、マンデル酸塩、
ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオ
エート（二酸塩）、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロギン安息
香酸塩、メトキノ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル
酸塩、ベンゼンスルポン酸塩、ｌ−ルエンスルポン酸塩
、クロロペンセンスルホン酸塩、キンレンスルホン酸塩
、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル
酪酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキノ酪酸塩、
グリコール酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルポン酸塩、ナフタレン−１＝スル
ホン酸塩およびナフタレン−２〜スルホノ酸塩なとが含
まれる。本発明の好ましい塩は、無機酸、特に塩酸から
導かれる塩である。
えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、硝酸塩、りん酸塩、−水素りん酸塩、二水素りん
酸塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩化物、臭化物、
沃化物、弗化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸塩
、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、し
ゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スペリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、マンデル酸塩、
ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオ
エート（二酸塩）、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロギン安息
香酸塩、メトキノ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル
酸塩、ベンゼンスルポン酸塩、ｌ−ルエンスルポン酸塩
、クロロペンセンスルホン酸塩、キンレンスルホン酸塩
、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル
酪酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキノ酪酸塩、
グリコール酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルポン酸塩、ナフタレン−１＝スル
ホン酸塩およびナフタレン−２〜スルホノ酸塩なとが含
まれる。本発明の好ましい塩は、無機酸、特に塩酸から
導かれる塩である。
本発明に係る化合物群は当該技術分野で周知の各種の方
法に従って製造することができる。
法に従って製造することができる。
特に、式（１）の化合物は米国特許第３，７０９゜９０
１会、３，７６４．６９０号：（，７９４，６５３号、
３，８９７．４３８号および３．８５２，０５６号に記
載の方法に従って製造ずろことかできる。
１会、３，７６４．６９０号：（，７９４，６５３号、
３，８９７．４３８号および３．８５２，０５６号に記
載の方法に従って製造ずろことかできる。
本発明に係る化合物の好ましい製造方法を以下の反応式
で示す。
で示す。
Ｉ７つ
ｃ３
〔式中、Ｘは塩素または臭素を表す〕。
上の反応式に従い、アゾール（１１）を非反応性溶媒、
例えばノオギザン、シメチルポルムアミド、または好ま
しくはアセトニトリルの存在下で、中間体（、＋１１
）と反応させる。一般に２〜６倍モル過剰のアゾールを
使用するのが好ましいが、その他の割合でも反応させ得
る。この反応は、約２０℃から反応混合物の還流温度、
例えば約８０℃までの温度で行う。アヤトニトリルを還
流させるという好ましい条件下で行った場合、反応は通
常１〜６時間以内に終了する。
例えばノオギザン、シメチルポルムアミド、または好ま
しくはアセトニトリルの存在下で、中間体（、＋１１
）と反応させる。一般に２〜６倍モル過剰のアゾールを
使用するのが好ましいが、その他の割合でも反応させ得
る。この反応は、約２０℃から反応混合物の還流温度、
例えば約８０℃までの温度で行う。アヤトニトリルを還
流させるという好ましい条件下で行った場合、反応は通
常１〜６時間以内に終了する。
上記の反応の変法で製造することもできる。例えば、Ｘ
が水酸基である式（ＩＩＩ）の中間体力ルヒノールを、
−例えば反応系中で塩化チオニルまたは臭化チオニルと
反応させて相当するクロロまたはブロモ中間体に変換し
、これをアゾール（ｎ）と反応させる。あるいはまた、
アゾールを、米国特許第３．８９７，４３８号に記載の
方法に従い、塩化チオニルまたは臭化チオニル、で処理
して中間体、チオニル−アゾリドを得、これをカルビノ
ール（ＩＩＩ）と反応させて所望の生成物（１）を得る
こともできる。
が水酸基である式（ＩＩＩ）の中間体力ルヒノールを、
−例えば反応系中で塩化チオニルまたは臭化チオニルと
反応させて相当するクロロまたはブロモ中間体に変換し
、これをアゾール（ｎ）と反応させる。あるいはまた、
アゾールを、米国特許第３．８９７，４３８号に記載の
方法に従い、塩化チオニルまたは臭化チオニル、で処理
して中間体、チオニル−アゾリドを得、これをカルビノ
ール（ＩＩＩ）と反応させて所望の生成物（１）を得る
こともできる。
中間体（Ｉｔ）および（ＩＩ［）は市販のものを利用で
きるか、あるいは当該技術分野で公知であるか、あるい
は既知の方法で製造することができる。
きるか、あるいは当該技術分野で公知であるか、あるい
は既知の方法で製造することができる。
従って、本発明はまた、式（１）
〔式中、Ａは３−ピロリル、４（５）−イミダゾリル、
３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５〜オキザゾリル、
５−チアゾリル、４−イソキザゾリル、５−イソキザゾ
リル、４−イソチアゾリル、５−イソデアゾリル、４−
１．２．３−）リアゾリル、３−１．２．４−）リアゾ
リル、５−テトラゾリル、ｌ−１，３，４−オキサジア
ゾリル、２−１゜３−５４−チアノアゾリル、５−１．
２．３−オキサジアゾリル、５−１．２．３−デアジア
ゾリル、４−１，２．３−オキサジアゾリル、４−１．
２．３−デアジアゾリル、５−１．２．４−オキサジア
ゾリル、５−１．２．４−チアジアゾリル、３−１．２
゜５−オキサジアゾリルおよび３−１．２．５〜チアジ
アゾリルからなる群から選ばれる、結合点のβ位に少な
くとも１個の窒素原子を有する５員ヘテロ環基てあり、
ＥおよびＧは互いに独立してＮまたはＣＨを表し、Ｒ３
、Ｒ７、Ｒ３およびＲ４は互いに独立し２て水素、ハロ
ゲン、二１・口、Ｃ，−Ｃ３アルキル、Ｃ，−Ｃ，アル
コキシ、またはトリフルオロメチルを表す〕 で示される化合物またはその塩の製造方法であって、イ
ミダゾール、１．２．４−トリアゾールまたはテトラゾ
ールを式（ＩＩＩ） 〔式中、Ｘは塩素または臭素である〕 で示される化合物と反応させ、所望により、得られた生
成物を塩化することからなる方法を提供するものである
。
３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５〜オキザゾリル、
５−チアゾリル、４−イソキザゾリル、５−イソキザゾ
リル、４−イソチアゾリル、５−イソデアゾリル、４−
１．２．３−）リアゾリル、３−１．２．４−）リアゾ
リル、５−テトラゾリル、ｌ−１，３，４−オキサジア
ゾリル、２−１゜３−５４−チアノアゾリル、５−１．
２．３−オキサジアゾリル、５−１．２．３−デアジア
ゾリル、４−１，２．３−オキサジアゾリル、４−１．
２．３−デアジアゾリル、５−１．２．４−オキサジア
ゾリル、５−１．２．４−チアジアゾリル、３−１．２
゜５−オキサジアゾリルおよび３−１．２．５〜チアジ
アゾリルからなる群から選ばれる、結合点のβ位に少な
くとも１個の窒素原子を有する５員ヘテロ環基てあり、
ＥおよびＧは互いに独立してＮまたはＣＨを表し、Ｒ３
、Ｒ７、Ｒ３およびＲ４は互いに独立し２て水素、ハロ
ゲン、二１・口、Ｃ，−Ｃ３アルキル、Ｃ，−Ｃ，アル
コキシ、またはトリフルオロメチルを表す〕 で示される化合物またはその塩の製造方法であって、イ
ミダゾール、１．２．４−トリアゾールまたはテトラゾ
ールを式（ＩＩＩ） 〔式中、Ｘは塩素または臭素である〕 で示される化合物と反応させ、所望により、得られた生
成物を塩化することからなる方法を提供するものである
。
以下に本発明に係る化合物の製造方法を例示するが、こ
れは、いかなる意味に於いても、本発明を限定するもの
ではない。
れは、いかなる意味に於いても、本発明を限定するもの
ではない。
実施例１ ５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルジフェ
ニルメチル）イソデアゾール α、α−ジフェニル−５−イソチアゾールメタノール２
ｇを、約２０１１Ｑのトルエン中の当モル量の塩化チオ
ニルと共に、約４時間加熱還流させる。
ニルメチル）イソデアゾール α、α−ジフェニル−５−イソチアゾールメタノール２
ｇを、約２０１１Ｑのトルエン中の当モル量の塩化チオ
ニルと共に、約４時間加熱還流させる。
トルエンを減圧下で留去し、残留物を、アセトニトリル
５０ｍＱ中のイミダゾール２９と、６時間加熱還流させ
る。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、クロロポルム
にとり、水洗し、乾燥した後蒸発させる。残留物をトル
エンに懸濁して濾過すると所望の表記化合物１．２ｇが
得られる。ｍ、ｐ、 ＋ ６４−１６７°Ｃ 元素分析（Ｃ＋ ｅ Ｈ＋ ５Ｎ ３ Ｓ ）ＨＮ 理論値・ ７１．９０ ４．７６ １３．２４実
測値・ ７ｊ、９７ ４．８９ ＋３．１．８
実施例２５−（ジフェニル−Ｉ Ｈ〜１．２．４−トリ
アゾール−１−イルメチル）イソヂアゾー実施例１の方
法に従い、α、α−ジフェニルー５−イソデアゾールメ
タノール１．５９を相当する塩素化合物に変換し、次い
て１，２．４−トリアゾール１５て処理すると表記化合
物０．５１７が得られる。ｍ、’ｌ）、２３５−２４０
°Ｃ実施例３ ３−（、ＩＨ−イミダゾール−１−イル
−ヒス（４−クロロフェニル）メチル）−１，２゜４−
１−リアゾール アセトニトリル２０ｘρにイミダゾールｌ ７りを入れ
た溶液を攪拌しておき、これに塩化チオニル０７４９を
加える。５分後に反応混合物を濾過し、濾液をα、α−
ヒス（４−クロロフェニル）−３−１，２，１−）リア
ゾールメタノール２．０７に加える。この濾液混合物を
３時間還流させ、次いで冷却し、３日間放置する。得ら
れた結晶を濾取回収し、メタノールから再結晶させると
所望の表記化合物１．ｏｉｙが得られる。ｍ、Ｉ）、１
８８−１９１’Ｃ元索分析（Ｃ，、Ｈ，３ＣＬＮｆｉ） 理論値 ５８，３９ ３．５４ １８．９２１９．１
５実測値 ５８２ｏ ３．８０ １ｇ７４１９．３
２実施例４−７ 実施例３の一般的製造に従い、相当するカルビノールと
適当なアゾールから、以下の化合物か得られる。
５０ｍＱ中のイミダゾール２９と、６時間加熱還流させ
る。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、クロロポルム
にとり、水洗し、乾燥した後蒸発させる。残留物をトル
エンに懸濁して濾過すると所望の表記化合物１．２ｇが
得られる。ｍ、ｐ、 ＋ ６４−１６７°Ｃ 元素分析（Ｃ＋ ｅ Ｈ＋ ５Ｎ ３ Ｓ ）ＨＮ 理論値・ ７１．９０ ４．７６ １３．２４実
測値・ ７ｊ、９７ ４．８９ ＋３．１．８
実施例２５−（ジフェニル−Ｉ Ｈ〜１．２．４−トリ
アゾール−１−イルメチル）イソヂアゾー実施例１の方
法に従い、α、α−ジフェニルー５−イソデアゾールメ
タノール１．５９を相当する塩素化合物に変換し、次い
て１，２．４−トリアゾール１５て処理すると表記化合
物０．５１７が得られる。ｍ、’ｌ）、２３５−２４０
°Ｃ実施例３ ３−（、ＩＨ−イミダゾール−１−イル
−ヒス（４−クロロフェニル）メチル）−１，２゜４−
１−リアゾール アセトニトリル２０ｘρにイミダゾールｌ ７りを入れ
た溶液を攪拌しておき、これに塩化チオニル０７４９を
加える。５分後に反応混合物を濾過し、濾液をα、α−
ヒス（４−クロロフェニル）−３−１，２，１−）リア
ゾールメタノール２．０７に加える。この濾液混合物を
３時間還流させ、次いで冷却し、３日間放置する。得ら
れた結晶を濾取回収し、メタノールから再結晶させると
所望の表記化合物１．ｏｉｙが得られる。ｍ、Ｉ）、１
８８−１９１’Ｃ元索分析（Ｃ，、Ｈ，３ＣＬＮｆｉ） 理論値 ５８，３９ ３．５４ １８．９２１９．１
５実測値 ５８２ｏ ３．８０ １ｇ７４１９．３
２実施例４−７ 実施例３の一般的製造に従い、相当するカルビノールと
適当なアゾールから、以下の化合物か得られる。
実施例４３−〔ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イルメチル〕ピラゾール、収率３８％
、ｍ、Ｉ）、２１４−２１６°Ｃ元素分析（Ｃ１８Ｈ１
４Ｃρ２Ｎ４） Ｃ’ＨＮ 理論値 ６１，８０ ３．８２ １５．１７実測
値・ ６１，６７ ４．０６ １Ｌ９７実施例５
４− （ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イルメチル）−１，２゜３−トリアゾール
、収率２５％、ｍ、ｐ、 Ｉ ５５−１５６°Ｃ 元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋３ＣＩ２ｚＮ５）ＨＮ 理論値： ５８．３９ ３．５４ １８．９２
実測値１ ５８．６４ ３．７６ ’１８．６９
実施例６ ５− （ヒス（４−クロロフェニル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−Ｉ−イルメチル〕イソチアゾール、
収率４５％、ｍｐ、 Ｉ ４８−１５０°Ｃ元索分析（
ＣＩＪ（，３Ｃ１２２＋’ｌ＋Ｓ）ｃ ｌｑ
Ｎ 理論値 ５９．Ｃ７３，３９１ｏ、。
ミダゾール−１−イルメチル〕ピラゾール、収率３８％
、ｍ、Ｉ）、２１４−２１６°Ｃ元素分析（Ｃ１８Ｈ１
４Ｃρ２Ｎ４） Ｃ’ＨＮ 理論値 ６１，８０ ３．８２ １５．１７実測
値・ ６１，６７ ４．０６ １Ｌ９７実施例５
４− （ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イルメチル）−１，２゜３−トリアゾール
、収率２５％、ｍ、ｐ、 Ｉ ５５−１５６°Ｃ 元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋３ＣＩ２ｚＮ５）ＨＮ 理論値： ５８．３９ ３．５４ １８．９２
実測値１ ５８．６４ ３．７６ ’１８．６９
実施例６ ５− （ヒス（４−クロロフェニル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−Ｉ−イルメチル〕イソチアゾール、
収率４５％、ｍｐ、 Ｉ ４８−１５０°Ｃ元索分析（
ＣＩＪ（，３Ｃ１２２＋’ｌ＋Ｓ）ｃ ｌｑ
Ｎ 理論値 ５９．Ｃ７３，３９１ｏ、。
実測値・ ５９，０４ ３．５９ １１．０４求
隼％Ｉ ７− １−（ヒス（４−クロロフェニル）−５
−イソチアゾリルメチル） −１Ｉ−［−１，２，４−
トリアゾール、収率３１％、ｍ、ｐ、 １４６−１４８
℃ 元素分析ＣＣ； 、ｆｉＨ，２Ｃ１２，Ｎ４Ｓ ）ＣＨ
Ｎ 理論値：’５５，８２ ３．１２ １４．４７実測
値 ５６，０９ ２．８８ １４．３７実施例１
または３の方法に従って、以下の化合物を製造すること
ができる。
隼％Ｉ ７− １−（ヒス（４−クロロフェニル）−５
−イソチアゾリルメチル） −１Ｉ−［−１，２，４−
トリアゾール、収率３１％、ｍ、ｐ、 １４６−１４８
℃ 元素分析ＣＣ； 、ｆｉＨ，２Ｃ１２，Ｎ４Ｓ ）ＣＨ
Ｎ 理論値：’５５，８２ ３．１２ １４．４７実測
値 ５６，０９ ２．８８ １４．３７実施例１
または３の方法に従って、以下の化合物を製造すること
ができる。
１−（ビス（４−クロロフェニル）オギザゾールー５−
イルメヂル〕テトラゾール、 ４−ＣＣ４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル
）−１，２，３−チアジアゾール−５−イルメチル）−
１，２，４−トリアゾール、 １−〔ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロー
ル−３−イルメチル〕イミタゾール、１−（（４−クロ
ロフェニル）（４−ヨードフェニル）−１，２，４＝）
リアゾール−３−イルメチル）−１，２，４−４リアゾ
ール、 ４−〔ヒス（４−フルオロフェニル）デアゾール−５−
イルメチル〕テトラゾ−２し、 １− （（４−フルオロフェニルＸ４−トリフルオロメ
チルフェニル）イミダゾール−４（５）−イルメチルコ
イミダゾール、 ４−〔ヒス（４−クロロフェニル）−１，２，３−トリ
アゾール−４−イルメチルＬ−１，２，４−トリアゾー
ル、 １−（ビス（４−クロロフェニル）ピラゾール−４−イ
ルメチル〕イミダゾール、 ！ −（（４−クロロフェニルＸ４−）リフルオロメチ
ルフェニル）イソキザゾールー５−イルメデルコテトラ
ゾール、 １−（（４−−フルオロフェニル）（４−ヨードフェニ
ル）−１，２，３−オギザンアゾールー５−イルメヂル
〕イミダゾール、 １−〔ヒス（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキ
サンアゾール−２−イルメチル）−１，２，４−トリア
ゾール、 ４− （（４−ブロモフェニル）（４−ヨードフェニル
）イソチアゾール−５−イルメチル）−１，２゜４−ト
リアゾール、 １−〔ヒス（ヨードフェニル）−１，３，４−チアンア
ゾール−２−イルメヂル〕イミダゾール、１−（（４−
フルオロフェニルＸ４− ）リフルオロメチルフェニル
〕ピラゾール−４−イルコイミダゾール、 ４−（（４−クロロフェニルＸ４− ）リフルオロメチ
ルフェニル）−１，２，３−）リアゾール−４−イルメ
チル）−１，２，４−１−リアゾール。
イルメヂル〕テトラゾール、 ４−ＣＣ４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル
）−１，２，３−チアジアゾール−５−イルメチル）−
１，２，４−トリアゾール、 １−〔ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロー
ル−３−イルメチル〕イミタゾール、１−（（４−クロ
ロフェニル）（４−ヨードフェニル）−１，２，４＝）
リアゾール−３−イルメチル）−１，２，４−４リアゾ
ール、 ４−〔ヒス（４−フルオロフェニル）デアゾール−５−
イルメチル〕テトラゾ−２し、 １− （（４−フルオロフェニルＸ４−トリフルオロメ
チルフェニル）イミダゾール−４（５）−イルメチルコ
イミダゾール、 ４−〔ヒス（４−クロロフェニル）−１，２，３−トリ
アゾール−４−イルメチルＬ−１，２，４−トリアゾー
ル、 １−（ビス（４−クロロフェニル）ピラゾール−４−イ
ルメチル〕イミダゾール、 ！ −（（４−クロロフェニルＸ４−）リフルオロメチ
ルフェニル）イソキザゾールー５−イルメデルコテトラ
ゾール、 １−（（４−−フルオロフェニル）（４−ヨードフェニ
ル）−１，２，３−オギザンアゾールー５−イルメヂル
〕イミダゾール、 １−〔ヒス（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキ
サンアゾール−２−イルメチル）−１，２，４−トリア
ゾール、 ４− （（４−ブロモフェニル）（４−ヨードフェニル
）イソチアゾール−５−イルメチル）−１，２゜４−ト
リアゾール、 １−〔ヒス（ヨードフェニル）−１，３，４−チアンア
ゾール−２−イルメヂル〕イミダゾール、１−（（４−
フルオロフェニルＸ４− ）リフルオロメチルフェニル
〕ピラゾール−４−イルコイミダゾール、 ４−（（４−クロロフェニルＸ４− ）リフルオロメチ
ルフェニル）−１，２，３−）リアゾール−４−イルメ
チル）−１，２，４−１−リアゾール。
本発明化合物群は、アロマターゼ酵素阻害活性を有して
おり、従って、哺乳類動物における乳かん等のエストロ
ゲン依存性疾唐に対する予防的な、または治療を目的と
した処置に使用できる。本発明化合物のアロマターゼ阻
害活性を、１３ｒｏｄｉｅらの、ｍ離したラットの卵巣
ミクロゾームを用いる方法（ジャーナル・オブ・ステロ
イド・バイオケミストリイ（，１，５ｔｅｒｏｉｄ
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ）７ ７８７（＋９７６））の改良
法により証明した。この実験ンステムにおいては、妊馬
の血清ゴナドトロピンで処理したラットから卵巣ミクロ
ゾームを単離した。０１μＭの４−アンドロステン−３
，１７−ジオン、１００，０００ｄｌ）ｍの＋ｊ「３＋
−＋」−アンド「ノスナンジオン、」１記のミクロゾー
ムおよびＮＡ Ｄ’Ｐ ｌ（生成系を含有する反応容器
（バイアル）に被検化合物を加えた。試験したこの阻害
剤の濃度範囲は０００５〜１０μＭである。この測定法
によれば、アンドロステンジオンの芳香族化によって［
３ｒ−ｘ］−ｒ−ｒｚｏか生成するので、これを、試料
をクロロホルムで抽出することによって分離し、得られ
た水層を活性炭処理して遊離のステロイドを除く。試料
を液体ンンチレーション分光器に入れて計数し、その結
果を、阻害剤を加えずにインキュへ一トシて得た対照試
料における結果と比較することにより、阻害率（％）を
求める。効力は、基質（アンドロステンジオン）の濃度
が０１μＭの場合において、酵素活性を５０％阻害する
のに必要な阻害剤の濃度（μＭ）に基づいて表わす（Ｅ
ｃ ５ｏ）。
おり、従って、哺乳類動物における乳かん等のエストロ
ゲン依存性疾唐に対する予防的な、または治療を目的と
した処置に使用できる。本発明化合物のアロマターゼ阻
害活性を、１３ｒｏｄｉｅらの、ｍ離したラットの卵巣
ミクロゾームを用いる方法（ジャーナル・オブ・ステロ
イド・バイオケミストリイ（，１，５ｔｅｒｏｉｄ
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ）７ ７８７（＋９７６））の改良
法により証明した。この実験ンステムにおいては、妊馬
の血清ゴナドトロピンで処理したラットから卵巣ミクロ
ゾームを単離した。０１μＭの４−アンドロステン−３
，１７−ジオン、１００，０００ｄｌ）ｍの＋ｊ「３＋
−＋」−アンド「ノスナンジオン、」１記のミクロゾー
ムおよびＮＡ Ｄ’Ｐ ｌ（生成系を含有する反応容器
（バイアル）に被検化合物を加えた。試験したこの阻害
剤の濃度範囲は０００５〜１０μＭである。この測定法
によれば、アンドロステンジオンの芳香族化によって［
３ｒ−ｘ］−ｒ−ｒｚｏか生成するので、これを、試料
をクロロホルムで抽出することによって分離し、得られ
た水層を活性炭処理して遊離のステロイドを除く。試料
を液体ンンチレーション分光器に入れて計数し、その結
果を、阻害剤を加えずにインキュへ一トシて得た対照試
料における結果と比較することにより、阻害率（％）を
求める。効力は、基質（アンドロステンジオン）の濃度
が０１μＭの場合において、酵素活性を５０％阻害する
のに必要な阻害剤の濃度（μＭ）に基づいて表わす（Ｅ
ｃ ５ｏ）。
前記の式で示されるいくつかの化合物のＥＣ５ｏ値を表
１に示す。
１に示す。
表−１−ラット卵巣ミクロゾームアッセイにおｉプるア
ロマターゼ阻害作用 ］ ＜０．０５ ２ ０・２５７ ３ ＜０．０５− ４ ０．０６１ ５ ＜０．０５ ６ ０．０５７ ７ ０．０５１ ※ 塙質濃度０．１μＭの場合にアロマターセ活性を５
０％阻害するのに必要な被検化合物の濃度（単位７１Ｍ
）。
ロマターゼ阻害作用 ］ ＜０．０５ ２ ０・２５７ ３ ＜０．０５− ４ ０．０６１ ５ ＜０．０５ ６ ０．０５７ ７ ０．０５１ ※ 塙質濃度０．１μＭの場合にアロマターセ活性を５
０％阻害するのに必要な被検化合物の濃度（単位７１Ｍ
）。
本発明化合物は、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮お
よび経直腸を含む種々の経路で投与することができる。
よび経直腸を含む種々の経路で投与することができる。
本発明化合物は、一般に医薬組成物の形で用いられる。
それらの組成物は製薬業者周知の方法で製造され、少な
くとも１個の前記の式で示される活性化合物を含有して
いる。
くとも１個の前記の式で示される活性化合物を含有して
いる。
その様な医薬組成物は、活性成分である前記式（１）の
化合物約１〜約９５重量％と、薬学的に許容し得る坦体
とを含有している。この組成物を調製するには、通常、
活性成分を坦体と混合するか坦体で希釈するか、または
、カプセル、ザンエ、紙等の容器、の形状を有する保持
体内に封入する。
化合物約１〜約９５重量％と、薬学的に許容し得る坦体
とを含有している。この組成物を調製するには、通常、
活性成分を坦体と混合するか坦体で希釈するか、または
、カプセル、ザンエ、紙等の容器、の形状を有する保持
体内に封入する。
坦体が希釈剤である場合、それは活性物質に対する賦形
薬、補形薬または媒質として作用する固型物質、半固型
物質または液体物質である。例えば、本発明の組成物は
、錠剤、火剤、粉剤、ロゼンジ、ザンエ剤、カシェ剤、
エリキノル剤、乳剤、液剤、ンロツブ剤、懸濁剤、噴霧
剤（固体として、または液体媒質に入れて）、軟膏（例
えば活性化合物を最高１０重里％含有するもの）、ゼラ
チン軟カプセルおＪ：びゼラチン硬カプセル、生薬、滅
菌注射用液並びに滅菌色装粉剤等の剤形をとり得る。
薬、補形薬または媒質として作用する固型物質、半固型
物質または液体物質である。例えば、本発明の組成物は
、錠剤、火剤、粉剤、ロゼンジ、ザンエ剤、カシェ剤、
エリキノル剤、乳剤、液剤、ンロツブ剤、懸濁剤、噴霧
剤（固体として、または液体媒質に入れて）、軟膏（例
えば活性化合物を最高１０重里％含有するもの）、ゼラ
チン軟カプセルおＪ：びゼラチン硬カプセル、生薬、滅
菌注射用液並びに滅菌色装粉剤等の剤形をとり得る。
適当な坦体、補形薬または希釈剤には、例えば、乳糖、
デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マンニ
トール、デンプン、アカノアゴム、リン酸カルンウム、
アルギネート類、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース
、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、
ゼラチン、ンロップ、メチルセルロース、オキン安息香
酸メチル、オキノ安息香酸プロピル、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、水および鉱浦が含まれる。また、本
発明の医薬製剤には滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁
剤、防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加してもよ
い。本発明の組成物は、当業者周知の方法を用いて、患
者に投与した後に活性成分を迅速に、持続的にまたは遅
延して放出する様に製剤化することができる。
デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マンニ
トール、デンプン、アカノアゴム、リン酸カルンウム、
アルギネート類、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース
、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、
ゼラチン、ンロップ、メチルセルロース、オキン安息香
酸メチル、オキノ安息香酸プロピル、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、水および鉱浦が含まれる。また、本
発明の医薬製剤には滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁
剤、防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加してもよ
い。本発明の組成物は、当業者周知の方法を用いて、患
者に投与した後に活性成分を迅速に、持続的にまたは遅
延して放出する様に製剤化することができる。
経口投与の目的には、本発明化合物を坦体および希釈剤
と混合して錠剤に打錠したり、ゼラチンカプセルに充填
することができる。あるいはまた、この混合物を１０％
ブドウ糖水溶液、等偏性食塩水および滅菌水等の液体に
溶解し、静脈内投与、または注射してもよい。この様な
溶液を、所望により凍結乾燥して滅菌アンプルに保存し
ておき、用時滅菌水を加えて筋肉内注射のための注射液
に再調製し得るようにしてもよい。
と混合して錠剤に打錠したり、ゼラチンカプセルに充填
することができる。あるいはまた、この混合物を１０％
ブドウ糖水溶液、等偏性食塩水および滅菌水等の液体に
溶解し、静脈内投与、または注射してもよい。この様な
溶液を、所望により凍結乾燥して滅菌アンプルに保存し
ておき、用時滅菌水を加えて筋肉内注射のための注射液
に再調製し得るようにしてもよい。
これらの組成物は、投与剤形中に活性成分が約１〜約５
００＋９、より一般的には約５〜約３００Ｍ？含有され
る様に、投与単位剤形に製剤化することが好ましい。“
投与単位剤形”という語句は、ヒト対象または他の哺乳
動物に対して適切な単一の用量を含む、物理的に独立し
た一つの投与単位であって、所望の治療効果を現イつず
ことが予測される計算量の活性成分と、所望の製薬用坦
体とを含有するものを指す。
００＋９、より一般的には約５〜約３００Ｍ？含有され
る様に、投与単位剤形に製剤化することが好ましい。“
投与単位剤形”という語句は、ヒト対象または他の哺乳
動物に対して適切な単一の用量を含む、物理的に独立し
た一つの投与単位であって、所望の治療効果を現イつず
ことが予測される計算量の活性成分と、所望の製薬用坦
体とを含有するものを指す。
活性化合物は広範な用量域で有効である。例えば１゛日
当たりの投与量は通常約０，０５〜３００ｉｙ／ｋＬｉ
の範囲内となろう。ヒト成人に対する治療時には、約０
．１〜約５０Ｒ９／ｋｇを１回でまたは分割投与すうと
よい。しかしながら、実際の投与量は、治療条件、選ば
れた投与化合物、個々の患者の年令、体重および応答性
、症状の型温度、並びに選択された投与経路等を含む関
連事項に照らして医師が決定するので、上記の用量域が
決して本発明の範囲を限定するものでないということは
理解されるであろう。
当たりの投与量は通常約０，０５〜３００ｉｙ／ｋＬｉ
の範囲内となろう。ヒト成人に対する治療時には、約０
．１〜約５０Ｒ９／ｋｇを１回でまたは分割投与すうと
よい。しかしながら、実際の投与量は、治療条件、選ば
れた投与化合物、個々の患者の年令、体重および応答性
、症状の型温度、並びに選択された投与経路等を含む関
連事項に照らして医師が決定するので、上記の用量域が
決して本発明の範囲を限定するものでないということは
理解されるであろう。
以下に製剤に関ずろ実施例を挙げ、本発明の実施聾様を
更に詳しく説明する。これらの製剤例は単なる例示にす
ぎず、いかなる意味においても本発明の範囲を制限する
ものではない。これらの製剤中には、前記の式で示され
る本発明の医薬化合物が、活性成分として含有されてい
る。
更に詳しく説明する。これらの製剤例は単なる例示にす
ぎず、いかなる意味においても本発明の範囲を制限する
ものではない。これらの製剤中には、前記の式で示され
る本発明の医薬化合物が、活性成分として含有されてい
る。
宋坦−以下の成分でゼラチン硬カプセルを調製する。
盛−一公 鼾即／カブ−１Ｑ−３−
（ＩＩ−ｒ−イミダゾール− ■−イルーヒス（４−クロロ フェニル）メチル）−１，２゜ ４−トリアゾール ２５０乾燥デノプン
２００ステアリン酸マグネンウム
−１立計
４６０上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに
内容量４６０ Ｊｕｌ？とじて充填する。
（ＩＩ−ｒ−イミダゾール− ■−イルーヒス（４−クロロ フェニル）メチル）−１，２゜ ４−トリアゾール ２５０乾燥デノプン
２００ステアリン酸マグネンウム
−１立計
４６０上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに
内容量４６０ Ｊｕｌ？とじて充填する。
実施例９ 薬物２０ｍｇを含有するカプセル剤を以下の
如くにして調製する。
如くにして調製する。
盛−一列 量（ｚｇ／カプセルプ３
−〔ヒス（４−フルオロ フェニル）−１１−１−イミダ ゾール−１−イルメチル〕 ピラゾール ２０デンプン
８９微結晶セルロース
８９ステアリン酸マグネシウム −
え計 ２００
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メツン。
−〔ヒス（４−フルオロ フェニル）−１１−１−イミダ ゾール−１−イルメチル〕 ピラゾール ２０デンプン
８９微結晶セルロース
８９ステアリン酸マグネシウム −
え計 ２００
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メツン。
のふるい（Ｕ、 Ｓ、 ５ｉｅｖｅ）にかけ、容量２０
０ｍｇでゼラチン硬カプセルに充填する。
０ｍｇでゼラチン硬カプセルに充填する。
’Ａ ＩＩ！ｉ ％ｊ−１更 活性成分１０’Ｏｘ？を
含有するカプセル剤を以下の如く調製する。
含有するカプセル剤を以下の如く調製する。
収−外 量／カプセル４−（（４−フ
ルオロフェニ ル）（４−トリフルオロメチル フェニル）、−ＩＨ−イミダゾ ールー１−イルメチル〕−１゜ ２．１）’Ｊ７ゾール １００＋ｙ ポリオ
キンエヂレンソル ヒタン・モノオレエート ５０ｍｃｇデンプン末
２５０＋ｇ上記成分を良く混合し
、空のゼラチンカプセルに充填する。
ルオロフェニ ル）（４−トリフルオロメチル フェニル）、−ＩＨ−イミダゾ ールー１−イルメチル〕−１゜ ２．１）’Ｊ７ゾール １００＋ｙ ポリオ
キンエヂレンソル ヒタン・モノオレエート ５０ｍｃｇデンプン末
２５０＋ｇ上記成分を良く混合し
、空のゼラチンカプセルに充填する。
」旦 活性成分１０即を含有する錠剤を以下の方法で調
製する。
製する。
（−分−量（ｍ７／錠）
５−（（４−クロロフェニル）
（４−フルオロフェニル）−１Ｈ
−イミダゾール−１−イルメチ
ル〕イソチアゾール １０デンプン
４５微結晶セルロース
３５ボリヒニルピロリドン （１０％水溶液として） ４カルボキシ
メチル・デンプン ・ナトリウム ４．５ステアリン
酸マグネンウム ０．５タルク
１計
１００活性成分、デンプンおよびセルロース
をＮｏ、４５メソシユ（Ｕ ＼、 ５ｉｅｖｅ、アメリ
カ標準ふるい）のふるいにかけてよく混合しておく。得
られた粉末をポリビニルピロリドン溶液と混合した後、
Ｎ。
４５微結晶セルロース
３５ボリヒニルピロリドン （１０％水溶液として） ４カルボキシ
メチル・デンプン ・ナトリウム ４．５ステアリン
酸マグネンウム ０．５タルク
１計
１００活性成分、デンプンおよびセルロース
をＮｏ、４５メソシユ（Ｕ ＼、 ５ｉｅｖｅ、アメリ
カ標準ふるい）のふるいにかけてよく混合しておく。得
られた粉末をポリビニルピロリドン溶液と混合した後、
Ｎ。
１４メソツユ（ＩＪ、 Ｓ、 ５ｉｅｖｅ）のふるいに
かける。
かける。
この様にして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎ
ｏ’、 Ｉ ８メツシユ（Ｕ、 Ｓ、 ５ｉｅｖｅ）の
ふるいにかける。次いで、予めＮｏ、６０メツシユ（Ｕ
、’Ｓｓ １ｅｖｅ）のふるいに通しておいたカルボキ
シメチルデンプン・ナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合した後、打錠
機に入れた打錠し、各１００Ｈの錠剤を得る。
ｏ’、 Ｉ ８メツシユ（Ｕ、 Ｓ、 ５ｉｅｖｅ）の
ふるいにかける。次いで、予めＮｏ、６０メツシユ（Ｕ
、’Ｓｓ １ｅｖｅ）のふるいに通しておいたカルボキ
シメチルデンプン・ナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合した後、打錠
機に入れた打錠し、各１００Ｈの錠剤を得る。
ス爽例−Ｖ−４以Ｆの成分で錠剤を調製する。
戚−分 量（ｍ９／錠）１−
〔ビス（４−フルオロフェ ニル）−１，２，４，−トリアゾー ル−３−イルメチル）−１，２゜ ４− トリアゾール ２５０微結晶セル
ロース ４００溶融二酸化ケイ素
１０ステアリン酸 −
−ｊ計 ６６
５上記成分を混合し、各６６５ ｍｇの錠剤に打錠ず未
施例１３− 活性成分２５ｍ９を含有する生薬を以下の
如くに調製する。
〔ビス（４−フルオロフェ ニル）−１，２，４，−トリアゾー ル−３−イルメチル）−１，２゜ ４− トリアゾール ２５０微結晶セル
ロース ４００溶融二酸化ケイ素
１０ステアリン酸 −
−ｊ計 ６６
５上記成分を混合し、各６６５ ｍｇの錠剤に打錠ず未
施例１３− 活性成分２５ｍ９を含有する生薬を以下の
如くに調製する。
量（ｍ９／坐薬）
１−（ビス（４−トリフルオロ
メチルフェニル）イミダゾール
−４（５）−イルメチル〕イミダ
ゾール ２５飽和脂肪酸グ
リセリドを加えて計２００＋］＋ｇとする。
リセリドを加えて計２００＋］＋ｇとする。
活性成分をＮｏ、６０メツシユ（ｔＪ、 Ｓ、 ５ｉｅ
ｖｅ）のふるいにかけ、最小限度の加熱によって予め融
かしておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸澗する。
ｖｅ）のふるいにかけ、最小限度の加熱によって予め融
かしておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸澗する。
次いでこの混合物を公称容量２υの生薬型に注入して放
冷する。
冷する。
実施例Ｉ（用量５吋中に薬物５ｍｇを含有する懸濁液を
以下の如くに調製する。
以下の如くに調製する。
嫁−分 量（懸澗液５Ｒ０，中）１
−（ビス（４−クロロヨフェ ニル）−１，３，４−オキザジア ゾールー２−イルメチル〕− １，２，４−トリアゾール ５即カルホキジ
メチルセルロース・ ナトリウム ５０ＩＩＩｇシロ
ップ １２５奸安息香酸溶液
０ １０好フレーバー
適量着色料 適量
精製水を加えて計５ｍＱとする。
−（ビス（４−クロロヨフェ ニル）−１，３，４−オキザジア ゾールー２−イルメチル〕− １，２，４−トリアゾール ５即カルホキジ
メチルセルロース・ ナトリウム ５０ＩＩＩｇシロ
ップ １２５奸安息香酸溶液
０ １０好フレーバー
適量着色料 適量
精製水を加えて計５ｍＱとする。
薬物をＮｏ、４．５メツシユ（Ｕ、 Ｓ、 ５ｉｅｖｅ
）のふるいにかζＪ、カルポキノメチルセルロース・ナ
トリウムおよびシロップと混合して滑らかなペースト状
にする。安息香酸溶液、フレーバーおよび着色料を少産
の水で薄め、攪拌しながら加える。次いて所望の容量に
なるまで水を加える。
）のふるいにかζＪ、カルポキノメチルセルロース・ナ
トリウムおよびシロップと混合して滑らかなペースト状
にする。安息香酸溶液、フレーバーおよび着色料を少産
の水で薄め、攪拌しながら加える。次いて所望の容量に
なるまで水を加える。
実施例１町 以下の成分を含有している噴霧剤溶液を調
製する。
製する。
成分 １重量％）
１−［：（４−−フルオロフェニル）
（４−タロロフェニル）−１，３゜
４−チアソール−２−イルメチ
ル〕イミダゾール ０．２５エタノール
２９７５プロペラン１−２２
７０ ００（クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラン）・２２の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装
置に移す。所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、残り
のプロペラントで希釈する。
２９７５プロペラン１−２２
７０ ００（クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラン）・２２の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装
置に移す。所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、残り
のプロペラントで希釈する。
次いてバルブ−・式を容器に取り付υる。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
代 理 人 弁理士 青白 葆（外１名）３１＋７
一；３０−７
Ｃ
ｃ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ａは３−ピロリル、４（５）−イミダゾリル、
３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−オキサゾリル、
５−チアゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾ
リル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、４−
１，２，３−トリアゾリル、３−１，２，４−トリアゾ
リル、５−テトラゾリル、２−１，３，４−オキサジア
ゾリル、２−１，３，４−チアジアゾリル、５−１，２
，３−オキサジアゾリル、５−１，２，３−チアジアゾ
リル、４−１，２，３−オキサジアゾリル、４−１，２
，３−チアジアゾリル、５−１，２，４−オキサジアゾ
リル、５−１，２，４−チアジアゾリル、３−１，２，
５−オキサジアゾリルおよび３−１，２，５−チアジア
ゾリルからなる群から選ばれる、結合点のβ位に少なく
とも１個の窒素原子を有する５員ヘテロ環基であり、Ｅ
およびＧは互いに独立してＮまたはＣＨを表し、Ｒ＿１
、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は互いに独立して水素、
ハロゲン、ニトロ、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１−
Ｃ＿３アルコキシ、またはトリフルオロメチルを表す〕 で示される化合物またはその塩。 ２、Ｒ＿１およびＲ＿２が互いに独立して塩素、弗素ま
たはトリフルオロメチルである第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ＿２およびＲ＿４がそれぞれ水素である第２項に
記載の化合物。 ４、３−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル−ビス（４−
クロロフェニル）メチル〕−１，２，４−トリアゾール
またはその塩である第３項に記載の化５、第１項〜第４
項のいずれかに記載の化合物を活性成分とする医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US621583 | 1984-06-18 | ||
| US06/621,583 US4602025A (en) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | Aromatase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6112684A true JPS6112684A (ja) | 1986-01-21 |
| JPH0613490B2 JPH0613490B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=24490768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60135225A Expired - Lifetime JPH0613490B2 (ja) | 1984-06-18 | 1985-06-18 | ジアリールジアゾリルメタン類 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602025A (ja) |
| EP (1) | EP0166556B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0613490B2 (ja) |
| AT (1) | ATE58900T1 (ja) |
| CA (1) | CA1254217A (ja) |
| DE (1) | DE3580793D1 (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4889861A (en) * | 1982-12-21 | 1989-12-26 | Ciba-Geigy Corp. | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors |
| US4735960A (en) * | 1984-06-18 | 1988-04-05 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
| US4978672A (en) * | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| US4749713A (en) * | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4937250A (en) * | 1988-03-07 | 1990-06-26 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| GB8614712D0 (en) * | 1986-06-17 | 1986-07-23 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| NZ224714A (en) * | 1987-06-01 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4943574A (en) * | 1987-06-01 | 1990-07-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5039677A (en) * | 1987-06-01 | 1991-08-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles |
| GB8716651D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | 2-propanol derivatives |
| GB8726505D0 (en) * | 1987-11-12 | 1987-12-16 | Ici Plc | Naphtho(2 1-b)furan derivatives |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| AU665569B2 (en) * | 1991-09-02 | 1996-01-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof |
| CH683260A5 (it) * | 1991-11-29 | 1994-02-15 | Applied Pharma Res | Derivati pirrolici trisostituiti ad attività antifungina ed antibatterica, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| CN1551789A (zh) * | 2001-04-17 | 2004-12-01 | ����˹ó�ɷ�����˾ | 治疗不孕症的单剂量芳香酶抑制剂 |
| US7731992B2 (en) * | 2003-02-10 | 2010-06-08 | Triarco Industries, Inc. | Method of inhibiting aromatase with specific dietary supplements |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2656358A (en) * | 1950-07-17 | 1953-10-20 | Schering Corp | Antihistaminic substances |
| BR6915465D0 (pt) * | 1969-03-07 | 1973-01-04 | Bayer Ag | Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica |
| BE756663A (fr) * | 1969-09-27 | 1971-03-25 | Bayer Ag | Composition destinee a la regulation de la croissance des vegetaux |
| DE1964995A1 (de) * | 1969-12-24 | 1971-07-01 | Bayer Ag | N-Benzyltriazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Regulierung des Pflanzenwachstums |
| DE2009020C3 (de) * | 1970-02-26 | 1979-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen |
| US3928348A (en) * | 1970-03-23 | 1975-12-23 | Bayer Ag | N-methyl-imidazole derivatives and their production |
| US3833603A (en) * | 1970-04-09 | 1974-09-03 | Bayer Ag | 1-(alpha,alpha-disubstituted 4-phenoxy-benzyl)imidazoles |
| DE2016839C3 (de) * | 1970-04-09 | 1979-03-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | PhenyM4-phenoxyphenyi)-imidazol-1-yl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| NL7108387A (ja) * | 1970-06-22 | 1971-12-24 | Koninklijke Pharma Fab Nv | |
| US3870726A (en) * | 1970-09-09 | 1975-03-11 | Bayer Ag | Derivatives of 3-azolylpropyne and processes for their preparation and use |
| US3764690A (en) * | 1972-03-03 | 1973-10-09 | Bayer Ag | Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents |
| GB2068228B (en) * | 1980-01-24 | 1984-02-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-microbial compositions for the topical treatment of acne vulgaris |
| DE3129193A1 (de) * | 1981-07-24 | 1983-02-03 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
-
1984
- 1984-06-18 US US06/621,583 patent/US4602025A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-06-11 CA CA000483671A patent/CA1254217A/en not_active Expired
- 1985-06-14 DE DE8585304241T patent/DE3580793D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-14 EP EP85304241A patent/EP0166556B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-14 AT AT85304241T patent/ATE58900T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 JP JP60135225A patent/JPH0613490B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0166556A1 (en) | 1986-01-02 |
| DE3580793D1 (en) | 1991-01-17 |
| CA1254217A (en) | 1989-05-16 |
| US4602025A (en) | 1986-07-22 |
| EP0166556B1 (en) | 1990-12-05 |
| JPH0613490B2 (ja) | 1994-02-23 |
| ATE58900T1 (de) | 1990-12-15 |
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