JPS61109762A - β−ヒドロキシチオ−ルエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は新規な一般式 （式中Ｂｌはアルキル基又はアリール基である。）で表
わされるβ−ヒドロキシチオールエステルに関する◇ 〔産業上の利用分野〕 本発明の前記一般式（１）で表わされるβ−ヒドロキシ
チオールエステルはチェナマイシンなどのカルバペネム
系β−ラクタム抗生物質に導くことができる０カルバペ
ネム系β−ラクタム抗生物質は緑濃菌を含むほぼすべて
の菌に優れた抗菌力を示し、その強さは従来の薬剤に比
べはるかに大きくかつ、β−ラクタマーゼ安定性も優れ
ている。従って第■世代のβ−ラクタム抗生物質として
多大な期待が寄せられている物質群である。

〔技術背景〕

カルバペネム系β−ラクタム抗生物質は醗酵による生産
性が低く、工業的には化学合成に頼らざるを得ないのが
現状である。このことは従来のペニシリン、セファロス
ポリン系抗生物質と全く異なる点であると言える〇 現在までζζ種々のカルバペネム糸β−ラクタム抗生物
質が臨床段階にあるがこれらの化合物の基幹を成す合成
中間体としては一般式 るβ−ラクタムであることが当業者間において周知の事
実である。

本発明の前記一般式（１）で表わされるβ−ヒドロキシ
チオールエステルはイミンとのアルドール縮合、β−ラ
クタム環の形成、水酸基の保護、さらには保護基を脱保
護することにより前記一般式〔１）で表わされる光学活
性β−ラクタムへ短工程で導くことができ、従って有用
合成中間体であることが判明した（下記参考側参照）。

〔従来の技術〕

従来、前記一般式（Ｉｌｌで表わされるβ−ラクタムを
製造する方法としては　ｌ）光学活性アミノ酸あるいは
酵素による不斉合成を利用して４位に側鎖を有する単環
性β−ラクタム環を構築し、しかる後に３位側鎖を導入
する方法、２）＠殊な手段を利用して３位、４位　ｔ１
位に相当する不斉炭素を選択的に構築後β−ラクタム環
を形成する方法及び３）Ｌ−スレオニンや光学活性ペニ
シリン等から３位側鎖を有する単環β−ラクタムを構築
し、しかる後に４位側鎖を導入する方法が知られている
〔渋谷雅之、有機合成化学、　４１．６２（１９８３）
）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、前記りの方法は３位への側鎖導入が比較
的困難であり、大量合成には不向きで工業的製法として
は採用し難い。又、前記２）の方法は工業的に採用され
ている方法ではあるものの製造工程が長く、光学分割を
含むという欠点を有している。さらに、前記３）の方法
は光学活性体で目的物は得られるものの製造工程数が長
いという欠点をもっている。

本発ｕＡ省等は短工程かつ前便に前記一般式（ＩＩ）で
表わされるβ−ラクタムを合成するために有用な前記一
般式ＴＩ）で表わされるβ−ヒドロキシチオールエステ
ルを見出し、本発明を完成した。

〔発明の概要〕

本発明の前記一般式（１）で表わされるβ−ヒドロオキ
シチオールエステルは以下の反応式に従い製造すること
ができる。

０■ （式中Ｒ１はアルキル基又はアリール基であり、Ｗは水
酸基の保護基である。） 〔第一工程〕 本工程は前記一般式（船で表わされるβ−ヒドロキシエ
ステルの水酸基を保護して前記一般式（２）で表わされ
るβ−アルコキシエステルを製造するものである０本工
程の原料である前記一般式（４）で表わされるβ−ヒド
ロキシエステルはブタン酸の微生物酸化により工業的規
模で極めて安価に製造されている。

本工程における水酸基の保騒ｌζあたってはｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテ
ルなどが用いられる。ｔ−プチルジメチルシリルエーテ
ルの場合はジメチルホルムアミド（Ｗ）　中、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド−イミダゾールきいう条件で
保護は容易に進行する０テトラヒドロピラニルエーテル
の場合は塩化メチレン中ジヒドロピラン−１）−トルエ
ンスルホン酸さいう条件で水酸基の保護を行うことがで
きる。

反応は０℃〜室温で容易に進行する。

〔第二工程〕

本工程は前記第一工程で得られる前記一般式■で表わさ
れるβ−アルコキシエステルを加水分解して前記一般式
（７）で表わされるβ−アルコキシカルボン酸を製造す
るものである。本工程の加水分解は含水メタノール、含
水エタノールなどの含水アルコール系溶媒中、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウムなどの塩基で行うことができ
る〇反応は０℃〜室温で容易に進行する。

〔第三工程〕

本工程は前記第二工程で得られる前記一般式■）で表わ
されるβ−アルコキシカルボン酸をアリールないしはア
ルキルメルカプタンと脱水縮合させて前記一般式（資）
で表わされるβ−アルコキシチオールエステルを製造す
るものである。本工程の脱水縮合にあたっては触媒量の
４−ジメチルアミノピリジンおよび脱水剤の存在下に行
うことが必要である。脱水剤としてはＤＣＣ（ジシクロ
へキシルカルボジイミド）などを用いることができる。

本工程に用いるチオールとしてはベンゼンチオール、ｔ
−ブチルメルカプタン、エタンチオール、　　５ｅｅ−
ブチルメルカプタン、ｎ−プロピルメルカプタン、イン
プロピルメルカプタンなどを挙げることができる。

尚、本反応は塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素を溶媒として用いるものである０ 反応はＯ℃〜４０℃で容易に進行する。

【第四工程〕

本工程は前記第三工程で得られる前記一般式（資）で表
わされるβ−アルコキシチオールエステルを脱保設する
ことによって前記一般式（１）で表わされるβ−ヒドロ
キシチオールエステルを製造するものである。水酸基の
保護基が【−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒ
ドロピラニルエーテルのいかんにかかわらずともに酢酸
−水一テトラヒドロフランという条件で脱保眼を行うこ
とができる０ 反応は室温〜７０℃で容易に進行する。

以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明
する。

参考例１ 一０８ｉ＠（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）３−１
：＝Ｆｏ＄°シ酪酸／ｆル５．９１１　（５０ｍｍｏｌ
＼イミダゾール３．７４１　（５５ｍｍｏｌ　）を２０
１のＤＭＦ　に溶かし、これζζｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド８．２９１　（５５ｍｍｏｌ　港、数回ニ
ｔ）ケて加えた。室温で３０分間攪はんののち、氷水を
加えジエチルエーテルで、３回抽出した。抽出液を、飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥ののち減
圧下濃縮した◇この濃縮液を蒸留しく６２−６８℃／　
５　ｍｒｒｆ（ｇ　）、１０．５１　Ｆの←）３−を−
ブチルジメチルシリルオキシ酪酸メチルを得た。

収率９エチ。

ＴＬＣ：０．４（ヘキサン：ジエチルエーテル２０：１
） ＩＲＥ（ｎｅａｔ）１７３５ｃｌＩＬ ＮＭＢ：Ｊｏ、０３，０．０６（ｅａｃｈ　　：３Ｈ；
ｓ）、０．８５（９Ｈ；Ｓ）、１．２０（３１（；ｄ　
Ｊ＝５）、２．４２（２Ｈ；ｍ）　、３−７５　（３Ｈ
；　ｓ）　、４−２５　（ＩＨ；ｍ）　、’ＭＳ：１１
５，１３３，１５９（Ｍ−（Ｍｅ＋ＣＯＣＭｅ））、１
７５（Ｍ−Ｂｕ　）　、　２１７　（Ｍ−Ｍｅ　）　。

〔α）Ｄ−３１，７５°（ｃ＝１．９４バ五〇ｌ、）　
。

参考例２ ←）−３，、−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸メ
チ／Ｉ／　３．５８１　（１５，４ｒｎｍｏｌ　）を、
３０−のメタノール化溶かし、ＩＮ水酸化カリウム３０
−を加え１５時間攪はんした＠はとんどのメタノールを
留去し、ｌＮ塩酸で酸性化しジエチルエーテルで抽出し
た＠抽出液を、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥ののち減圧下濃縮し、勾ズ３．１８　＃　＊−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸を得た。収率９５
％。

ＴＬＣ：　０．２　（ヘキサン：ジエチルエーテル２０
：１）。

ＩＲ：　（ｎｅ−ａｔ）１７１０ｃｍ　。

ＮＭＲ’　Ｊ　Ｏ−０９（６Ｈ；　３）　ＩＯ−８８（
９Ｈ；　ｓ　）　−１−２０（３Ｈ；ｄ　Ｊ＝６）、２
．４６（ボ；ｄ　Ｊ：６）、４．２７（ＩＨ；ｄｔ　Ｊ
＝６．６）。

参考例３ ←）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸３．１
８１　（１９，２ｍｍｏｌ）　、チオフェノール２．２
６ｍ１（２２ｍｍｏｌ踏１ｏｏ−の塩化メチレンに溶か
しこれに、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド４
．５３１　（２２ｍｍｏｌ　差加えた＠室温で２時間攪
はんののちろ過し、ろ液を濃縮、蒸留（１１０−１１６
℃／　Ｑ、３ｍｍＨｇ）することにより、←）−３−１
−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸フェニルチオエステ
ル５．０ＯＮ（収率８３−）を得た。

ＴＬＣ：０．３　（ヘキサン：ジエチルエーテル２０：
１）。

ＩＲ：　（ｎｅａｔ）１７１０ｃＩＩＬ。

ＮＭＲ：ＪＯ，ｆｆ、７（６Ｈ＄　８）　、０．９１　
（９Ｈ；　８）　、１．２２　（３Ｈ；ｄＪ＝ｓ　）　
、　２．６１　、２．８７　（ｅａｃｈ　ＩＨ；　ｄｄ
Ｊ＝１５．７　）　、　４．３４　（ｔＨ；ｍ）　、７
．４１　（５Ｈ；３）。

Ｍ８：１１５，１５９（Ｍ−（Ｍｅ＋α）８Ｐｈ））、
２５３（Ｍ−Ｂｕ）。

２９５（Ｍ−Ｍｅ）。

（ＣＥ）Ｄ−６５，９１’　（Ｃ＝Ｑ、９８ＣＨＣＩ３
）。

参考例４ ←）−３＋　ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸２１
８ツ（ｌ關”）、ｔ−ブチルメルカプタン０．１１　ｄ
　（ｌ　ｍｍｏｌ　）を５ａｌ（Ｄａ化メｆレンｌＣ溶
かし、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド２０６
　ｖｑ　（１ｍｍｏｌ　）及びＮ、Ｎ−）ｌｆルＴｉノ
ビリジン５岬を加え室温で３日間攪はんした＠反応溶液
を、１０Ｉのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃ
−２００虫！！開溶媒　塩化メチレン）ニ付シ、←）−
３−１−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸−ｔ−ブチル
チオエステルを２３１ｑ得た収率８Ｏ−０ ＴＬＣ：　０．５　（ヘ＋す７　：　’）　ｘｆルｘ　
−ｆル２０：１）ＩＲ：　（ｎｅａｔ）　１６８５ｃｍ
　−ＮＭＢ　：　Ｊ　Ｏ−０４（６Ｈ；　ｓ　）　−０
−８４（９Ｈ；　ｓ　）　１ｌ−１６（３Ｈ；ｄ　Ｊ＝
６）、１．４１（９Ｈ；Ｓ）、２．３８，２．６６（ｅ
ａｃｈ　ＩＨ；ｄｄ　Ｊ＝１５．７）、４．２６（ＩＨ
；ｍ）。

ＭＳ：１１９．１３５，１５９，１７７．２３３（Ｍ−
Ｂｕ）。

２７５　（Ｍ−Ｍｅ　）　。

（ａ）ｎ’　−４７，６５’　（Ｃ＝＝Ｑ、９４　ｃＨ
ｃｌ　３）　。

実施例１ ←）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸フェニ
ルチオエステル３．２６１　（１０，４ｍｍｏｌ　）に
、酢酸：　ＴＨＦ：水（３：ｌ：１）５０ｍを加え、５
０℃で２４時間攪はんした。これを、濃縮し、蒸留（１
２８−１３０℃／　Ｑ、８ｍｎｆ１ｇ　）することによ
り、←）−３−ヒドロキシ酪酸フェニルチオエステルを
１．９１ＪＦ％収率９４チで得た。

ＴＬＣ：０．３５　　（ヘキサン：ジエチルエーテル１
：ｔ）。

ＩＲＥ（ｎｅａｔ）３４４０　、１７０５（ｆ’。

ＮＭＲ：　ａ　１．２０（３Ｈ；ｄ　Ｊ…５）、２．８
２（２Ｈ；ｄ　Ｊ＝６）。

３．０（ＩＨ；ｂｒ、ｓ）、４．２２（ＩＨ；ｍ）、７
．３６（５Ｈ：８）。

ＭＳ　：　１１０（Ｐｈ８Ｈ）、１３７（ＣＯ８Ｐｈ）
、１９６（Ｍ）。

〔α）ｎ　−４２，２５°（仁１．４２．Ｇ（Ｃ１３）
。

実施例２ ←）−３−ヒドロキシ酪酸−１−ブチルチオエステｔｖ
　１．５５１　（５，３３ｍｍｏｌ　法、２５−の酢酸
：ＴＨＦ：水（３：１：１）に溶かし５０−５５℃で、
二日間投はんした＠反応溶液を、減圧下濃縮し４０Ｉの
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒　ヘキ
サン：ジエチルエーテル　２：１）により精製し７５５
岬（４，２８ｍｍｏｌ　）ｃｏ←）３−ヒドロキシ酪酸
−ｔ−ブチルチオエステルを得た０収率８０％。

ＴＬＣ：０．４５　　（ヘキサン：ジエチルエーテル１
：１）。

ｉＲ：（ｎｅａｔ）３４３０　、１６８０ｉ’。

ＮＭＲ：　Ｊ　１．１９（３Ｈ；ｄ　Ｊ＝６）、１．４
４（９Ｈ；ｓ）、２．５７（２”　；　ｄ　Ｊ＝５　）
　−３−４（ＩＨ；　ｂ　ｒ　、　ｓ　）　−４−１８
（ＩＨ；ｍ）。

参考例５ ３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド８２０ｖｑｌ
　（５，Ｏｍｍｏｌλベンジルアミン０．５５＋ｎｔ゛
ｌ（５，０ｍｍ０１　）　、硫酸マグネシウムｌｐを１
０−のジエチルエーテルに加え、３０分攪はんした。反
応溶液ヲろ過しベンゼンで洗い、ろ液を濃縮した。この
イミンはさらに精製することなく、以下の反応に用いた
。

←）４−ヒドロキシ酪酸フェニルチオエステル８０６”
Ｉ　（４，１１ｍｍｏｌ　）を１６−の塩化メチレンに
洛かし一７０℃でジインプロピルエチルアミン１．５０
ｍ　（８，６ｍｍｏｌ　）、　　９−　ＢＢＮ　）リフ
レート２．２７．９（８，４ｍｍｏｌ　）Ｇ加えた。同
温下で３０分間、−３５℃まで１５分かけて昇温、−３
５°Ｃ〜−２０℃で１時間攪はんののち、先にｖ４製し
たイミンの２０ｄの塩化メチレン溶液を、これに加えた
。−２０℃から５℃まで１．５時間かけて昇温し、室温
でさらに１．５時間攪はんした。水浴下に、リン酸緩衝
液（ｐＨ’ｙ、ｏ　）　２０　ｙｅｓメタノール２０ｍ
、３１チ過、酸化水素水１０―を加え同温下で１５分、
室温で１０分間攪はんののち塩化メチレンで２回抽出し
、抽出液を、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥ののち減圧上濃縮した。濃縮液を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー７０Ｊｉ（Ｃ−３００；展開溶媒
　ヘキサン：：）エチルエーテル３：２）、さらにＸＯ
Ｏ＃（展開溶媒　ヘキサン：ジエチルエーテル　２：１
−４１：２）で精製し、原料の←）−３−ヒドロキシ酪
酸フェニルチオエステル３０４町、３−ベンジルアミノ
−５−ベンジルオキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）
ペンタン醗フェニルチオエステル６７２曙を得た。収率
３６チ（原料消費に基づく収率５８チ）ＴＬＣ：０．２
８　　（へキサン：ジエチルエーテル１：１）。

ＩＲＥ（ｎｅａｔ）３３５０　、１７０５（！Ｉ＋！　
　。

ＮＭＲ：ａｌ、２４（３Ｈ；ｄ　Ｊ＝６）、２．０（２
Ｈ：ｍ）、２．９８（ＩＨ；　ｄｄ　Ｊ＝３．６　）　
−３，１−３−７（５Ｈ；ｍ）　。

３．６８　、３．８７　（ｅａｃｈ　ＩＨ；ｄ　Ｊ＝１
３）。

４．４　　（ｘＨ；ｍ）、４．３ｓ（ｚＨ；ｓ）、ｙ、
２ｏ。

７．２３（ＩＯＨ；ｅａｃｈ　ｓ）、７．３３（５Ｈ；
ｓ）。

Ｍ８：１４５，１６０．１８９，２００，２５４，３１
１゜３４０（Ｍ−’９Ｐｂ）、３５８（Ｍ−ＰｈＣＨ２
）。

参考例６ ３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド１．６４２１
　（Ｉ　Ｏ，ＯｒｎｍｏＪ　）　、ベンジルアミ７１．
０９ｍ（１０，０ｍｍｏ＋　）、硫酸マグネシウム２Ｉ
を２０ｍのジエチルエーテルに加え、３０分攪拌した。

反応溶液をろ過し、ベンゼンで洗い、ろ液を濃縮した。

このイミンはさらに精製することなく、以下の反応に用
いた。［−）−３−ヒドロキシ酪酸【−ブチルチオエス
テル１．４９２１　（８，４５ｍｍｏｌ）を４０−の塩
化メチレンに溶かし、−７０℃でジインプロピルエチル
アミン３．１３　ｍ　（１８ｍｍｏｌ　）　、９−、、
ＢＢＮ　）リフレート４．５９Ｊ’（１７ｍｍｏ＋）を
加えた。同温下で４０分、−２５℃〜−１Ｏ℃で１時間
攪拌ののち、先に調整したイミンの４０ｍ塩化メチレン
溶液を、これに加え、−１０℃〜１５℃で４時間攪拌し
た。水浴下にリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）６０ｍ、メタ
ノール６０ｉｕ、３１チ過酸化水素水３、〇−を加え、
水浴で２０分、室温で４０分攪拌した・この反応溶液を
塩化メチレンで２回抽出し、抽出液を、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸すｌラムで乾燥ののち濃縮した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー１５０ＪＦ（ｃ−３００；
展開溶媒ジエチルエーテル：ヘキサン　２：ｌ）で分離
し、主にベンジルアルコールを不純物として含む３−ベ
ンジルアミノ−５−ベンジルオキシ−２−（１−ヒドロ
キシエチル）ペンタン酸ｔ−ブチルチオエステル８３８
■を得た。

ＴＬＣ：０．３４　　（ヘキサン：ジエチルエーテル１
：１）。

ＩＲ：（ｎｅａｔ）３４００，１６８０ｃｙｒ　。

ＮＭＲ：Ｊｌ、２５（３１−１；ｄ　Ｊ＝６）、１．４
３（９Ｈ；ｓ）、２．０（２Ｈ；ｍ）、２．７８（ＩＨ
；ｄｄ　Ｊ＝３．８）。

３−１〜３−９　（７Ｈｅ　ｍ）　、４−２８　（ＩＨ
；ｍ）　、４−４２（狽；ｓ）、７．２１　（５Ｈ；１
１）、７．２３（！旧；Ｓ）。

Ｍ８　：　２５４　、２９４　、３２８　、３３８（Ｍ
−ＰｈＣＨ２）。

３７２（Ｍ−Ｂｕ）、４３０（Ｍ＋１）。

参考例７ ３−ベンジルアミノ−５−ベンジルオキシ−２−（１−
ヒドロキシエチル）ペンタン酸フェニルチオエステル７
５２Ｑ　（１，６７ｍｍｏりを■「１−に溶かしこれに
／ｌ−ブトキシカリウム４４８岬（４，Ｏｍｍｏｌ　）
、水０．２ｄのＴＨＦ　　５ｍ［濁液を加え、さらζζ
水０．６ｄを加えた。室温で６時間攪拌ののちＩＮ塩酸
で中和し、反応溶液を塩析しつ１酢酸エチルで６回抽出
し、有機層を濃縮した。濃縮液を１５０ｓｌのアセトニ
トリル−ζ溶かし、２゜２−ジピリジルジスルフィド４
４０　ｑ　（２，０ｍｒｎｏム）を加え、加熱還流下に
、トリフェニルフォスフインｓ　２５ｑ　（２，Ｏｍｍ
ｏｌ　Ｘアセトニトリル３〇−溶液を２０分かけて滴下
し、さらに３時間加熱還流した。反応溶液を濃縮ののち
、６０Ｉのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒　ジエチルエーテル）で、２−ピリドチオンを含む
目的物の分画を得、この分画をＩＮ水酸化す）　ＩＪウ
ム、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで′
乾燥、濃縮することにより、ｌ−ベンジル−４−（２−
ベンジルオキシエチル）−３−（１−ヒドロキシエチル
）−２−アゼチジノン４１　ｏｑを得た。収率７２チ。

ＴＬＣ：０．２５　　（ジエチルエーテル）。

ＩＲ：　（りｏｏホｉｖム）３４６０．１７３５ｃｍ　
。

ＮＭＲ：δ　ｔ、２３（３Ｈ；ｄ　Ｊ＝６）、１．８（
３Ｈ；ｍ）、２．８７（８７９Ｈ；ｄｄ　Ｊ−６，３）
、３．１４（１／勺Ｈａｍ）。

３．３−３．７　（３）１　；　ｍ）　、　３．８−４
．２　（２）Ｉ；　ｆｆ１）　−４，３２、４Ｊ　５　
（２Ｈ；ｅａｃｈ　ｓ　）　、４．５６　（ＩＨ；ｄ　
　Ｊ＝１５）、７．２３，７．２６（ＩＯＨ；ｅａｃｈ
Ｓ）。

Ｍ８：９１．１４６，１６０，１９９，２０１．２７７
．３１１゜参考例８ ３−ベンジルアミノ−５−ベンジルオキシ−２−（１−
ヒドロキシエチル）ペンタン酸ｔ−ブチルチオエステル
（主にベンジルアルコールを不純物として含む）　８３
８ｑをＴＨＦ２０ｍに溶かし、これに４Ｎ水酸化力リウ
ム１ｍを加え、４５℃で２日攪拌した。反応溶液をＩＮ
塩酸で中和ののち、塩析しつつ酢酸エチルで６回抽出し
、有機層を濃縮した。濃縮液を１５０−のアセトニトリ
ルに溶かし、２．２−ジピリジルジスルフィド４４０巧
（２，Ｏｍｍｏｌ　）　、トリフェニルフォスフイン５
２５”Ｉ　（２，Ｏｍｍｏｌ　）を加Ｌ、６時間加熱１
１Ｒした。

反応液を濃縮ののち、６０ｇのシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒　ジエチルエーテル）で、２−
ピリドチオンを含む目的物の分画を得、この分画をＩＮ
水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥１濃縮することにより、ｌ−ベンジル
−４−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−アゼチジノン５１ｑを得た。本物
質の各種スペクトルデータは参考例７で得たｌ−ベンジ
ルー４−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−アゼチジノンに完全に一致した
。

参考例９ １−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエチル）−３
−（１−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンＺｏｏ
呵（Ｑ、３ｍｍｏｆ　）を、５−の塩化メチレンに溶か
しこれ化２．６−ルチジン０．０６ｍ１（Ｑ、５ｍｍｏ
ｌ　）及び２１−ブチルジメチルシリルトリフレー）　
０．０９ｍｌ　（０，４ｍｍｏｌ　）を水浴下に加え、
室温で５分間攪拌ののち、氷水を加え、塩化メチレンで
２回抽出した０抽出液に、硫酸水素ナトリウムを加えル
チジンを除去ののち濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｃ−３００；１ＯＪＦ！！に開溶媒　ヘキ
サン：ジエチルエーテルｌ：１）でｆｆ’ｌｌＬ、　１
−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエチル）−３−
（ｌ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−
アゼチジノン１２８９（収率８９チ）を得た＠ ＴＬＣ：０．４５　　（ヘキサン：ジエチルエーテルｌ
：１）。

ＩＲ：（りｏｏホルム）　１？４０ｃＩＫ。

ＮＭＲ：　Ｊｏ、０４　、０．０８　（ｅａｃｈ　３Ｈ
；ｓ）、０．８４（９Ｈ；’）　、１−１４　（３Ｈ，
ｄ　Ｊ＝６）　−１−８（２Ｉ（；ｍ）　。

２．８２（８７９Ｈ；ｄｄ　Ｊ＝２．６）、３．１５（
：　；（Ｖ９Ｈ；ｍ）　−３−３５（２Ｈ；ｍ）　−３
−６７（ＩＨ；ｍ）　ｅ　４−０−４−６　（狙；”’
）　＊　４−４３　（Ｓ；　”　）　ｅ７．２４．７．
２７（ＩＱＨ；ｅａｃｈ　ｓ）。

Ｍ８：９１，２９０，３９６（Ｍ−Ｂｕ）、４３８（Ｍ
−Ｍｅ）。

参考例１Ｇ リ ナトリウム１２０町に、液体アンモニアを一７０℃で約
５１１１加えた。このｗ色情液に、３−（１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２−ヒドロキ
シエチル）−２−アゼチジノン９９ＩＩｖ（ｏ、ｚ８ｍ
ｍｏｌ　）ａ＞ジエチルエーテル２Ｒｊ溶液を加え、−
７０℃〜−５０℃で１時間攪拌ののち、飽和塩化アンモ
ニア水溶液を加え０℃まで放置し、ジクロロメタンで抽
出し、抽出液を、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥ののち減圧下濃縮した＠ＩＯＪ＋のシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｃ−３００；展開溶媒　
ジエチルエーテル−ジエチルエーテル：メタノール　２
０：１）で精製することにより、３−（１−１−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−アゼチジノンを５９岬収率７６−で得た
・ ＴＬＣ：０．１７　　（ジエチルエーテル）。

ＩＲ：　（りｏｏホルム）３４４０，１７５０ａａ　。

ＮＭＲ：Ｊｏ、１２（６Ｈ；ｉ）、０．９２（９Ｈ；ｓ
）、１．２７（３Ｈ；ｄ　Ｊ＝６）、１．８８（２Ｈ；
ｍ）、２．５５（ＩＨ；ｂｒ、ｓ）、２．９１　（ＩＨ
；ｍ）１．３．７４（３Ｈ；”）ｅ４−１７（ＩＨ；ｒ
ｎ）、６．４（ＩＨ：ｂｒ、ｓ）。

ＭＳニア５．２１６（Ｍ−Ｂｕ）、２５８（Ｍ−ｈ４ｅ
〕。

３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンを２
．２−ジメトキシプロパン、ＢＦ３・０Ｆｉｔ２により
７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ（４
，２，０）オクタン−８−オンに変換し、その後テトラ
ブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより文
ｇ（Ｆ、Ａ。

Ｂｏｕｆｆａｒｄ、Ｄ、Ｂ、ＲｏＪｏｈｎｓｔｏｎ、ａ
ｎｄ　Ｂ、Ｇ、０＋ｒｊｓｔｅｎｓａｎ。

Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、４Ｊ　、　１１３０　（
４９８０）　）既知物質である７−（ｌ−ヒドロキシエ
チル）−２、２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシ
クロ（４、２゜０〕オクタン−８−オンに導いた。

ＮＭＲスペクトルの比較より７−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２、２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシク
ロ（４，２，０）オクタン−８−オンは２１Ｎ類の立体
異性体の混合物であることが分つた（比率的９＝１）。

主生成物はチェナマイシンをはじめとするカルバペネム
抗生物質へ銹導可能な６伺、　７（８）−［１四−ヒド
ロキシエチル〕−２゜２−ジメチル−３−オキサ−１−
アザビシクロ（４，２，０）オクタン−８−オンであり
、副生成物は６に）、７（Ｒ）−〔ｌ（ロ）−ヒドロキ
シエチル〕−２，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザ
ビシクロ（４，２，０）オクタン−８−オンであり九参
考例１１ 参考例１Ｏで得たジアステレオマー混合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離し、得られた３（８）
−（１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）−４昨（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン
９５　Ｗ　（０，３５ｍｍｏｌ　）を１．５ｄのピリジ
ンに溶かし、クロム酸ｔｓｏｇピリジン１．５４より調
製した５ａｒｅｔｔ試薬に氷浴下加えた。室温で一夜攪
拌ののち、１０Ｉのシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより（展開溶媒　酢醗エチル）無機塩を除去し、ト
ルエンとの共沸によりピリジンを除去ののち、シリカゲ
ルカラムクロマドグラフイー５ＩＣ展開溶媒　ジエチル
エーテル）により精製し、３（ロ）−〔１（至）−１−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４（至）−カル
ボキシルメチル−２−アゼチジノン７６町を得た。収率
７６チ。分析用サンプルはジエチルエーテルからの再結
晶によった。

ＴＬＣ：０．２　（ジエチルエーテル）。

ｍｐ：１ｓｉ−１５４℃（分解）。

ＩＨ二（りＣＩロホルム）３３１０，１７５０．１７３
０ｃｍ。

ＮＭＲ：１ｔＯ，０８（６Ｈ；ｓ）、０．８２（９Ｈ；
ｓ）　、１．２１（３Ｈ；ｄ　Ｊニア）　、２．３〜３
．０（３Ｈ；ｍ）　、３．９（１甘；”）　＃　４−１
６　（２Ｈ神）　＋　７−０　（ＩＨ＃　ｂ　ｒ　−ｓ
　）　。

８．１（ＩＨ；ｂｒ、ｓ）。

Ｈ８：１８６，２３０（Ｍ−Ｂｕ）、２．７２（Ｍ−Ｍ
ｅ）。

んｕｌ：計算値　０１５Ｈ２５０４ＮＳ　Ｉ　Ｃ５４，
３２％　、Ｈｓ、ｎ％　。

Ｎ４．８７チ 実１１Ｊ値Ｃ５４，０７１、Ｈ８，７２’％、Ｎ４．８
０％。

（（Ｅ）”＋１６．１９°（ｃ＝１．０Ｏ、りａ　ｏ　
ｔルム）　。

参考例１２ ４　（ＩＩＪ−カルボキシメ゛チル−３（Ｓ）−（ｔ（
Ｒ）−ｔ　−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２
−アゼチジノン５６　ｍｌ　（０，２０ｍｍｏｌ　）　
、へ７ジ／Ｌ／　７　／Ｌ／コール２７　”Ｉ　（０，
２５ｍｍｏｌ　）を３＋ｉｌの塩化メチレンに溶かし、
Ｎ、Ｎ’−ジシクＭポジイミド５２ｍｇ　（０，２５ｍ
ｍｏｌ　）と−さじのＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン
を加え、室温で２時間攪拌した。

反応溶液を濃縮し、ｌｏｇのシリカゲルカラムクロマト
グラフ４−（Ｃ−３００，展開溶媒　ヘキサン：ジエチ
ルエーテル　ｌ：２）により精製し、５９巧の４四−ペ
ンジルオキシメチル−３（Ｓｌ−（ＮＲ）−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−２−アゼチジノンを得
た。収率８０　％０分析用のサンプルは、ジエチルエー
テル、ヘキサンからの再結晶により得た。

ＴＬＣ：０−２６　　（ジエチルエーテル：ヘキサンシ
：ｌ）・ ｍｌ）　：　９３．５〜９４．５℃。

ＩＲ：　（クロロホルム）　３４５０．１７６５．１７
３５ｃＩＩＬ。

Ｎｂ１ｆＬ：ａ　Ｏ，０７（６Ｈ；ｓ）　、０．８８（
９Ｈ；ｓ）、１．２１　（３Ｈ書ｄ　Ｊ＝７　）　、　
２．５〜２．９　（３Ｈ；ｍ）　、　４．０　（ｔＨ；
ｍ）、４．２（ｚＨ；ｍ）、ｓ、＋８（２Ｈ；ｓ）、５
．９５（ＩＨ；ｂｒ、す、７．３７（５Ｈ；ｓ）。

Ｎ８：２３２，２７６．３２０（Ｍ−Ｂｕ）。

Ａｎａｌ：計算値　Ｃ２ｏＨ，０４Ｎ８ｉＣ６３，６３
チ；　Ｈ８，２８チｉＮ３．７１チ。

実測値 Ｃ６３，６１＊；Ｈ８，２ｉ；Ｎ３．７１％。

〔α〕ゎ＋１６．５９てｃ＝ｌ、　クロロホルム）。

）参考例１３ ４（Ｒ１−ベンジルオキシメチル−３（８）−（１仰−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−アゼチ
ジノン５７”！Ｆ　（０，１５ｍｍｏｌ　）に酢酸：’
ｌ”ＨＦ；水（３：　１　：　ｌ　）　２ｍ／ヲ加、ｊ
５０℃〜６０℃で３０時間攪拌した。反応溶液を低温下
減圧濃縮し、５ＩＩのシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー　（Ｃ−２００；展開溶媒　酢酸エチル）で精製し
、４ＣＦＱ−ベンジルオキシメチル−３（Ｓ）−（１（
Ｒ１−ヒドロキシエチル〕−２−アゼチジノン３５岬を
得た。収率８９％。

〔α〕ゎ＋９．８４°（Ｃ＝２．１クロロホルム）。

コ（７）ものは、文献の、Ｇ９Ｍｅ　Ｉ　ｉ　１１ｏ　
、Ｔ、Ｌｉ　ｕ　、に、ＲｙａｎＭ、Ｓｌｅｔｚｉｎｇ
ｅｒ　ａｎｄ　１．５ｈｉｎｋａｉ　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔ、２２，９１３（１９８１））に記載さ
れているスペクトルデーターと旋光度を除き完全に一致
した。

なおこのものは上に示した文−によりチェナマイシンに
導かれている〇 旋光度は、文献（Ｎ、Ｉｋｏｔａ、Ｏ，Ｙｏｓｈｉｎｏ
　ａｎｄ　Ｋ。

ｋｏｇａ　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ　３０，１
９２９（１９８２））（１）記ＮＨｔｍ　（ＣＥ）Ｄ　
＋９．９’（Ｃ＝２．３　　りｏ　ロホルム）とよい一
致を示している。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるβ−ヒドロキシチオールエステル（式中、
   Ｒ＾１はアルキル基又はアリール基である。）。