JPS6111935B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（） 〓〓〓〓
（式中、ＸおよびＹはＬ−ロイシンまたはＬ
−バリン） で示される化合物又はその塩とアルミニウム塩と
を水性媒体中で反応させ、次いでPH4.5以上で反
応させて得られる酸性プロテアーゼ抑制物質およ
び上述の酸性プロテアーゼ抑制物質の少なくとも
一種を活性成分とする抗潰瘍剤に関するものであ
る。 一般式（）で示される化合物は微生物の生産
するプロテアーゼ抑制物質であり、その生理活性
としてはペプシン・レニン等を特異的に阻害する
ことが知られている。 胃内ペプシンは攻撃因子として作用し、潰瘍の
生成および生成過程に関与するといわれ、事実動
物を使用した胃潰瘍モデルでは一般式（）に示
される抗ペプシン剤はShay潰瘍をはじめとする
急性潰瘍に経口で極めて良好な治療効果を有する
ことが知られている。 本発明者らは一般式（）に示される化合物を
出発物質として種々検討を加えて結果Shay潰瘍
等の急性潰瘍の他慢性潰瘍と考えられる潰瘍に対
しても有効である酸性ブロテアーゼ抑制物質を発
見するにいたつた。すなわち一般式（）で示さ
れる化合物又はその塩とアルミニウム塩とを水性
媒体中で反応させ、次いでPH4.5以上７以下にし
て得られる沈澱物たる酸性ブロテアーゼ抑制物質
が抗ペプシン作用を保持し、更に制酸作用を有す
るとともに慢性潰瘍においても優れた治療効果を
示すことがはじめてあきらかになつた。 本発明はかかわる物質は通常一般式（）で示
される化合物を適当な媒体に溶解し、得られる溶
液にアルミニウム化合物の水またはアルコール溶
液を添加し反応させ、次いでPH4.5〜７の範囲に
調整して反応させることによつて製造される。 一般式（）で示される化合物の媒体としては
水、水を含んだまたは含まないメチルアルコー
ル、エチルアルコール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール等のアルコール類あるいは
ジメチルスルフオキサイド、ジメチルホルムアミ
ド等と水の混合物が使用できる。さらにアルカリ
性試薬例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アンモニウム等を加えることが望まし
い。 反応させるアルミニウム化合物としては種々の
塩素化アルミニウム化合物が使用できるが、塩化
アルミニウムまたは塩基性塩化アルミニウムを主
成分とするアルミニウム化合物を使用するのが有
利である。塩基性塩化アルミニウムの製法は例え
ば金属アルミニウムもしくは水酸化アルミニウム
と塩酸を反応させる方法または塩化アルミニウム
で重炭塩ナトリウムで処理する方法等の公知の方
法で容易に調製することができるし、種々の市販
の塩基性塩化アルミニウムを利用することもでき
る。 又これ等に安定剤として０〜５％のSO₄ ^2-を含
む製品等も使用可能である。 アルミニウム化合物の溶液は攬拌下、徐々に添
加するのが好ましい。次いで、PHを4.5〜７に
徐々に調整する。この目的のために反応を妨げな
いアルカリ水溶液はいずれも使用することができ
る。 アルカリ水溶液としては水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化
アンモニウム等が使用できるが、好ましくは水酸
化アンモニウムを使用するのが有利である。反応
温度は80℃以下の範囲で行なうのが望ましい。こ
のようにして反応させると反応物は沈澱物として
得られ過又は遠心により回収される。沈澱物の
回収を容易にするために、アルコール又はアセト
ン等の水と自由に混和する溶媒を使用することが
できる。得られた沈澱物は水又は水性溶媒に懸濁
した後乾燥する。 このようにして得られる沈澱物はアルミニウム
化合物でしばしばみられるように、適当な溶解剤
がない。すなわち水、有機溶媒、ジメチルスルフ
〓〓〓〓
オキサイド、ジメチルホルムアミド等にほとんど
溶解しないため通常の理化学的分析が困難であり
その構造を詳らかにすることができないが、元素
分析値から一般式（）に相当する化合物に由来
する量は40〜60％、アルミニウム含量は10〜18％
の範囲にある。 この沈澱物の抗ペプシン活性を測定するとID₅₀
は0.05〜0.1μｇの範囲にあり、この状態でも充
分抗ペプシン活性を有していることは明らかであ
る。一方局方のいう水酸化アルミニウムゲルは通
常その制酸力によつて胃内ペプシンを中和すると
いわれ、抗潰瘍剤の本質もそれに起因するとされ
るが、本発明によつて得られる酸性ブロテアーゼ
抑制物質は、その制酸力を調べた結果１ｇあたり
の制酸力は120〜140mlであることが判明した。 すなわち本発明者らは従来知られる抗ペプシン
剤を用いて制酸力を併せもつ酸性プロテアーゼ抑
制物質をみいだした。 この酸性プロテアーゼ抑制物質は胃を結紮した
ラツトに発症する潰瘍（Shay潰瘍）に対して経
口投与で治療効果を有するうえに一般式（）で
示される化合物並びに水酸化アルミニウムゲルが
無効である実験潰瘍に対しても治療効果を有する
点に大きな特長がある。 このようにして得られる酸性プロテアーゼ抑制
物質は上述の如く、一般式（）で示される化合
物を原料として製造されることはいうまでもない
が、一般式（）で示される化合物はペプチドの
Ｎ末端がアシル化されたペンタペプチドでありＮ
末端のアシルが例えばアセチル、プロピオニル、
イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、ｎ−カプロイ
ル、ｎ−カプリル等で置換された化合物にも本発
明が適用されることは容易に推定できる。 本発明で得られる酸性プロテアーゼ抑制物質は
マウスおよびラツトに経口で投与したとき、4000
mg／Kgで全く毒性を示さず、当該物質は極めて毒
性の低い物質である。 本発明の範囲内には、本発明にかかわる酸性プ
ロテアーゼ抑制物質のうち少なくとも一種を活性
成分として含有し、医薬用担体または被覆剤と配
合してなる医薬組成物も包含される。 好ましい剤型としては錠剤、カプセル、顆粒、
粉末、その他の型を含む。このような固型剤の有
利な製薬用担体はデンプン、シヨ糖、乳糖、リン
酸二カルシウム、硫酸バリウム、タルク、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびガム類
を含む。 好ましい液剤としては水および液体パラフイン
等を含有する乳化剤、懸濁液およびシロツプがあ
る。 補助剤として湿潤剤・乳化剤および懸濁剤、例
えばオリーブ油、ごま油、ピーナツ油、亜麻仁
油、ひまわり油のような経口的に摂取できる植物
油等が使用できる。また甘味剤、矯味剤および賦
香剤等を添加することができる。 本発明の医薬組成物には、活性物質を希釈剤も
しくは賦型剤と混合し、または単独でゼラチン等
の吸収性物質に充填したカプセル剤も包含され
る。 一般に一服用剤あたり50mgないし1000mgの量の
活性成分が用いられる。一日の服用量としては、
潰瘍の度合と患者の年令等に応じて100mgないし
3000mgの間で活性成分を変化させる。 なお、一般式（）で示される化合物は特許公
報昭47−8996号公報、同昭和52−35759号公報お
よび同昭和53−7517号公報に示されている。 次に本発明を更に説明するために具体的な実施
例を記載するが、これによつて本発明を制限する
ものではない。 実施例 １ 一般式（）において、ＸおよびｙがＬ−ロイ
シンである化合物10.4ｇを2.0の水に懸濁し、
4.77mlの3.0規定水酸化ナトリウムを加え加温溶
解した後、以下に示す方法で調製した塩基性塩化
アルミニウムの溶液を適下する。塩基性塩化アル
ミニウムの溶液は塩化アルミニウムの６水和物
AlCl₃・6H₂O 28.2ｇを水243mlに溶解し、重炭酸
ナトリウム14.7ｇを徐々にに添加することによつ
て調製する。室温下30分反応せしめた後、１％ア
ンモニア水263mlを徐々に添加し、PH5.7に調製
後、室温下30分反応させた。生成したゲル状沈澱
を遠心分離し、800mlの脱イオン水で３回洗浄し
凍結乾燥し19.0ｇの白色粉末を得た。本化合物の
ペプシン活性阻害能を以下に述べる方法で測定し
た。 0.6％のカゼイン溶液1.0ml（0.08M乳酸溶液に
ハマーステインカゼイン−和光純薬−を溶解させ
る）、0.02M塩酸−塩化カリウム緩衝液PH2.2、0.7
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mlおよび検体を含む試料溶液0.2mlから成る溶液
に40μｇ／mlのペプシン溶液0.1mlを添加し、37
℃で30分間反応させた後、５％トリクロル酢酸
2.0mlを加え反応を停止した。遠心分離で得た上
澄液の280nmにおける吸光度を測定した。この方
法で測定した際に結晶ペプシン４μｇの活性を50
％阻害するのに必要な検体をID₅₀値とした。 制酸力の測定は日本薬局方第９版の方法に従つ
て行なつた。すなわち検体0.2ｇに0.1規定塩酸
100mlを加え、密栓し37℃で１時間振り混ぜたの
ち過する。液50mlについて適量の塩酸のブロ
ムフエノールブルー試薬を指示薬として0.1規定
水酸化ナトリウム液で適定し、１ｇあたりの
0.1N塩酸の消費量を制酸力とした。 本化合物はID₅₀＝0.07μｇの抗ペプシン作用を
有し、１ｇあたり0.1規定塩酸135mlを消費する制
酸力を示した。 本化合物は元素分析結果から一般式（）（式
中、本実施例ではＸおよびＹがロイシンである）
に相当する化合物に由来する量は43.7％、原子吸
光分析を用いて測定したAl含量は14.7％であつ
た。 実施例 ２ 一般式（）においてＸおよびＹがバリンであ
る化合物60.0ｇを12の水に懸濁し、3.0規定水
酸化ナトリウムでPH7.5に調整した後50℃で加温
溶解後、以下に述べる方法で調製した塩基性塩化
アルミニウム溶液を滴下する。塩基性塩化アルミ
ニウム溶液は、塩化アルミニウムの６水和物
AlCl₃・6H₂O 169.2ｇを水584mlに溶解し重炭酸
ナトリウム88.3ｇを徐々に添加することによつて
調製された。更に４％アンモニア水を加えPH5.1
とし、室温下30分撹拌した。生成したゲル状沈澱
物を取し、1.5の脱イオン水0.5のメタノー
ル、次いで0.5のアセトンで洗浄後、真空乾燥
して103.4ｇの白色粉末を得た。 実施例１に述べた方法でペプシン活性阻害能お
よび制酸力を測定しID₅₀＝0.07μｇ、１ｇあたり
0.1規定塩酸136mlを消費する制酸力を有してい
た。 本化合物の組成は以下のとおりである。 一般式（）（式中本実施例ではＸおよびＹが
Ｌ−バリンである）に相当する化合物に由来する
量は46.0％、Al含量は15.3％であつた。 実施例 ３ 一般式（）において、一般式ＸおよびＹがバ
リンである化合物100ｇを45℃に加熱した6.4の
メタノールと共に10のガラス製反応器に入れ攬
拌下に溶解させる。これに３規定カセイソーダ水
溶液48.7mlを加えた。溶解後は氷水で冷却してお
く。別の３のガラス製ビーカーに1.3のメタ
ノールをとり外側を氷水で冷却下に194.4ｇの無
水塩化アルミニウムを徐々に撹拌下に添加し、さ
らに0.6の水を添加する。この塩化アルミニウ
ム・メタノール・水混合溶液を前記の溶液に徐々
に加え１時間室温で撹拌する。次に３規定のカセ
イソーダ水溶液1000mlを攬拌下に適下しPHを6.8
に調節し一夜室温で放置する。この沈澱を含む反
応液を減圧でメタノールを留去し２まで濃縮し
た後、この濃縮液に４の水を加えて室温で１時
間撹拌してゲル化反応を完結させる。ゲル状沈澱
はヌツチエに紙をしき減圧過することにより
得られる。さらにこのゲル状沈澱を２のメタノ
ールで洗浄したのち硝酸銀テストで塩素イオンが
液に検出されなくなるまで洗浄し、１のアセ
トンで脱水後乾燥される。収量1127ｇであつた。
実施例１に従い制酸力とペプシン阻害活性を評価
した結果この粉末の制酸力は１ｇあたり102mlの
0.1規定塩酸を要し、ID₅₀＝0.06μｇの抗パプシン
作用を示した。 本化合物の組成は一般式（）に由来するもの
が37.8％、Alの含量は9.7％あつた。 実施例 ４ 一般式（）において一般式ＸおよびＹがバリ
ンである化合物80ｇを45℃に加熱した５のメタ
ノールと共に10のガラス製反応器り入れ撹拌下
に溶解させる。これに３規定のカセイソーダ水溶
液39.0mlを加えた。溶解後は氷水で冷却してお
く。別の１のガラス製ビーカーに500mlのメタ
ノールをとり外側を氷水で冷却下に39.5ｇの無水
塩化アルミニウムを徐々に撹拌下に添加し、さら
に122mlの水を添加する。この塩化アルミニウ
ム・メタノール・水混合溶液を前記の溶液に徐々
に加え１時間室温で撹拌する。次に３規定のカセ
イソーダ水溶液234mlを撹拌下に滴下しPHを6.8に
調節し、一夜室温で放置する。この沈澱を含む反
応液を減圧でメタノールを留去し1.5まで濃縮
した後この濃縮液に３の水を加えて室温で１時
〓〓〓〓
間撹拌してゲル化反応を完結させる。 実施例３と同様の操作で過、洗浄、乾燥を行
い95ｇの粉末を得た。この粉末の制酸力は１ｇあ
たり78mlの0.1規定塩酸を要し、ID₅₀＝0.055μｇ
の抗ペプシン作用を示した。本化合物の組成は一
般式（）に由来するものが72.4％、Alの含量は
6.8％であつた。 実施例 ５ ２のガラス製反応器にメタノール750mlを入
れ45℃に加熱し、撹拌下に一般式（）において
一般式ＸおよびＹがバリンである化合物15.0ｇを
加え溶解した。これに３規定のカセイソーダ水溶
液7.3mlを加えた。これを室温まで冷却しさらに
住友ポリ塩化アルミニウム水溶液（住友アルミニ
ウム精錬株式会社製、酸化アルミニウム含量10.3
％塩基度52.3％但し、塩基度Ｂは〔Al₂（OH）_o
Cl_6-o〕においてＢ（％）＝ｎ／６×100と定義される。
） 85ｇを加えて撹拌下に30分間反応させた。 この反応液に１規定のカセイソーダ水溶液
190.5mlを滴下しPHを6.8に調節しながら１時間撹
拌してゲル状沈澱物を調製した。 実施例３と同様の操作で過、洗浄、乾燥を行
い30.3ｇの粉末を得た。 実施例１に従い制酸力とペプシン阻害活性を測
定したところ141ml、ID₅₀＝0.07μｇという結果
を得た。 本化合物の組成は一般式（）に由来するもの
が43.5％Al含量は15.1％であつた。 実施例 ６ ２のガラス製反応器にメタノール500mlを入
れ45℃に加熱し、攬拌下に一般式（）において
一般式ＸおよびＹがバリンである化合物10.9ｇを
加えて溶解した。これに３規定のカセイソーダ水
溶液を5.3mlを加えた。これを室温まで冷却しさ
らに住友ポリ塩化アルミニウム水溶液（前出）
176.9ｇを加えて撹拌下に30分間反応させた。こ
の反応液に１規定カセイソーダ水溶液459.2mlを
滴下しPHを6.8に調節しながら１時間攬拌してゲ
ル状沈澱物を調製した。 実施例３と同様の操作で過、洗浄、乾燥を行
い45.4ｇの粉末を得た。 実施例１に従い制酸力とペプシン阻害活性を測
定したところ191ml、0.09μｇという結果を得
た。 本化合物の組成は一般式（）に由来するもの
が24.6％、Alの含量は22.0％であつた。 実施例 ７ ２のガラス製反応器にメタノール500mlを入
れ45℃に加熱し、撹拌下に一般式（）において
一般式ＸおよびＹがバリンである化合物6.5ｇを
加えて溶解した。これに３規定のカセイソーダ水
溶液を3.2mlを加えた。これを室温まで冷却しさ
らに住友ポリ塩化アルミニウム水溶液（前出）
318.4ｇを加えて撹拌下に30分間反応させた。こ
の反応液に１規定カセイソーダ水溶液409.1mlを
滴下しPHを6.8に調節しながら１時間攬拌してゲ
ル状沈澱物を調製した。 実施例３と同様の操作で過、洗浄、乾燥を行
い69.2ｇの粉末を得た。 実施例１に従い制酸力とペプシン阻害活性を測
定したところ225ml、0.10μｇという結果を得
た。 本化合物の組成は一般式（）に由来するもの
が12.5％、Alの含量は26.0％であつた。 実施例 ８ 実施例１および実施例２の方法で調製したペプ
シン抑制物質のラツト焼灼潰瘍に対する効果を試
験した。焼灼潰瘍の作成は辻らの報告を用いた
（「実験潰瘍−病態モデルとその病因」第32〜92
頁、辻薫等日本メデイカルセンター、東京
1976）。 体重210〜230ｇのラツトを開腹し、後胃大彎側
の腺胃部を焼灼し潰瘍を作成し、翌日から９日間
試験薬物を経口投与した。試験薬物の効果は対照
群との潰瘍面積比によつて治癒率を求めた。

【表】 〓〓〓〓

【表】 実施例 ４ 通常の方法に依り、以下の組成を有する錠剤を
製造する。 実施例１または２で得られた ペプシン抑制物質 300mg デンプン 500mg 沈降性シリカ 100mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 〓〓〓〓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、ＸおよびＹはＬ−ロイシンまたはＬ
   −バリン） で示される化合物又はその塩とアルミニウム化合
   物とを水性媒体中で反応させ、次いでPH4.5以上
   ７以下で反応させて得られる沈澱物である酸性プ
   ロテアーゼ抑制物質。 ２ 一般式 （式中、ＸおよびＹはＬ−ロイシンまたはＬ
   −バリン） で示される化合物又はその塩とアルミニウム化合
   物とを水性媒体中で反応させ、次いでPH4.5以上
   ７以下で反応させて得られる沈澱物である酸性プ
   ロテアーゼ抑制物質のうち少なくとも一種を活性
   成分とする抗潰瘍剤。