JPS6111237B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アンドロスタ−１・４−ジエン−
３・17−ジオン17−アセタールよりエストロンを
得るための新規な改良法に関するものである。 本発明方法により得られるエストロンは重要な
女性ホルモンであり、前立腺肥大症治療薬および
他のステロイド性医薬への中間原料として、有用
なものである。 従来、アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17
〓〓〓〓〓
−ジオン17−アセタールからエストロンを製造す
る方法としては、例えば特公昭42−10226号公報
に記載の方法が知られている。 この方法は、アンドロスタ−１・４−ジエン−
３・17−ジオン17−アセタールを、エーテル溶媒
中、アルカリ金属おび多環状芳香族化合物の混合
物から誘導された陰イオンと接触させ、エストロ
ンを製造する方法である。 この方法では高収率を得るためにはアルカリ金
属としてリチウムを用いなければならず、高価で
あること、リチウムが高融点のため操作性にも問
題があること、又メチルリチウムのスカペンジヤ
ーを加えないと好収率が得られないなどの工業上
不利な点がある。 本発明者らは特公昭42−10226号公報に記載の
方法にまさるエストロンの製造法について研究を
重ねた結果、工業上きわめて有利な方法である本
発明に到達した。 すなわち、本発明の要旨は、アンドロスタ−
１・４−ジエン−３・17−ジオン17−アセタール
を、エーテル溶媒中、ポリエチレングリコールの
モノエーテルのナトリウムアルコラートの存在下
に、金属ナトリウムと、ラジカル陰イオン前駆物
質として作用することのできる多環状芳香族化合
物から生成する反応混合物と接触させることを特
徴とするエストロンの製造法に存する。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明において使用される原料はアンドロスタ
−１・４−ジエン−３・17−ジオン17−アセター
ルである。17−位をアセタール化するのは反応条
件下で17−ケトンが還元などの副反応をおこして
エストロンの収率の低下をきたさないために保護
するものである。 アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオ
ン17−アセタールとしては、例えば一般式〔〕 （式中、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基を表
わす。） で示されるアンドロスタ−１・４−ジエン−３・
17−ジオン17・17−ジアルキルアセタールおよび
一般式〔〕 （式中、R¹は炭素数２〜６の低級アルキレン基を
表わす。） で示されるアンドロスタ−１・４−ジエン−３・
17−ジオン17−アルキレンアセタールが挙げられ
る。 これらのアンドロスタ−１・４−ジエン−３・
17−ジオン17−アセタールとしては、たとえば次
の化合物が挙げられる。 アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオ
ン17・17−ジメチルアセタール アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオ
ン17・17−ジエチルアセタール アンドロスター１・４−ジエン−３・17−ジオ
ン17・17−ジプロピルアセタール アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオ
ン−17−エチレンアセタール（以下ADDKと略
す） アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオ
ン−17−プロピレンアセタール 本発明の一つの特徴は、アルカリ金属として最
も扱い易くかつ安価なナトリウムを用いる点であ
る。 従来、エーテル性溶媒中、ナトリウムおよび多
環状芳香族化合物の混合物から誘導された陰イオ
ンとアンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジ
オン17−アセタールを接触させついで脱アセター
ル化してエストロンを得る方法が知られている
が、この方法について本発明者らが検討した限り
では収率がきわめて低い。 本発明者らはこの系にある種のアルコールもし
くはナトリウムアルコラートを加えることによ
り、即ちナトリウムアルコラートの存在下の反応
によつてエストロン収率をいちじるしく向上させ
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ることを可能にした。 反応系に存在させるべきナトリウムアルコラー
トは、ポリエチレングリコールのモノエーテルの
ナトリウムアルコラートであり、通常一般式
〔〕 NaO（CH₂CH₂O）nR² 〔〕 （式中、R²は炭化水素基、ｎは２以上の整数を表
わす。） で示されるものが使用される。 一般式〔〕中のR²としては、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、sec−ブチル、ドデシル等のアルキル
基、オレイル等のアルケニル基、ベンジル等のア
ラルキル基、フエニル等のアリール基、ノニルフ
エニル等の置換アリール基等の炭化水素基が挙げ
られる。 このようなポリエチレングリコールのモノエー
テルのナトリウムアルコラートのなかでは、対応
するアルコールが常温で液体であり、取扱いが容
易であるという点では、ｎが２から25の整数であ
るものが好ましい。 勿論、ポリエチレングリコールのモノエーテル
のナトリウムアルコラートは、二種以上併用して
もさしつかえない。 ナトリウムアルコラートを反応系に存在させる
にあたつてはナトリウムアルコラートを添加する
ことができることは勿論であるが、ナトリウムの
存在下、一般式〔〕 HO（CH₂CH₂O）nR² 〔〕 （式中、R²およびｎは前記と同様の意味を有す
る） で示されるアルコール（ポリエチレングリコール
のモノエーテル）を加えて、アルコールの水素原
子をナトリウムと反応させ、系内でナトリウムア
ルコラートに変換してもよい。 使用されるポリエチレングリコールのモノエー
テルのナトリウムアルコラートの例を、対応する
アルコールの形で列挙すると次の通りである。 CH₃（OCH₂CH₂）₂OH
ジエチレングリコールモノメチルエーテル C₂H₃（OCH₂CH₂）₂OH
ジエチレングリコールモノエチルエーテル CH₃（OCH₂CH₂）₃OHトリエチレングリコールモ
ノメチルエーテル C₂H₅（OCH₂CH₂）₃OHトリエチレングリコール
モノエチルエーテル CH₃（OCH₂CH₂）₄OHテトラエチレングリコール
モノメチルエーテル C₂H₅（OCH₂CH₂）₄OHテトラエチレングリコー
ルモノエチルエーテル ポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量350 ｎ＝７〜８が主成分） ポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量550 ｎ＝11〜12が主成分） ポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量750 ｎ＝16〜17が主成分） C₁₂H₂₅（OCH₂CH₂）nOHポリエチレングリコー
ルモノラウリルエーテル （例えばｎ＝２、５、７、10、15、18、20） ポリエチレングリコールモノ−パラノニルフ
エニルエーテル C₁₈H₃₅（OCH₂CH₂）nOH （例えばｎ＝２、６、７、10、20、50） ポリエチレングリコールモノオレイルエーテ
ル 本発明の方法に用いる金属ナトリウムは棒状、
塊状、粒状いずれの形状を用いてもよく、又ナト
リウムデイスパージヨンの形で用いることもでき
る。又溶融状態で反応器に導入してもよい。金属
ナトリウムとラジカル陰イオンを形成することの
できる多環状芳香族炭化水素としてはビフエニ
ル、ナフタレン、メチルナフタレン、ジメチルナ
フタレン、エチルビフエニル、フエナンスレン、
ターフエニル、アントラセン、アセナフテン、フ
ルオランテン、ジベンゾフランおよびベンゾフエ
ノン等である。メチルナフタレンには２異性体、
ジメチルナフタレンには10異性体、エチルビフエ
ニルには３異性体、ターフエニルには３異性体が
存在するが、いずれも使用することができる。 これらの物質（ラジカル陰イオン前駆物質）の
うち特によいものはビフエニル、ナフタレン、エ
チルビフエニル、メチルナフタレンである。 本方法に使用されるエーテル溶媒としてはテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコー
ルジメチルエーテル、ジエチルエーテル等である
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が、他の比較的不活性な有機溶媒（例えば、ベン
ゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）をラジ
カル陰イオンの形成を阻害しない程度に存在させ
ることができる。 本発明の目的の為にエーテル溶媒として最も適
当なものはテトラヒドロフランであり、所望の場
合には反応体の溶解度を確保する等のために少量
のベンゼン、トルエンあるいは他の比較的不活性
の類似有機溶媒との混合物であつてもよい。 本発明の方法の１つの実施の態様においてはエ
ーテル溶媒中に金属ナトリウム、ついで前記一般
式〔〕で表わされるアルコールを加えて一般式
〔〕のナトリウムアルコラートを生成せしめ、
次に多環状芳香族化合物を加えてラジカル陰イオ
ンを生成させる。 あるいは次の１つの実施の態様としてはエーテ
ル溶媒中にナトリウム、ついで多環状芳香族化合
物を加えてラジカル陰イオンを生成せしめ、つい
でラジカル陰イオンの濃緑色が消えない速度で一
般式〔〕のアルコールを加えて一般式〔〕の
ナトリウムアルコラートとする。 あるいはいま１つの実施の態様としては、上記
アルコール〔〕のかわりにナトリウムアルコラ
ート〔〕を加えてもよいのはいうまでもない。 このようにして整造したラジカル陰イオンの溶
液に、アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−
ジオン17−アセタールをラジカル陰イオンの濃緑
色が消えない速度で加え、エストロン化をおこな
う。 このようにして、アンドロスタ−１・４−ジエ
ン−３・17−ジオン17−アセタールを、エーテル
溶媒中、ポリエチレングリコールのモノエーテル
のナトリウムアルコラートの存在下に、金属ナト
リウムと、ラジカル陰イオン前駆物質として作用
することのできる多環状芳香族化合物から生成す
る反応混合物と接触させると、エストロン17−ア
セタールのナトリウム塩が生成する。 反応後は常法により、エストロンとすることが
できる。 本発明の方法の反応条件について次にのべる。
ステロイドとラジカル陰イオンとの反応は広範囲
の温度で行なうことができ、一般に30゜〜150
℃、好ましくは60゜〜120℃である。 反応時間は通常５分〜２時間程度であり、この
大部分はアンドロスタ−１・４−ジエン−３・17
−ジオン17−アセタール滴下時間であり、滴下後
の反応時間は１〜20分程度でよい。 原料の使用しうる割合は広範囲であるが、通常
次のモル比で行なうことができる。 アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオ
ン17−アセタール１モルに対し、多環状芳香族化
合物は反応で消費されないが、１〜８モル、好ま
しくは1.5〜６モルである。同じく、アルコール
類（もしくはナトリウムアルコラート類）は１〜
６モル好ましくは１〜４モルである。ナトリウム
の量は、アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17
−ジオン17−アセタール１モルに対し２〜８グラ
ム原子、好ましくは３〜６グラム原子である。 もつともアルコールを添加して系内でアルコラ
ートを生成させる場合はこのほかにアルコールと
当量のナトリウムを加えておく必要があることは
いうまでもない。 溶媒の量は特に制限されないが、アンドロスタ
−１・４−ジエン−３・17−ジオン17−アセター
ル１ｇに対し、５〜30ml、好ましくは６〜15mlで
便利に行なうことができる。 ラジカル陰イオンとアンドロスタ−１・４−ジ
エン−３・17−ジオン17−アセタールとの反応は
不活性気体たとえば窒素、アルゴンの雰囲気でお
こなう。 アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオ
ン17−アセタールとラジカル陰イオンとの接触で
生成したエストロン17−アセタールのナトリウム
塩は、ラジカル陰イオンおよび過剰のナトリウム
をメタノール、エタノール、水等で分解したの
ち、適当な鉱酸又は有機酸で酸性にして、エスト
ロン17−アセタールとすることができる。 エストロン17−アセタールとしては、アンドロ
スタ−１・４−ジエン−３・17−ジオン17−アセ
タールとして、前記一般式〔〕で示されるもの
を用いた場合には、一般式〔〕 〓〓〓〓〓
（式中、Ｒは前記と同様の意味を有する。） で示されるものが得られ、またアンドロスタ−
１・４−ジエン−３・17−ジオン17−アセタール
として、前記一般式〔〕で示されるものを用い
た場合には、一般式〔〕 で示されるものが得られる。 エストロン17−アセタールはこのまゝ（酸触媒
存在下）加熱することにより完全に脱アセタール
を行わせることができエストロンを製造すること
ができる。 使用しうる酸の例としては塩酸、硫酸、パラト
ルエンスルホン酸である。 以下に実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例 １ 金属ナトリウム5.21ｇ（0.227mol）、オレイン
酸0.4ml（0.0013mol）、混合キシレン17.5mlをア
ルゴン気流中、約110℃まで加熱して、はげしく
撹拌し、ナトリウムデイスパージヨンを調製し
た。冷却後、テトラヒドロフラン100ml、α−メ
チルナフタレン12.8ｇ（0.09mol）を加え、撹拌
するとすぐ濃緑色となつた。10分間加熱還流後ト
リエチレングリコールモノメチルエーテル9.85ｇ
（0.06mol）のテトラヒドロフラン25ml溶液を、19
分間かかつて滴下した。10分間加熱還流後
ADDK9.853ｇ（0.03mol）のテトラヒドロフラン
50ml溶液を47分間で滴下した。さらに10分間加熱
還流後冷却し、撹拌しながら水60mlを除々に加
え、ついで濃塩酸30ml（0.36mol）を加えて、１
時間加熱還流した。こを減圧濃縮後、水100ml、
トルエン100mlを加え、80℃で１時間はげしく撹
拌した。室温にて一夜放置後、結晶をロ別し、ト
ルエン20ml、ついで水100mlで洗い乾燥し、エス
トロン6.786ｇ（0.0251mol）を得た。mp.256−
259℃液および洗液のトルエン層を５％水酸化
カリウム水溶液（200ml×２、100ml×１）で抽出
し、濃塩酸で酸性にすることによりさらにエスト
ロン0.258ｇが得られた。エストロン総収量7.044
ｇ（0.0261mol）、収率86.8モル％。 実施例２〜５および比較例１〜２ キシレン3.5ml、オレイン酸３滴、ナトリウム
よりナトリウムデイスパージヨンを調製し、テト
ロヒドロフラン20ml（比較例１、２は25ml）、ラ
ジカルアニオン前駆体を加え、10分間加熱還流し
た。これにアルコールのテトラヒドロフラン５ml
溶液を滴下、10分間加熱還流後ADDK1.971ｇ
（６ｍmol）のテトラヒドロフラン10ml溶液を適
下した。さらに10分間加熱還流後、実施例１と同
様の後処理を行ない、次の結果を得た。

【表】 〓〓〓〓〓

【表】 実施例 ６ テトラヒドロフラン25ml中に金属ナトリウム
1.23ｇ（53.5ｍmol）を加え、撹拌しながら窒素
気流中でトリエチレングリコールモノメチルエー
テル1.64ｇ（10ｍmol）を徐々に（水素の発生が
あまりはげしくならない程度に）加えた。水素の
発生がとまつてからビフエニル5.55ｇ（36ｍ
mol）を加えた後還流加熱すると混合液は濃緑色
を呈した。10分間還流後ADDK1.971ｇ（６ｍ
mol）のTHF10ml溶液を１時間で滴下した。厚更
に10分間加熱還流後冷却し、残存ナトリウムの塊
を除去したのち実施例１と同様の後処理をおこな
いエストロン1.339ｇを得た。収率82.5モル％。 実施例 ７ テトラヒドロフラン20ml中に金属ナトリウム
1.84ｇ（80ｍmol）を加え、撹拌しながらアルゴ
ン気流中でジエチレングリコールモノメチルエー
テル4.81ｇ（40ｍmol）を除々に加えた。水素の
発生がほとんど止つてから、あとは実施例６と全
く同様に反応ならびに後処理をおこなつてエスト
ロン1.302ｇを得た。収率80.3％。 実施例 ８ テトラヒドロフラン20ml中に金属ナトリウム
1.84ｇ（80ｍmol）を加え、撹拌しながらアルゴ
ン気流中でポリエチレングリコールモノオレイル
エーテル（C₁₅H₃₅（OCH₂CH₂）nOH、ｎ＝10）
7.08ｇ（10ｍmol）を徐々に加えた。 水素の発生がほとんど止つてから、あとは実施
例６と全く同様に反応ならびに後処理をおこなつ
てエストロン1.411ｇを得た。収率87.0％。 〓〓〓〓〓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジ
   オン17−アセタールを、エーテル溶媒中、ポリエ
   チレングリコールのモノエーテルのナトリウムア
   ルコラートの存在下に、金属ナトリウムと、ラジ
   カル陰イオン前駆物質として作用することのでき
   る多環状芳香族化合物から生成する反応混合物と
   接触させることを特徴とするエストロンの製造
   法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載のエストロンの製
   造方法において、アンドロスタ−１・４−ジエン
   −３・17−ジオン17−アセタールが一般式〔〕 （式中、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基を表
   わす。） で示されるものであることを特徴とする方法。 ３ 特許請求の範囲第１項記載のエストロンの製
   造法において、アンドロスタ−１・４−ジエン−
   ３・17−ジオン17−アセタールが、一般式〔〕 （式中、R¹は炭素数２〜６の低級アルキレン基を
   表わす。） で示されるものであることを特徴とする方法。 ４ 特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれ
   かに記載のエストロンの製造法において、ポリエ
   チレングリコールモノアルキルエーテルのナトリ
   ウムアルコラートが、一般式〔〕 NaO（CH₂CH₂O）nR² 〔〕 （式中、R²は炭化水素基、ｎは２以上の整数を表
   わす。） で示されるものであることを特徴とする方法。