HU185253B - Process for preparing protease inhibitors - Google Patents

Process for preparing protease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HU185253B
HU185253B HU81974A HU97481A HU185253B HU 185253 B HU185253 B HU 185253B HU 81974 A HU81974 A HU 81974A HU 97481 A HU97481 A HU 97481A HU 185253 B HU185253 B HU 185253B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
aluminum
formula
solution
added
Prior art date
Application number
HU81974A
Other languages
English (en)
Inventor
Shinichi Kojima
Ten Koide
Shigei Ogino
Toshiro Tsuchiya
Yoshito Kameno
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of HU185253B publication Critical patent/HU185253B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek alumíniumszármazéka mint új savas proteáz inhibitorok előállítására csapadék formájában. A találmány értelmében ezeket az inhibitorokat úgy állítják elő, hogy egy (I) képletü vegyületet - ahol X és Y helyén L-leucin vagy L-valin áll vagy annak sóját víz- és/vagy alkoholtartalmú közegben egy alumínium-vegyülettel reagáltatják, mialatt a reakcióelegy pH-ját 4,5 és 7 közé állítják be.
Az ilyen módon előállított savas proteáz inhibitorok jelentős savkötő és pepszingátló hatásuk folytán fekélyellenes gyógyszerekként használhatók.
.185253
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü vegyületek aluminiumszármazéka mint új savas proteáz inhibitorok előállítására csapadék formájában. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy (I) általános képletü vegyületet - ahol X és Y jelentése L-leucin vagy L-valin vagy annak sóját vizet és/vagy alkoholt tartalmazó közegben egy alumíniumvegyülettel reagáltatjuk, majd a pH-t 4,5 és 7 közötti értékre állítjuk és a reakciót tovább folytatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás fekélyellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek legalább egy, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaznak.
Renin inhibitor, éspedig a pepsztatinil-argininmetil-észter szintézisét ismerteti J. Gardes, G. Évin, B. Castro, P. Corvol és J. Menard a J. of Cardiovasc. Pharmacology 2, 687-698 (1980) helyen, továbbá G. Évin, J. Gardes, C. Kreft, B. Castro, P. Corvol és J. Menard a C. A. 91, 13 674 helyen a pepsztatinil-arginin-metil-észternek és a pepsztatin arginin-metil-észternek és a pepsztatin argininsójának reningátló és vérnyomáscsökkentő hatását ismerteti.
Az (I) általános képletü vegyületek előállítását a 4091093 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amely szerint a vegyületet a Streptomyces nemzetségbe tartozó mikroorganizmus segítségével állítják elő.
A találmány szerinti eljárással előállított savas proteáz inhibitorok előnye, hogy hosszú ideig tartózkodnak a gyomorban, megvédik a fekélyes területeket és a fekélyelienes hatásukat hosszú ideig megtartják.
Az (I) általános képletü vegyület mikroorganizmusok által termelt proteáz inhibitor, és ismeretes a vegyület biológiai hatása, éspedig az, hogy egyedülálló módon gátolja a pepszin és a renin hatását (8996/1972., 35 759/1977. és 7517/1978. sz. japán közrebocsátási iratok, Biochemical Pharmacology, 27, 2941-2944/1972). Ismert tény, hogy a pepszin agresszív faktorként játszik szerepet a fekély kialakulásában és a további folyamatokban.
Az is ismert, hogy az (I) képletü vegyület a gyomorfekély modellezésére szolgáló állatkísérletekben orálisan adagolva nagyon jó fekélyelienes szernek bizonyult az akut fekélyek esetén, beleértve a Shay-fekélyt is. Az (I) képletü vegyület azonban a krónikus fekélyek esetén nem elég jó hatású.
Az (I) általános képletü vegyülettel mint. kiindulási anyaggal folytatott részletes kísérleteink során találtunk egy savas proteáz inhibitort, amely nemcsak az akut fekélyek esetén, beleértve a Shayfekélyt is, hatásos, hanem krónikus fekélyek esetén is. Világossá vált tehát, hogy a savas proteáz inhibitor, melyet úgy nyerünk, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját vizet és/vagy alkoholt tartalmazó közegben alumínium-vegyülettel reagáltatjuk, 4,5 és 7 pH-érték között, pepszin gátló hatással és savkötő hatással is rendelkezik, és a krónikus fekélyek ellen is hatásos.
Az ábrákon a találmány szerinti eljárással előállított, az 1-7. példákban leírt vegyületek IR spektrumát mutatjuk be.
A találmány szerinti vegyületet mindig úgy állít2 ' juk elő, hogy az (I) általános képletü vegyületet alkalmas oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, az oldathoz vagy szuszpenzióhoz egy alumíniumvegyület vízzel vagy alkohollal (pl, metanollal vagy etanollal) készített oldatát adjuk, a pH-t 4,5 és 7 érték közé állítjuk be, és tovább folytatjuk a reakciót.
Az (I) általános képletü vegyület oldására vagy szuszpendálására használt oldószer lehet például víz, alkoholok (azaz például metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol), dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid, amely oldószerek esetleg vizet is tartalmazhatnak. Ezek közül legelőnyösebb a metanol. Előnyös ezenkívül valamilyen bázikus szert is adagolni, mint például nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot vagy ammóniumhidroxidot.
Alumínium-vegyületként például klórvegyületet adagolhatunk, mint például aiumínium-kloridot, bázikus aiumínium-kloridot. Használhatunk továbbá szerves alumínium-vegvületet (pl. alumínium-tri-szek-butoxid/sz,ek-C4H9O/3Al), alumínium-tri-izopropoxid (izó-C3H7O)3Al), alumíniumtri-izopropoxid (/izo-C3H7Ó/3Al), alumíniummonoizopropoxi-di/szek-butoxid/ (/izo-C3H7O/-/ szek-C4H9O/2Al). Ezek közül a vegyületek közül az aiumínium-klorid- vagy bázikus alumíniumklorid-tartalmúak a legelőnyösebbek. Bázikus alumínium-kloridot könnyen készíthetünk ismert módszerrel, például fém alumíniumot vagy alumínium-hidroxidot sósavval reagáltatunk, vagy alumínium-kloridot nátrium-hidrokarbonátta! kezelünk. A kereskedelemben kapható bázikus aiumínium-k lórid is használható. Ezek az alumíniumvegyületek 0 és 5% közötti mennyiségű szulfátiont is tartalmazhatnak stabilizátorként. A használt alumínium-vegyület mennyisége az (I) vegyület súlyára számítva általában 0,05-20, előnyösen 0,1-10, még előnyösebben 0,1-5-szörös mennyiségű, alumínium-oxidban kifejezve (AI2O3).
Az alumínium-vegyület oldatát keverés közben fokozatosan adagoljuk, A teljes mennyiség hozzáadása után az oldat pH-ját fokozatosan 4,5 és 7 közé, előnyösen 6,8-ra állítjuk be vizes alkálioldattal, Ezt a reakciót előnyösen 80 °C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A pH beállítására használt alkálioldatként bármely olyan vegyületet használhatunk, amely nem zavarja a reakciót, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, náíriumhidrokarbonátot, kálium-karbonátot, nátriumhidrokarbonátot, kálium-hidrokarbonátot vagy ammónium-hidroxidot. Ezek közül a vegyületek közül az ammónium-hidroxid és a nátrium-hidroxid a legelőnyösebb.
Ilyen módon eljárva a terméket csapadék formájában kapjuk, és szűréssel vagy centrifugálással nyerhetjük ki a reakcióelegyből. A csapadék kinyerésének megkönnyítésére vízzel korlátlanul elegyedő oldószereket, például alkoholokat vagy acetont használhatunk. A kapott csapadékot vízben vagy vizes oldószerben szuszpendálva kimossuk és megszárítjuk.
Amint az az alumínium-vegyületekkel gyakran előfordul, az így nyert.csapadéknak nincs alkalmas oldószere. Mivel a csapadék nehezen oldódik vízben, szerves oldószerekben, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy hasonló oldószerekben, az általános fiziko-kémiai analíziseket nehéz elvégezni. Következésképpen a csapadék kémiai szerkezetét nem lehet tisztázni, de az elemanalízis azt mutatja, hogy a csapadék 12-75%-ban az (I) általános képletü vegyületből származtatható, és 5-30% alumíniumot tartalmaz.
Az előállított csapadék pepszingátló aktivitását megmérve úgy találtuk, hogy az ID50-érték 0,05 és0,1 pg között van, így kitűnt, hogy a vegyület jelentős pepszin gátló aktivitást mutat. A Japán Gyógyszerkönyvben az aluminium-hidroxidot úgy ismertetik, mint amely savkötő képessége folytán általában semlegesíti a pepszínt, és a fekéiyellenes szerek hatását szintén úgy tekintik, mint ami a savkötő képességet okozza. A találmány szerinti savas proteáz inhibitorok savkötőképességét vizsgálva úgy találtuk, hogy az 70-225 ml/g-nak felel meg.
A találmány szerinti savas proteáz inhibitorok a fent leírt módon az (1) általános képletű vegyületből mint kiindulási anyagból állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyüíetek penlapeptidek, a pepiid terminális nitrogénatomjánál egy acilcsoportot tartalmaznak. Ebből következik, hogy a találmány szerinti módszert valószínűleg olyan vegyüíetek esetén is alkalmazhatjuk, amelyek az acilcsoport helyén acetil-, propionil-, izopropionil-, n-butiril-, η-kaproil-, n-kapril-csoportot tartalmaznak.
A találmány szerinti savas proteáz inhibitorok nem toxikusak, csupán 4000 mg/kg-os orális adagolás esetén egereknél és patkányoknál. Ebből következik, hogy igen alacsony a toxicitásuk.
A találmány szerinti savas proteáz inhibitorok tehát nagyon alkalmas fekélyellenes szerek. Melegvérű állatoknak orálisan a szokásos gyógyszerformában adagolhatok.
Előnyös adagolási formák: tabletta, kapszula, granulátum, por, folyadék vagy hasonló. Ha szilárd formában készítjük el, szokásos hordozóanyagokat alkalmazhatunk az elkészítésnél, úgy mint keményítő, szacharóz, lakióz, dikalcium-hidrogénfoszfát, bárium-szulfát, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát vagy dextrin. Ha kapszula formájában készítjük el, a kapszulákba az aktív anyag hígító vagy vivőanyaggal készült keverék formájában adagolható, vagy lehetséges zselatinon adszorbeálva adagolni. Folyékony kiszerelési forma lehet például emulzió, szuszpenzió vagy víz- vagy paraffintartalmú szirup. A folyadékformájú kiszerelési forma tartalmazhat vivőanyagot, nedvesítőszert, emulgeáló- és szuszpendálószereket, például növényi olajokat, úgymint olíva-, szezám-, földimogyoró-, lenmag- vagy napraforgóolajat. Továbbá az összes adagolási formánál édesítő-, ízjavító- és illatanyagokat is adagolhatunk.
A. hatóanyagtartalom adagolási egységként 50 és 1000 mg között lehet, és a napi adag 100 és 3000 mg között mozoghat, a fekély súlyosságától és a páciens korától függően.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
10,4 g (I) képletű vegyületet, melyben X és Y helyén L-leucin áll, 2,0 1 vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 4,77 ml 3,0 n nátrium-hidroxidot és melegítés közben feloldjuk. Ezután vizes bázisos alumínium-klorid-oldatot adunk hozzá cseppenként. [A bázikus alumínium-klorid oldatot úgy készítjük el, hogy 28,2 g alumínium-kloríd-hexahidrát (AlCI3-6H2O) 243 ml vízzel készült oldatához fokozatosan hozzáadunk 14,7 g nátrium-hidrogénkarbonátot]. 30 percig szobahőmérsékleten reagáltatjuk az elegyet, majd 263 ml 1%-os vizes ammónium-hidroxidot adunk hozzá és így a pH-t 5,7-re állítjuk be, és További 30 percig reagáltatjuk szobahőmérsékleten. A képződött gélformájú csapadékot lecentrifugáljuk, háromszor mossuk 800-800 ml ionmentes vízzel, és fagyasztva szárítjuk. Ilyen módon 19,0 g fehér port kapunk. A kapott vegyület pepszingátló hatását a következő módszerrel mérjük meg.
1,0 ml 0,6%-os kazein, melyet Hammarsten kazeinből (Wako Junyaku Co. Japán gyártmánya) 0,08 mólos tejsavval készítünk, valamint 0,7 ml 2,2 pHjú 0,02 mólos sósav/kálium-klorid pufferoldat és 3,2 ml mintaoldat elegyéhez 0,1 ml 40 pg/ml-es pepszinoldatot adunk. 30 percig 37 °C-on reagáltatjuk, majd 2,0 ml 5%-os triklór-ecetsav hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A centrifugálás után nyert felülúszó folyadék abszorpcióját megmérjük 280 nm-nél. Ebben a tesztben a mintának azt a mennyiségét vesszük ID50-nek, amely szükséges 4 pg kristályos pepszin aktivitásának 50%-ra csökkentéséhez.
A savkötőképességet a Japán Gyógyszerkönyvben leírt módszer szerint végeztük a következőképpen: 0,2 g mintához hozzáadunk 100 ml 0,1 n sósavat és az elegyet légmentesen lezárjuk, 1 óra hosszat 37 °C-on rázzuk, majd leszűrjük. A szűrletben a sósavfölösleget (50 ml) 0,1 n nátrium-hidroxiddal bróm-fenol-kék-indikátor mellett megbíráljuk, és a minta grammjaira fogyott 0,1 n sósavat vesszük a savkötőképességnek.
A vegyület pepszin gátló hatása (IDS0) 0,07 pg; savkötőképessége 135 ml 0,1 n sósav grammonként.
Az elemanalízis eredményei a vegyület 43,7% (I) vegyületet tartalmaz, ahol X és Y helyén L-leucin áll. A vegyület alumíniumtartalma 14,7% atomabszorpciós módszerrel mérve.
A vegyület IR spektrumát az 1. ábrán mutatjuk be.
2. példa
60,0 g olyan (I) képletü vegyületet, ahol X és Y helyén L-valin áll, szuszpendálunk 12 I vízben, pH-ját beállítjuk 3,0 n nátrium-hidroxiddal 7,5-re, és 50 °C-on történő melegítéssel feloldjuk. Ezután cseppenként hozzáadunk bázikus alumínium-klorid oldatot, melyet úgy készítettünk, hogy 169,2 g alumínium-klorid-hexahidrát 584 ml vízzel készült oldatához 88,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk fokozatosan. Az oldatot keverjük és pH-ját 4%-os vizes ammónia oldattal 5,1-re állítjuk be, .18 majd 30 percig keverjük szobahőmérsékleten.
A keletkezett gélformájú csapadékot szűréssel választjuk el, 1,5 1 ionmentes vízzel, 0,5 1 metanollal majd 0,5 1 acetonnal mossuk, fagyasztva szárítjuk, és 103,4 g fehér színű port kapunk.
A pepszin gátló hatást és savkötőképességet az
1. példában leírt módon mérjük: pepszingátló hatás: (IDjo): 0,07 pg; savkötőképesség: 136 ml 0,1 n sósav grammonként.
A vegyület összetétele a következő: 46,0% X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyület és 15,3% alumínium.
A vegyület IR spektrumát a 2. ábrán mutatják be.
3. példa
100 g olyan (I) képletü vegyületet, ahol X és Y helyén L-valin áll, egy 10 1-es üvegreaktorba helyezünk 6,4 1 metanollal együtt és 45 °C-on keverés közben feloldjuk. Hozzáadunk 48,7 ml 3 n nátrium-hidroxidot és a kapott oldatot jeges vízzel lehűtjük. Emellett 1,3 1 metanolt egy 3 1-es üvegedénybe helyezünk és kívülről jeges vízzel hűtjük. 194,4 g vízmentes alumínium-kloridot adunk hozzá fokozatosan keverés közben, mialatt a hűtést fenntartjuk, majd 0,6 I vizet adunk hozzá. Ezt az alumínium-klorid-, metanol- és víztartalmú elegyet fokozatosan hozzáadjuk a fenti oldathoz, majd l óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 1000 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot cseppenként keverés közben acélból, hogy a pH-t 6,8-ra állítsuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A csapadékot tartalmazó reakcióelegyből a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és az oldatot tovább töményítjük 2 1-re. Ehhez a koncentrált oldathoz 4 I vizet adunk, 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, hogy befejeződjön a gélesedés. A géles csapadékot 21 metanollal, majd vízzel mossuk addig, míg kloridionok már nem mutathatók ki a szűrletben ezüstnitrát teszt segítségével, majd 1-1 acetonnal víztelenítjük és szárítjuk. Ily módon 127 g vegyületet kapunk.
A vegyület savkötőképességét és pepszin gátló hatását az 1. példában leírt módon mérjük: savkötőképesség: 102 ml 0,1 n sósav grammonként, pepszin-gátló hatás (IDSO): 0,06 pg.
A vegyület a következő Összetevőkből áll: 37,8% X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyület; 9,7% alumínium.
A vegyület IR spektrumát a 3. ábrán mutatjuk be.
4. példa g X és Y helyén L-valint tartalmazó vegyületet egy 10 1-es üvegreaktorba helyezünk 5 1 45 °C-os metanollal együtt, és keverés közben feloldjuk, 39,0 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és a kapott oldatot jeges vízzel hütjük. Emellett 500 ml metanolt egy 1 1-es üvegedénybe helyezünk és kívülről hütjük. 39,5 g vízmentes alumíniumkloridot adunk hozzá fokozatosan keverés közben, mialatt a hűtést fenntartjuk, majd 122 ml vizet
253 adunk hozzá. Ezt az alumínium-klorid-, víz- és metanoltartalmú elegyet fokozatosan hozzáadjuk a fenti oldathoz, majd 1 óra hosszat keverjük szoba^ hőmérsékleten. Ezután 234 ml 3 n nátrium-hidroxid-” oldatot adunk hozzá cseppenként keverés köz-” ben azért, hogy a pH-t 6,8-ra állítsuk be, majd egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A csapadékot tartalmazó reakcióelegyből csökkentett nyomáson eltávolítjuk a metanolt, és az oldatot tovább koncentráljuk 1,5 1-re. Ehhez a koncentrált oldathoz 3 1 vizet adunk, 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, hogy befejeződjön a gélesedés. Ezután a szűrést, mosást és szárítást a 3. példában leírt módon hajtjuk végre, és 95 g por alakú vegyületet kapunk. A kapott vegyület a következő tulajdonságokat mutatja: savkötőképesség: 78 ml 0,1 n sósav grammonként; pepszin gátló hatás (IDSO), 0,055 pg. A vegyület összetétele a következő: 72,4% X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyület; 6,8% alumínium.
A vegyület IR spektrumát a 4. ábrán mutatjuk be.
5. példa
750 ml metanolt helyezünk egy 2 1-es üvegreaktorba és 45 °C-ra melegítjük. 15,0 g X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyületet adunk hozzá és keverés közben feloldjuk. 7,3 ml 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá és lehűtjük szobahőmérsékletre. Ezután 85 g bázikus alumínium-klorid vizes oldatát adjuk hozzá, amely a Sumitomo Alumínium Refining Co. gyártmánya, alumínium-oxid tartalma 10,3%. Bázicitása (B) 52,3% (képlete:
Al2(OH)nCl6 n, bázicitása: B = - χ 100%). A ka6 pott elegyet 30 percig keverve reagáltatjuk. A reakcióelegyet tovább keverjük 1 óra hosszat, mialatt pH-ját 6,8-ra állítjuk be 190,5 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal, és így géles csapadék képződik. Ezután a szűrést, mosást és szárítást a 3. példában leírt módon hajtjuk végre, és így 30,3 g por alakú terméket kapunk.
A vegyület savkötőképességét és pepszin gátló hatását az 1. példában leírt módszerrel mérjük: savkötőképesség: 141 ml 0,1 n sósav grammonként; IDS0 = 0,07 pg. A vegyület összetétele a következő: 43,5% X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyület; 15,1% alumínium.
Az 5. ábrán a vegyület ÍR spektrumát mutatja.
6. példa
500 ml metanolt helyezünk egy 2 1-es üvegreaktorba és 45 °C-ra melegítjük. 10,9 g X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyületet adunk hozzá és keverés közben feloldjuk. 5,3 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a képződött oldathoz, melyet ezután szobahőmérsékletre hűtünk. Ezután 176,9 g bázikus alumínium-klorid-oldatot adunk hozzá, melyet az 5. példában leírt módon állítottunk elő. Az elegyet 30 percig keverve reagáltatjuk, majd tovább keverjük 1 óra hosszat, mialatt pH-ját 6,8-ra állítjuk be 459,2 ml 1 n vizes nátrium-hidro-41 .185 253 xid-oldat hozzáadásával. Ilyen módon géles csapadék képződik. Ezután a szűrést, mosást és szárítást a 3. példában leírt módon végezzük, és így 45,4 g por alakú terméket kapunk.
A vegyület savkötőképességét és pepszin gátló hatását (ID5o) az 1. példában ismertetett módszerrel mérjük: savkötőképesség: 191 ml 0,1 n sósav grammonként; IDS0 = 0,09 pg. A vegyület összetétele a következő: 24,6% X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyület; 22,0% alumínium.
A vegyület IR spektrumát a 6. ábrán mutatjuk be.
7. példa
500 ml.metanolt helyezünk egy 2 1-es üvegreaktorba, és 45 °C-ra melegítjük. 6,5 g X és Y helyén L-valint tartalmazó vegyületet adunk hozzá és keverés közben feloldjuk. A képződött oldathoz 3,2 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és lehűtjük szobahőmérsékletre. Ezután 318,4 g bázikus alumínium-klorid-oldatot adunk hozzá, melyet az 5. példában leírt módon készítettünk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd további 1 óra hosszat keverjük, mialatt pH-ját 6,8-ra állítjuk be 409,1 ml 1 n nátrium-hidroxid hozzáadásával. Ilyen módon géles csapadékot kapunk. Ezután a szűrést, mosást és szárítást a 3. példában leírt módon végezzük, és így 69,2 g por alakú terméket kapunk.
A vegyület savkötőképességét és pepszin gátló hatását az 1. példában ismertetett módszerrel mérjük: savkötőképesség: 225 ml 0,1 n sósav grammonként; ID50 = 0,10 pg. A vegyület összetétele a következő: 12,5% X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyület; 26,0% alumínium.
A vegyület IR spektrumát a 7. ábrán mutatjuk be.
8. példa
Az 1-7. példákban ismertetett módszer szerint előállított savas proteáz inhibitorok terápiás hatását vizsgáltuk patkányokon hő hatására létrejött fekély esetén. A fekélyt a K. Tsuji és munkatársai által Experimental ulcer-animal model and its etiology, 32, 92 (Nippon Medical Center, Tokyo, 1976) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint hoztuk létre.
210-230 g testsúlyú patkányok hasát felnyitottuk és égetéssel fekélyt hoztunk létre. Tesztgyógyszereket adtunk az állatoknak a következő naptól kezdve 9 napon át orálisan. A tesztgyógyszerek terápiás hatását a kontrollcsoport és a gyógyszerrel kezelt csoport állatainál megfigyelhető fekélyméret összevetése alapján kapott gyógyító aránnyal fejeztük ki.
Az alábbi 1. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti savas proteáz inhibitorok a kísérletben létrehozott fekélyre gyógyító hatással vannak, míg az (I) képletü vegyület és az alumínium-hidroxid gél az ilyen fekélyre nem hatásos.
I. táblázat
Gyógyító hatás a hő hatására létrejött fekély esetén
Vegyület Dózis [mg/kg] Gyógyító hatás*
Savas proteáz inhibitor
2. példa 300 + +
3. példa 300 + +
4. példa 300 +
5, példa 300 + +
6. példa 300 + +
7. példa 300 +
(I) képletü vegyület
(X és Y helyén L-valin) 300 -
(I) képletü vegyület és
alumínium-hidroxid 1 : 1
arányú keveréke 300 -
alumínium-hidroxid gél 300 -
Megjegyzés:
* Gyógyító hatás ~ 10%: ll%-50%: + 51%~ :+ +
9. példa
A következő összetételű tablettát készítjük el a szokásos módszerrel:
l vagy 2. példa szerinti savas proteáz inhibitor 300 mg
Keményítő 500 mg
Iszapolt szilícium-dioxid 100 mg
Magnézium-sztearát 10 mg

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek - ahol λ és Y helyén egyidejűleg L-leucin vagy L-valin áll - alumíniumszármazéka mint savas proteáz inhibitor előállítására csapadék formájában, azzal jellemezve, hogy egy általános képletü vegyületet - ahol X és Y jelentése a fenti - vagy annak sóját egy a’umíniumvegyülettel reagáltatunk vizet és/vagy 14 szénatomos alkoholt tartalmazó közegben, melynek a pH-ját 4,5 és 7 közé állítjuk be.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alumíniumvegyületet alumínium-oxíd (Al2ö3) formájában kifejezve az (I) képletü vegyület - ahol X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak sója súlyára számítva 0,05-20-szoros mennyiségben használjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az aluminiumvegyületet alumínium-oxid (A12O3) formájában kifejezve az (I) képletü vegyület - ahol X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak sója súlyára számítva 0,1-10-szeres mennyiségben használjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alumínium-vegyületet alumínium-oxid (Á12O3) formájában kifejezve
    185 az (I) képletű vegyület - ahol X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak sója súlyára számítva 0,1-5-szörös mennyiségben használjuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alumínium-vegyületként klórszármazékot használunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alumínium klórszármazékaként alumínium-kloridot vagy bázikus alumínium-kloridot használunk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy
    253 reakcióközegként vizet és 1-4 szénatomos alkoholt tartalmazó közeget használunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1-4 szénatomos alkoholként metanolt használunk.
  9. 9. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított az (I) általános képletű vegyületek - ahol X és Y jelentése az 1. igénypont 1 szerinti - alumíniumszármazékát mint savas proteáz inhibitort a gyógyászatban szokásos hordozó és hígítóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé, alakítunk. '''
    5 oldal rajz
HU81974A 1980-04-16 1981-04-14 Process for preparing protease inhibitors HU185253B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5072580A JPS56147718A (en) 1980-04-16 1980-04-16 Acidic protease inhibitor and antiulcerative composed thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185253B true HU185253B (en) 1984-12-28

Family

ID=12866832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU81974A HU185253B (en) 1980-04-16 1981-04-14 Process for preparing protease inhibitors

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4348386A (hu)
EP (1) EP0038132B1 (hu)
JP (1) JPS56147718A (hu)
AT (1) ATE4978T1 (hu)
AU (1) AU540224B2 (hu)
CA (1) CA1151643A (hu)
DE (1) DE3161155D1 (hu)
DK (1) DK164581A (hu)
ES (1) ES8203831A1 (hu)
HU (1) HU185253B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2531951A1 (fr) * 1982-08-17 1984-02-24 Sanofi Sa Derives peptidiques inhibiteurs de proteases acides, procede pour leur preparation et medicaments qui en contiennent
FI854634A0 (fi) * 1985-11-22 1985-11-22 Labsystems Oy Foerfarande foer bestaemning av proteolytisk aktivitet.
US4866040A (en) * 1986-01-06 1989-09-12 Alfred Stracher Aminocarnitine directed pharmaceutical agents
US5833946A (en) * 1995-06-06 1998-11-10 Bayer Corporation Dissemination of fungal infections: animal model and method of prophylaxis
US6706280B2 (en) * 1998-08-19 2004-03-16 Bracco Research S.A. Carboxylated phosphatidic acid esters

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840516A (en) * 1969-06-13 1974-10-08 Microbial Chem Res Found Biologically active substance,pepstatin and production processes thereof
JPS5625315B2 (hu) * 1973-11-15 1981-06-11
US4050989A (en) * 1974-12-05 1977-09-27 Eisai Co., Ltd. Process of preparing desacyl-pepsidine with bacillus pumilus
DE2660964C2 (hu) * 1975-09-12 1987-07-16 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka, Jp

Also Published As

Publication number Publication date
US4348386A (en) 1982-09-07
ES501405A0 (es) 1982-04-01
EP0038132B1 (en) 1983-10-12
EP0038132A3 (en) 1982-03-17
JPS56147718A (en) 1981-11-16
EP0038132A2 (en) 1981-10-21
AU540224B2 (en) 1984-11-08
CA1151643A (en) 1983-08-09
ATE4978T1 (de) 1983-10-15
JPS6111935B2 (hu) 1986-04-05
AU6859781A (en) 1981-10-22
DK164581A (da) 1981-10-17
ES8203831A1 (es) 1982-04-01
DE3161155D1 (en) 1983-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1087205A (en) 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof
IE59613B1 (en) A crystalline oral cephalosporin hydrate and its compositions
SK11862002A3 (sk) Kryštalická forma N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H- pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-yl) etyl]benzoyl]-L-glutámovej kyseliny a spôsob jej prípravy
KR20010099806A (ko) 아지트로마이신의 에탄올레이트, 이것의 제조 방법 및약학 조성물
RU2039060C1 (ru) Хелатные комплексы азитромицина
US2498574A (en) Dihydrostreptomycin and acid addition salts
HU186473B (en) Process for preparing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid-sesquihydrate
SU1604158A3 (ru) Способ получени производных гризеоловой кислоты
HU185253B (en) Process for preparing protease inhibitors
HU210716A9 (en) Rifapentine hydrohalides
RU2088584C1 (ru) Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида
CA1202317A (en) Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0787494B1 (en) Use of rifamycin derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by infections of helicobacter pylori
JPS6072843A (ja) ４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新誘導体、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含む組成物
KR850001133B1 (ko) 항펩신제의 제조방법
SK279571B6 (sk) Spôsob čistenia oxytetracyklínu a medziprodukt toh
Koe et al. Preparation and Antibiotic Properties of Some Phosphinylaminopenicillanic Acids and Phosphinothioylaminopenicillanic Acids1
JP2001507711A (ja) テトラゾリルベンゾピランの製法
JPS60152462A (ja) インド−ル酢酸アミド誘導体の製造方法
US3914379A (en) Substituted (nitrofuryl-acrylidene) hydrazines with antibacterial properties
EP0192317B1 (en) Homocarnosine or acylhomocarnosine salts
US4918175A (en) Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides
JPS649311B2 (hu)
SU1340077A1 (ru) Гидрохлорид 7-бром-2-амино-3Н-3-оксофенотиазина обладающий противотуберкулезной активностью
JPS6330462A (ja) 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee