JPS61103896A - 薬理活性を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理活性を有する新規化合物、それらの製造、
それらを含有する組成物、および、それらの、コラゲナ
ーゼによるコラーｒン分解外屏促進が原因になっている
状態または病気たとえばリューマチ性関節炎の治療また
は管理への使用に関している。

我々は今や、コラーデン分解を開始させる哨乳動物コラ
デナーゼの阻害剤として作用する一群の化合物を発見し
たのである。リューマチ性関節炎では、蛋白質分解酵素
で促進される関節軟骨組織　ｆの広範な分解が関節の破
壊に伴なっている。コラーゲンは、関節軟骨組織および
骨の蛋白質マトリックスの主要成分のひとつである。リ
ューマチ障害の組織学的観察で、そのような障害が、関
節をおおう細胞の増殖、それにともなう血管新生お工ヒ
淋巴球、マクロファージおよび血しょう細胞の浸出（全
体として軟組織またはバンヌスと総称する）を特徴とし
ていることが分った。軟骨組織の侵蝕におけるそのよう
な軟組織の重要性は十分に証明されている。

たとへば、Ｅｖａｎｓｏｎ等は、大針の中性コラゲナー
ゼがバンヌス組織により生成されることを示した（　Ｅ
ｖａｎｓｏｎ、　Ｊ、Ｍ、等、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　＆
　Ｒｈｅｕｍ、。

２７．２６３９−２６５１　．１９６８）。より最近１
ｃは、中性コラゲナーゼが実験動物の関節において重大
な破壊的役割をしていることが示された（　Ｃａｍｂｒ
ａｙ等、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ工ｎｔ、ユ、１１−１６お
工び１７−２０．１９８１　〕。そしてヒトでも示され
た（　（：ａｗｓｔｏｎ等、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　＆　
Ｒｈｅｕｍ、。

２７．２８５−２９０ｊ１９８４）。

精製関節コラゲナーゼに対するモノ−特異抗血清が、リ
ューマチ組織中の酵素を見出だ丁のに用いられた［　Ｗ
ｏｏｌθｙ等、ｌｌｉ：ｕｒ、　Ｊ、　ＢＢ１００ｈ８
．、６　’９　。

４２１−４２８．１９７６）。免疫反応性性コラーダン
は、関節侵蝕サイトである軟骨組織−バンヌス連結部に
は高密度に見出だされたが、その連結部より離れた軟骨
組織マトリックスまたは関節組織には見出だされない（
ｗｏｏｌｅｙ等、Ａｒｔｈｒｉ℃１日＆　Ｒｈｅｕｍａ
ｔｔｓｍ、　２０　、１２３１−１３４９　）。

ｙｏｏｌａｙ等（５ｃｉｅｎｃｅ、　２００　、７７３
−７７５　。

１９７８）は、さらにコラケ９ナーゼ産生に関与する関
節細胞の亜群を同定した。

それで、以上の観察で、リューマチ性関節炎に見られる
軟骨組織侵蝕プロセスに、コラゲナーゼが直接に関与し
ているという明白な証明が得られた。それで、補乳勧物
のコラゲナーゼを特異的に阻害する本発明の化合物が、
コラゲナーゼ活性が原因であるリューマチ性関節炎およ
び頭似の病気たとえば角膜潰瘍、歯膜の病気、腫瘍の侵
入、ジストロフィー性エピデルモラインスプロサ（ｄｙ
ｓｔｒｏｐｈｉｃ　ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ　ｂｕ
ｌｌｏｓａ　、）等の治療薬として有用である。

これらの化合物は、アンヤオテシン変換酵素（ＡＣＢ　
）阻害活性を本質的に有しない。ＡＣｉＥ阻害削げ、ヨ
ーロッパ特許願ＡＡ−００１２４０１に記載されてＡる
。Ａ（Ｅ　Ｈカルボキシジペプチダーゼで、被ブチｒ基
質のＣ−末端より２つの残基を切断する。それで、Ｃ−
末端カルボン酸げ、基質および阻害剤の双方にとって、
第１の認識サイトとなる。このイオン性結合基を除くと
阻害活性は著明に低下する。他方、コラケ９ナーゼはエ
ンドペプチダーゼで、そのものとして、そのような結合
を必要としない。さらに、コラーダンに、デカペデチＶ
でそしてフェニルアラニン−ヒスチジン結合におりて切
断されてオクタペプチド（アンギオテンシン−ＩＩ）お
工びジペプ、チド（ヒスチジルロイシン）を与えるアン
ギオテンシンーエとに本質的に異なる構造を有する。コ
ラーダンはずっと複雑で、６本領へりツクスで、ヘリッ
クスのそれぞれ０）顕り’ＩＣＪＯＯ台のアミノ酸残基
を含有し、コラゲナーゼに：り切断される部位のまわり
のアミノ酸配列に、アンギオテンシンエの切断部位のま
わりの配列工り完全に異なってｂる。コラゲナーゼは、
この６本領へリツクスの各鎖の、Ｎ−末端より鎖に沿っ
て約２／３のところの単一箇所において切断する。コラ
ゲナーゼで切断されるアミｖ結合はグリシン−ロイシン
かまたはグリシン−イン、ロイシン結合である。

本発明の簡単な記載 （ただし式中、Ｒ′２はヒドロキシ基、アルコキシ基、
シクロアルコキシ基、アルアルコキシ基または置換基が
アルキルアミノカルボニル基または基０−ＮＨ−Ｃ！Ｈ
−０−ＮＨ−アルキルアルキ化 上り選択したものである置換アルコキシ基を表わし、Ｒ
′３はアルキルアミノ基またはアルアルキルアミノ基を
表わしそして星印をした炭素原子の立体化学は、Ｒ，Ｓ
またはそれらのジアステレオマー混合物とし、なは、Ｒ
を有利とする）の化合物およびそれらの薬剤として許容
されつる塩を提供する。

本発明の詳しい記載 本明細書で、基または基の部分を示すのに用いてアルキ
ル基の用語は、直鎖および枝分れ鎖状アルキル基および
シクロアルキル基を意味する。それらに、直鎖またに枝
分れ鎖状非環状アルキル基の場合に１から１０、なるべ
くに１から６炭素原子数、たとへばメチル基、エチル基
、プロピル基、インプロピル基とし、環状アルキル基で
３から１０、なるべくは６か′ら７炭素原子数たとへば
シクロペンチル基、ノルボルニル基とする。

アリール基の用語に、フェニル基またにナフチル基を意
味する。

アルアルキル基およびアルアルコキシ基の用語は、特に
、アルキル部に１から４炭素原子数の基を含み、そして
、アリールが上記の意味を有する基を表わす。

代表的な薬剤として許容されつる付加塩は、無機酸およ
び有機酸、たとへは塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、
ｐ−トルエンスルホンｅ　、ｆａ　酸、過塩素酸、酢酸
、安息香酸、トリフルオル酢酸および類似のものに由来
しうる。

本発明による化合物にいくつかのキラル中心・を有する
。この中心は、ラセミ型でも、Ｒ，Ｓ、またはジアステ
レオマー混合物を富めた任意の光学活性型でよい。

本発明の化合物は、コラゲナーゼに阻害活性を示す。こ
れは、Ｃ！ａｗｓｔｏｎお工びＢａｒｒｅｔｔ、　Ａｎ
ａｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　９９．３４０−３４５　（１９７
９）ｃｖ操作で測定しうる。ここでは、被検阻害剤の１
　ｍＭまたはそれの希釈液に、生のままのコラーケゞン
およびコラゲナーゼ（ＴｒｉθＨＣＪ−ＯａＣＪ２　、
　ｐＨ７−６に緩衝）と、６７°Ｃで１６時間インキュ
ベートする。

コラーケ９７はアセチル１４Ｃコラーデンである。試料
は遠心して未消化のコラーダンを沈降させ、放射性の上
溝をシンテイレーションカウンターで分析して氷解の程
度を測定する。１　ｍＭの阻害剤またげその希釈物の存
在でのコラゲナーゼの活性を阻害剤のない対照の活性と
比較し、コラゲナーゼを５０％阻害する阻害剤濃度を求
める。表２に本発明の化合物の活性の例を示す。

リューマチ性関節炎の治療に用いるためには、本発明の
化合物を任意の便利なルートで投与しうる。その場合、
そのルートに適した薬剤処方物とし、目的とする治療に
有効な投与社とする。関節炎の治療でげ、経口投与か罹
患関節に関節内注射するのが便宜でありうる。７０キロ
グラムの補乳動物の１日量は１０ミリグラムから１グラ
ムの範囲となろう。

本発明の化合物に、錠剤、カプセルまたはエリキシール
のような経口投与に処方しうるし、または、無画磐液ま
たは懸濁液として経口投与に用いる。本発明の化合物の
約１０から５００■を、許容される投与形態での単位投
与敢として、生理的に許容されつるビヒクル、担体、助
剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料等と合併する。たと
へはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　ＭａｃｈＰｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇＣｏ、、　Ｅａｓｔｏｎ、　Ｐｅｎｎ、　１９６５を
みよ。

これらの組成物または調製物中の活性物質の量は、上記
範囲の適当な投与敢が得られるようにする。

本発明の化合物は、類縁の化合物についてのベグチＶ化
学で一般的に知られている方法で製造しつる。％に、特
定の反応に入らない反応性の基（たとへは、アミン基、
カルボキシ基、ヒＶロキシ基等）は、他の基を反応さす
前にペプチー化学に標準の方法で保護しついて脱保護す
るものとする。

最終生成物の製造に用いる中間体は、既知であるか、列
に記載の方法で製造しうる。

本発明をエリ完全に理解しつるよう、つぎに実施列を示
すが、本発明の精神および範囲を限定してしまう訳でな
い。　　　　　　　　　　　　　　　ｆＮ’−Ｃ３−Ｎ
　−（ベンジルカルざニル）アミノ−１−（ｒｔ）−カ
ルボキシグロビル〕−り一ロイシルー〇−メチルーＬ−
チロシンＮ−メチルアミＶ′このものげ、下記するよう
に、メチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−２−ブロムブタノアートおよびＬ・−ロイシル−０
−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドより下記のよ
うに製造した。

（ａ）Ｎ　−（５−Ｎ　−（ベンジルオキシカルボニル
）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕
−Ｌ−ロイシル−〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチル
アミＶ メチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルざニル）アミノ−
２−ブロムブタノアート（３０！９）、Ｌ−ロイシルー
〇−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（３０Ｓ’
　）お工びＮ−メチルモルホリン（９，１１）をアセト
二上りル［２５０ｍ１）ｃｐで、１夜かくはん還流させ
た。さらに追加分のアミン（１，１１りを７ＪＯえ浴液
をさ゛らに４時間還流り口熱した。反応混会物は減圧鏝
縮し、クロロホルムに溶解し、浴液は重炭酸ナトリウム
飽和水＠液で洗つた。有機層より分けた物質は、酢酸エ
チルを浴出液としてクロマトグラフした。Ｎ　−（３Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−
メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイシル−〇−メ
チルーＬ−チロシンＮ−メチルアミドを得た。（１１−
７Ｉ）＋ （実験値：　　Ｃ，６３，０９；　　Ｈ，７，４６；Ｎ
　＋　９．５９　、０３０Ｈ４２Ｎ４０７としてｃ、６
３．１６＋Ｈ，７，３７；　　　Ｎ、９．８３％）；’
ｍａｘ　（Ｃ！ＨＣｌ３）５４００、．１７２０お工び
１６６０ｃｒＩＬ−工；ｄ（ｃＤｃ１３）０．８６　（
６Ｈ，ｍｌ　　０Ｈ（ＯＨ３）２）　；　１−２−２．
１　　（６Ｈ、ｍ　、　　ＮＨＣ！Ｈ２ＣＨ２ＣＨ，Ｃ
！Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）２．　ＮＨ）　；２−７７　（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝５　Ｈ２，ＮＣ！Ｈ３）　７２−９５
−６．４５　（５Ｌ　　ｍｌ　　ＮＨＣ，！２１　　Ｃ
！！２ｃ６Ｈ４１α−ｃ辺；３．６６および３．７６（
各３Ｈ，各ｅ、　２ＸＯＣＨ３）　、ＩＩ　３−８およ
び４．６１　（各ＩＨ，各ｍ、　２ｘ　ＯＨ）；　５．
１０　（２Ｈ。

ｍ、　　ｃ）（２ｃ６）（５）　　；５．２１　　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　　０ＯＯＮＨ）　；　　６．７２（ＩＨ，ｍ
、　Ｃ０Ｎａ）；　６．８１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　
８，６Ｈｚ。

Ｔ７ｒ　Ｈ−３Ｈ−５）；　７．１２　Ｃ２Ｈ，ｄ、　
Ｊ　：　８．６Ｈ２゜Ｔｙｒ’　Ｈ−２お工びＨ−６）
　；　７．３５　（５Ｈ，ｅ、　ｃ６ａ５）；７．５５
　（１Ｈ８ｄ、　　Ｊ　＝　８Ｈｚ、　　Ｃ０ＮＨ）；
　　ｚａ／ｅ　５７１（１００係　［ｍ＋１］す。

メチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−ブロムブタノアートは、つぎのようにしてＬ−グル
タミン酸より製造した。

Ｌ−グルタミン酸（１０５ｇ、　０．７１３　Ｍ　）を
濃硫酸（３００ｍｌ）に溶解し、これにクロロホルム（
６００ｍｌ）をＶａえた。この２８混会物をた。反応混
合物は５から１０℃で６０分かくはんし放置してゆっく
り室温に戻した。反応混合物はゆっくり加熱し、８０°
Ｃで１時間７１０熱した。冷却し、水（１，５１）にあ
け、水層を分けた。水抽出物に希釈して２０リツトルと
し、Ｄｏｗｅｘ　５０　ＷＸ　Ｂｅ１６−４０メツシユ
、Ｈ＋樹脂に移した。カラムに、水、ついで１：１８８
０アンモニヤ／水テ洗い、そして生成物を含有する分画
を凍結乾燥した。

得られた粗生底物に水（１リツトル）に浴解し、これに
塩基性炭酸銅（１ｏ［］、９）を７１１］えた。混合物
を４０分かくはん加熱還流させ、熱醪液を濾過した。ｌ
Ｇ液を６５°Ｇに冷却し、ＮａＨＣ！○ｓ（６０ｇ）お
よびＣＨＣｌ３　（３００ｍｌ　）を加えた。室温で３
０分かくはんしてから、ベンジルオキシカルボニルクロ
ライｌ”　（７５ｍｌ　）を加え、混合物は室温で１夜
かくげんした。ついで追加のペンジルオキシ力ルポニル
ク占ライド（３０ｍｌ　）を加え、さらに２４時間かく
ａんを続けた。沈殿した結晶状調伏合物を濾取し、水洗
し、ＫＤＴＡ　（ジナトリウム塩）（１２０，９）を水
（１，５リツトル）に含有する溶液にカロえた。混合物
はかくはん加熱還流させ（３時間）ついで５℃に冷却し
た。５℃に４０時間放置してから、結晶生成物を濾取し
、水洗し、アセトンで洗い、減圧４５°Ｃで乾燥した。

希硫酸（ＩＭ、６００ｍ１）、水（２００，ｍｌ）お工
び臭化カリウム（２４０＆　）の混合物中に４−Ｚ−ジ
アミノ−ら〈酸（王妃段進、１２（Ｌ９）　　　’をＮ
ａ況させた。水を十分に加えて（２００ｍｌ）、単−相
とした。生ずる溶液をマイナス７からマイナス９℃でか
くげんしておき、亜硝酸ナトリウム（４１１）を水に含
有する溶液を１時間をかけて添７１０した。マイナス７
℃で３０分おいたあと、混合ＷＪに１時間をかけて室温
に戻した。ジエチルエーテル（１，５１７ツトル）を加
え、分離水相にエーテルを加えてまた洗った。エーテル
抽出物を乾燥し、減圧濃縮し、残留物をメタノール（１
リツトル）に取り、０℃に冷却し、塩化チオニル（６５
ｍｌ　）を滴下した。反応物に減圧濃縮し、残留物は、
ジエチルエーテルと重炭酸飽和水浴液のあいだに分配し
た。エーテルより分離した物質はシリカケ９ルクロマト
グラフで、ヘキサン中酢酸エチルのグラジェントで溶出
した。油状のメチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２−ブロム−ブタツアー）（９０＆）を得
た。放置すると結晶化した。融点４６−５０°Ｃ０ （実験値：　　ｃ、４７．１７；　　Ｈ，５，０１；Ｎ
　＋　４．１６　；　（４３Ｊ６ＢｒＮＯ４としてｃ＋
４７．２９；Ｈ，４，８８；　　Ｎ、４．２４％）　；
　ａ（ｃＤｃ１３）　２．０８−２．４５　（２Ｈ−”
、Ｃ’Ｈ２）　、’　６−３７　（２Ｈ，ｍ、　ＮＨＣ
！Ｈ２）；３．７６　　（３Ｈ，日、０ＯＨ３）ｓ　　
４−５　２　　（ＩＨｌｄｄ、Ｊ　＝Ｉ　ＱＨｚおよび
６Ｈ２，ｌ：！旦）；　４．９７　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ
　ｓ。

ｏｃｏＮａ）；　５．０９　（２Ｈ，ｓ、　ｏｃＨ２）
および７．６４（５Ｈ，８，ｃ６Ｈ５）。

（ｂ）　　Ｎ　−［：　３−　Ｎ　−（ベンジルオキシ
カルざニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル
”］−］Ｌ−ロイシルー〇−メチルーＬ−チロシンＮメ
チルアミＶ 上記のエステル（１７１■、　０．３　ｍＭ　）をメタ
ノール（１０ｍｌ）ｉＣＢ有する溶液を０℃でかくにん
しておき、希ＮａｏＨ（Ｉ　Ｎ　、　０．６　ｍｌ　）
を加えた。０℃で１夜かくはんしてから、Ｎ５ＬＯＨ（
Ｉ　Ｎ　。

Ｑ、３　ｍｌ）を追７１１１１してη口え、溶液は室温
で６時間かくはんした。反応混合物は酢酸で酸性とし減
圧濃縮して固型物とした。メタノール／Ｈ２０より再結
して標記化分′Ｊ？１ｌＪ（１５０ｑ）を得た。融点１
７〇−１７２℃。

（実験値：　　Ｃ，６０，９７；　　Ｈ，７，１１；Ｎ
　、　　９．６８　；　　０ｚｏＨ４ｏＮ＜０７＋０．
８Ｈ２０としてＣ，６０，９９；　　Ｈ，７，３４；　
　ＩＪ、９．８１係）；νｍａＸ　（ヌジョール）３３
３０．１６９０および１６４０ｃｙ＋Ｌ−１；　　δ（
ｃＤ３０Ｄ）　ｏ、ａ　ｓ’　（６Ｈ，ａａ、　　ｙ　
＝１４Ｈｚ　　７　Ｈｚ、　　０Ｈ（ＣＨ３）２）；　
　１．２−１．９５　（５Ｈ，ｍ。

ＮＨＯＨ２Ｃ！Ｈ２，ＣＨ２０Ｈ（ＣＨ３）２）；　　
２．６９　（３Ｈ，ｓ、　　ＮａＨ３）；２．７５　５
．６５　（６Ｈ，ｍ５ＮＨＯＨ２，Ｃ０ＨＣＨ５，およ
びα−ＣＨＸ２）；　３．７４　（３Ｉ（、ｅ、　ｏｃ
Ｈ３）；　４．５４　（ＩＨ。

ｄｄ’、　Ｊ　＝　１０　Ｈｚおよび６Ｈ２＃α−ｃり
　；５−ｏ　ｓ（２Ｈ。

ｍ、（ＪｚＯ６Ｈｓ）：　　６．８２　　（２Ｈ，ｄ、
　　ｙ　＝　８．６Ｈ２，Ｔ７１−Ｈ−３お工びＨ−５
）；　７．１２　（２Ｈ，ｄ、　Ｉ　＝　５．６Ｈｚ。

’ｒ７ｒＨ−２お工びＨ−６）；　７．３５　（５Ｈ，
ｍ、　Ｃ６Ｈ５）。

列２ （ａ）’　　Ｎ”−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル］−，
１，−ロイシル−Ｌ・−チロシンＮ−メチルアミゾ列１
のエステ／’（０，３５ｇ、０．６３ｍＭ）をメタ／−
ル（１０ｍｌ）［含有する浴液をがくぼんしておき、希
水酸化ナトリウム（１，３ｍｌ　、　Ｉ　Ｍ）を７ＪＯ
えた。室温で４２時間かくはんしてから、反応混合物に
酢酸で中和し、減圧で濃縮し、酢改エチルと水とのあい
だに分配し、固本状の襟記化合物を得た（　１２１　ｍ
９）。融点１７９−１８２℃。

（実験イ直　：　　　　［ｍ＋１］“＝５５７．２９８
５゜Ｃ２１１１Ｈ３８Ｎ４０７として５５７．２９７５
）；　δ（ｄ６ＤＭＳＯ）０．８　（６Ｈ，ｍ、　　０
Ｈ（ＣＨ３）２）；　　１．１８　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２Ｃ：Ｈ（ＣｉＨ３）２）；　１．４６−１．９　
（３Ｈ，ｍ、　ＮＨＣ！Ｈ２四２゜ＣＨ２（ＥＨ（ＯＨ
３）２）；　　２．５５　　（３Ｈ，ｄ、ｙ　＝　５Ｈ
２゜Ｃ０ＮＨＣＨ５）、’　２．６　　３−８　（６Ｈ
，ｍ、　ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ：０２Ｈ。

ａ　−ｃＨ，ｃＨ２Ｔｙｒ）；　４．３８　（ＩＨｊａ
ｄ、　Ｊ＝７お工び１５　Ｈ２，ａ−ＣＨ）；　５．０
２　（２Ｈ，ｓ、　　０Ｈ２０６Ｈ５）；　６．６５（
２Ｈ，ａ、　　Ｊ＝８Ｈ２，Ｔ７ｒ）；　　６．９７　
（２Ｈ，ｄ、　　：ｒ　＝８Ｈｚ、　　Ｔｙｒ）；　　
７．２８　（ＩＨ，ｂｒ、　　Ｃ０ＮＨ）；　　７．３
６　（５Ｈ。

ＪＯ６Ｈ５）；　　７．８４　（１）Ｌ、　　ｂｒ、　
　Ｃ！０ＮＨ）；　　８．１４　（１Ｈ。

６、Ｊ＝　１　２　Ｈ２，０ＯＮＨ）。

（”）　　Ｎ　−［３−Ｎ　−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシ力ルポニルグロビ
ノリーＬ−ロイシル−し−チロシンＮ−メチルアミド７
　ミ／　−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロビル］
−り一ロイシン（４２２ｑ、１．０１ｍＭ）おｊびＮ−
メチルモルホリン（２０４■）をジクロルメタン（１０
ｍｌ　）に含有する溶液を冷却（０℃）でかくげんして
おき、１−ヒｖＴ：ｌキシベンゾトリア・ｌニル（’１
５４％、　１．０１ｍＭ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（
３−ジメチルアミノプロぎル）カルボジイミＶ塩酸塩（
１９４ｔｒｘｉ、　１．０１　ｍＭ）を加えた。０℃で
１５分後、Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド塩酸塩（２３
５ｍｒ、１．０１ｍＭ）をジクロルメタン／ジメチルホ
ルムアミド（１１ｚｌ　ｊｌｏ：１）に含有する浴液を
７ＪＯえついでＮ−メチルモルホリン（１０２−■、　
１．０１’ｍＭ　）を９口えた。

反応混合物は放置して室温に戻し、１夜室温でかくはん
した。反応混合物は、水、３Ｎ＜えん酸、飽和重炭酸す
）　ＩＪウム水溶液、および水で洗い、乾燥し、減圧で
濃縮し、泡状物とした。０．３５　、！ｉ’。

（０，３５，９）δ（ＣＤ９１．）　０．８５　（６Ｈ
，ｍ、　Ｃ！（２（（Ｈ−＋）ｚ）；１．１−２．０　
（６Ｈ，ｍ、　ＮＨＣＨ２（Ｊｉ２．０Ｈ２ＣＨ（Ｃ！
Ｈ３）２）；２．７４（３Ｈ０ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｃ０
ＮＨＯＨ３）ｓ　２−９５−３−４　（６Ｈ１ｆｆｌ、
　ＮＨＯＨ２０Ｈ２明、α−ＯＨ，０Ｈ２Ｃ６Ｈ，）；
　３．６４　（３Ｈ。

８、０ＣＨ３）；　４．６２　（ＩＨ，ａｄ、　Ｊ＝＝
７ａｎａ　１５Ｈ２゜α−ｃＨ）；　５．１０　（２Ｈ
，θ、明２Ｃ：６Ｈ５）；　５．３２　（ＩＨ。

ｂｒ、０ＯＮＨ）、６−７８　　（２Ｈ’、ａ、、Ｔ　
＝８Ｈｚ、Ｃ６Ｈ４）　；６．８６　　（ＩＨｌｂｒ−
０ＯＮＨ）；　　７．０２　　（２Ｈ−ｄ−Ｊ＝＝８１
（Ｚ。

Ｃ６Ｈ４）；　７．３５　　（５Ｈ２”−’：６Ｈ５）
；　７．６５　　（１Ｈ１ｄ。

Ｊ’＝　Ｉ　　ＱＨｚ、Ｃ０ＮＨ）。

この調製に用いたＬ−チロシンＮ−メチルアミド塩酸塩
はつぎのように製造した。

（ｃ）Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド塩酸塩Ｏ−ベンツ
ルーム−チロシンＮ−メチルアミｐＨＣＩ（１，１３，
９）をメタ′ノール（５０ｍｌ　）に含有する溶液に、
１０％Ｐｄ／Ｃ！を７ＪＯえ、混合物を室温、および常
圧で４時間、水素中でかくはんした。触媒を濾去し、溶
媒を減圧除去し、泡状のＬ−チロシンＮ−メチルアミド
塩酸塩を得た。、０゜８５．！９゜＜ａ）　　Ｎ　−［
３−Ｎ　−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−
（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロビル〕−り一ロイシン Ｎ−４３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−り一ロイ
シンｔ−ブチルエステル（４，２，４７）を、冨温で１
時間、トリフルオル匪酸（５０ｍｌ）および水（５ｍｌ
　）で処理した。減圧で揮発物を除き、残留物をエーテ
ル性ＭＣＩとあわせて蒸発させた。メタノール／エーテ
ルエリ残留物を再結し、標ｄ己化合物を塩酸塩として得
た。２．２！！、融点１０５−１０９℃。

（実験１直：　　０，５４．５５；　　Ｈ，７，３７；
Ｎ、６．３７；ｃ工９Ｈ２９Ｎ２０６Ｃ１としてｃ、５
４．７４；Ｈ，７，０１；　　Ｎ、６．７２％）；δ（
ｄ６ＤＭＳす０．９（６Ｈ，ｍ、　ｃＨ（ｃＨ３）２）
；　１．７２　（３１Ｌ　ｍ、　ａｚ２ａｍ（ａｕ３）
２）。

２．０５　（２Ｈ，ｍ、　ＮＨＣＨ２Ｃ！Ｈ２）；　３
．１２　（２Ｈ，＋１１１゜ＮＨＣＨ２）；　３．７４
　（ろＨＩ　’ｌ○ＣＨ３）；　３−８２　（ＩＨ，ｍ
。

ａ−ＯＲ）；　４．０２　（ＩＨ，ｍ、　ａ−ＯＨ）；
　５．ＣＩ　２　（２）（。

ε、　ｃａ２ｃ６Ｈ５）；７−５５　（ＳＨｌ　ｂｒ日
、Ｃ５Ｈ５）。

上ｇ己のｔ−ブチルエステル（１つき゛のように製造し
た。

（θ）　　Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕
−Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル メチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−ブロム−ブタツアー）　（６４＆　）およびＬ−ロ
イシンｔ−ブチルエステル＜　３４．Ｖ　）をアセトニ
トリル（３００ｍｌ）Ｉｃ宮有する溶液にＮ−メチルモ
ルホリン（２０，９）を８口え、＠液を４８時間加熱還
流させた。反応混合物は冷却し、減圧必縮し、水に敗り
、エーテル抽出した。エーテル抽出物を合併し、乾燥し
、減圧濃縮して油状とした。この油をシリカデルでカラ
ムクロマトグラフィーしヘキサン中酢酸エチルのグラジ
ェントで浴出した。油状の標記化合物を得た。２０Ｉ０
δ（ＣＤ　Ｃ１３）　０−８７（６Ｈ１ｍ　、Ｃ！　Ｈ
（ＯＨ３）　２　）　；１．４４（９Ｈ，ｓ、　ｏｃ（
ｃＨ３）３）；　１．４−１．９５　（５Ｈ，ｍ。

ＮＨＯＨ２０Ｈ，、（Ｅ）（２ＣＨ（ＣＨ３）２）；　
５．０５−３−５　（４Ｈ１’ｎ。

ＮＨＣ’Ｈ２，ＣＬ−ＣＨＸ　２）；　３．７ＣＩ　（
５Ｈ，８，０ＯＨ３）；　５．Ｉ　ＱＣ２Ｈ１ｓ、吐２
０６Ｈｓ）；　５．７３　（ＩＨ，ｒｎ、　ｃＯＮＨ）
；７．３６　（５Ｈ，ｂｒ　ｓ、　Ｃ！６Ｈ５）。

［２す？５ （ａ）　　ｌ＋　−（３−Ｎ　　（ベンジルオキシカル
ボニル）　！アミンー１−　（Ｒ）−カルボキシプロピ
ル）−り一　　　□ロイシルー〇−７’ロビルーＬ−チ
ロシン−Ｎ−メチルアミＶ （→　メタノール（１Ｑ　ｍｌ　）中Ｎ−（３−Ｎ−（
ベンジルオキシカルボニール）アミノ−１−（Ｒ）−メ
トキシ力ルボニルゾｉビル）−り一ロイシルー〇−プロ
ピルーＬ−チロシンＮ−メチルアミｖ（２１０ｍ９．０
．３５ｍＭ）を、室温で４８時間水酸化ナトリウム水浴
液（１，１ｍｌ　、　０．５Ｍ　）で処理した。反応物
は酢酸で中和し、減圧で濃縮し、Ｎ−（３−１１−ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキ
シプロピル）−Ｌ−ロイシル−〇−ｆロピルーＬ−千口
７７　Ｎ　−メｆ　ルアミドをえた。メタノール／水よ
り結晶化し針状晶を得た。融点１６０−１６７℃。

（実験１直　：　　　　Ｃ，６３，２；　　　　ＨＩ７
．８；　　　Ｎ、９．７；Ｃ３□Ｈ４４Ｎ４ｃ１７十０
．３　Ｈ２ｏとして：　　　０，６３．７；Ｈ，）、６
；　　　　Ｎ、９．（Ｓ　％　）；　δ（ｃＤｃ１３）
　　０．８　　（９１（。

ｍ、　（ＣＨ３Ｊ２０）（、ＣＦ（３０Ｈ２）；　０．
８８　１．８８（９Ｈ，ｍ、　ＯＨ，ＣＨ２，ＣＨ２，
ＣＨ２ＣＨ２）’、　２．５８　（３Ｈ。

α、　Ｊ＝４Ｈｚ　ＣＨ３ＮＨ）；　２．２　５．６６
　（５Ｈ１ＤＩｌ、ＯＨ２゜ＣＨ，ＣＨ２）　；　５．
８４．　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈ２，ＣＨ２−０）；４
．４　　（ＩＨ，ｍ、　　ＮＨＯ旦Ｃｏ）；　　５．０
　２　　（２Ｈ，Ｉｉ、Ｃ）ＣＨｚＣｔｓＨｓ）ｓ５−
６　（ＩＨｌｍ−ＮＨ）ｚ　６−７６．お：び７，０８
　（４Ｈ。

各ｄ、各””　７Ｈｚ、　Ｃ６Ｈ４）；　７．２４　（
ＩＨ，ｍ、　ＮＨ）；７．５２　　（５Ｈ，ｍ、　　Ｃ
！６Ｈ５）；　　７．Ｅ３　　（ＩＩ（、ｍ、　　ＮＨ
）；　　８．１４（ＩＨ，ｍ、ＮＨ）。

ｌＪｅのメチルエステルはつぎの工うに製造したう（１
））　　Ｎ　−（３−Ｎ　−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−（Ｒ）メトキシカルボニルプロピル）
−り一ロイシルー〇−プロピルーＬ−チロシンＮ−メチ
ルアミド Ｎ−３級ヂチルオキシ力ルビニルー〇−プロピル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミ’（３７Ｑ＋＋＋２゜１．１ｍ
Ｍ）をシフＣ１ルメタ７（８ｍｌ）Ｖｃ言有−ｆる浴液
を２０℃で２時間トリフルオル酢酸（２ｍｌ　）で処理
した。温媒は減圧で除去し残留物は塩化水素飽和エーテ
ル中に再溶解した。この操作をさらに２ｉ反仮しＯ−プ
ロピル−Ｌ−チロシン−Ｎ　−メチルアミ−塩酸塩を得
た。１．１＋ｒｕａ０　これにぞのまｆつき゛の段階で
用いた。ジクロメタン（１０ｍｌ　）お工びヅメチルホ
ルムアミド（２ｍｌ）中Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノー１−　（Ｒ）−メトキシカルボ
ニルゾロビル）−り一ロイシン塩酸塩（例１のように製
造）（４１６〜、　１　ｍＭ　）を、１−ヒＶロキシペ
ンゾトリアソ９−ル（１５９＋ｒ−ｔ　、　１．０４ｍ
Ｍ　）、０−プロピル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミ
Ｖ塩酸塩（１，１ｍＭ　）、Ｎ−メチルモルホリン（５
１５■、　１３ｍＭ　）お工びＮ−エチル−Ｎ’−（３
−ジメテルアミノグロぎル）−カル吐ζジイミＶ塩酸塩
（２００〜、１．０４ｍＭ）で０℃で処理した。反応混
合物は連続的にかくはんし１６時間をかけて２０℃に戻
した。反応物にジクロルメタン（３３ｍｌ）で名訳し、
水、重炭鍍すｈ　ＩＪウム飽和水浴液、およびくえん酸
水溶液（１Ｍ）で順次に洗い、無水硫酸す）　ＩＪウム
でに探し、減圧濃縮してＮ　−（３−Ｎ−ペンジルレオ
千シカルボニルンアミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボ
ニルゾロビル）−Ｌ＝ロイシル−〇−グロピ／ｌ／−Ｌ
−テｏシンーＮ−メｆｋ７ミｖ（０，２２！ｉ。

０．３６　ｍＭ　）　ヲｉた。酢酸エチル／ヘキサンよ
り結晶化して針状晶。融点１３５−１４０℃。

（実験値：　　ｃ、　６２．８　；　　Ｈ，７，８；　
　Ｎ、　９．２；Ｃ’３２Ｈ４６Ｎ４０）＋〇、５　Ｈ
２０として：ｃ、６３．２：Ｈ，７，８；　　　Ｎ、９
．２％　）；　δ（ｃＤｃ１３）　０．８６（６Ｈ，ｄ
、ｄ、Ｊ＝　４Ｈｚ　　Ｊ＝４Ｈｚ　　（ＣＨ３）２Ｃ
）”、１−０２（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　ＣＨ３Ｃ！Ｈ
２）ｚ　　１−１　　１−９８　（９Ｍ９ｍ、　ＣＨ，
ｃ）１２．　ＣＨ２，ｃ）（２ｃｌ（２）；　２．７４
　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝４Ｈｚ　０Ｈ３ＮＨ）；２−８
６　　３−４８．（ｂＨｌ”。

ｃＨ２ｃＨ２，ＯＨ）；　　３．６４　　（３Ｈ，ｓ、
０ＣＨ３）；　　３．８６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈ２，
０Ｈ２０）；　４．５８　（ＩＨ＋　ＩＬＮＨＣ！旦Ｃ
Ｏ）：　　５−０６　（２Ｈ，８，Ｃ！！！２０６Ｈ５
）；　　５．１４　（ＩＨ。

ｍ、　ＮＨ）　６．５４　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨ）；　６
．７６、　＆工び７．０６（４Ｈ０谷ｄ、各Ｊ”　８Ｈ
２，０６Ｈ４）；　７．３２　（５Ｈ，ｍ。

Ｃ６Ｈ３）：　　７．４２　　（ＩＨｌｍ、ＮＨ）。

上記に用いた中間体につぎのように製造した。

（Ｃ）　　Ｎ−３級−Ｆ”チルオキシカルボニル−〇−
７′ロビルーＬ−チロシンＮ−メチルアミド ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中３級ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−チロシン（１４，１、！９゜５３ｍ
Ｍ）を１０°Ｃに冷却し、ナトリウムアジド　　ｆ（８
０％、　３．３１　、１１　Ｑ　ｍＭ　）で１時間連続
かくぽん処理した。臭化プロピル（６，１！１．５０ｍ
Ｍ）を加え、反応物は２０℃に戻して、１６時間かくほ
んした。水（５０ｍｌ）を７１１１え、反応混合物は１
００　ｍｌに減圧濃縮し３００　ｍｌの水をカロえ、浴
液を酢酸エチル（３００ｍｌ）−で２度洗った。反応混
合物は、塩酸（６Ｎ）でｐｌ（１の酸性とし、酢酸エチ
ルで２度抽出した。有機抽出物は無水ｍｔＣｔナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮してゴム状トシた。酢酸エチルシ
リカカラムクロマトグラフィーで、泡状のＮ−３級ブチ
ルオキシカルボニル−〇−プロピルーＬ−チロシン（１
５，１，９゜４６．７　ｍＭ　）を得た。その１まつさ
゛の反６に用いた、ジクロルメタン（２５０ｍｌ）中こ
の泡状物（１３，９，４０ｍＭ）に、１−ヒドロキシベ
ンゾトリア・ｌ−ル（６，８ｇ、４５ｍＭ）；メチルア
ミン塩酸塩（２，５，９，８０厘）；Ｎ−メチルモルホ
リン（８５１，８０ｍＭ）そしてジシクロへキシルカル
ボシイミー（９，１，９，４５ｍＭ）を０゛Ｃで端り口
した。反応混合物はかくはんを続けながら６時間で２０
’Ｃに戻した。反応混合物を濾過し、濾液を水、亜炭酸
ナトリウム飽和水浴液およびくえん酸水溶液（１Ｍ）で
洗い、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧で濃縮し
、Ｎ−３級ブチルオキシカルボニル−〇−プロピルーＬ
−ｆロジンーＮ−メチルアミＶとした。８．５１−２５
　ｍＭｎ酢酸エチルより再結し、針状晶、融点１３４−
１３５℃。

（実験１直　：　　　　ｃ、　　６４．５　　；　　　
　Ｈ，８，７；　　　Ｎ、　　８．４；Ｃｌ８Ｈ２８Ｎ
２０４として：　　ｃ、６４．３；　　Ｈ，８，４；Ｎ
、８．３％；δ（Ｃ！ＤＣ１３）　０．９６　（３Ｈ１
ｔ、Ｊ＝８Ｈ２゜Ｃ！！！３Ｃ！Ｈ２）；　１．３６　
（９Ｈ，６ｍ　（Ｃ：Ｈ３）ｓＣ）；　１．７４（２Ｈ
。

ｔ、　ｑ、　Ｊ＝　７Ｈｚ、　Ｊ＝　７Ｈｚ、　Ｃ！Ｈ
２）；　２．６８（３Ｈ，ａ。

Ｊ＝４Ｈｚ、　ＣＨ３ＮＨ）；　２．９２　（２Ｈ，ｍ
、　ＣＨ２Ｃ！６Ｈ４）；　３．８２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝＝　７Ｈｚ、　ＣＨ２−０）；　４．１６（ＩＨ，ｍ
、ＮＨＯＨＣ！Ｏ）；４．９８　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨ）
；　５．６８　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨ）；６．７４お工び
７．０　（４Ｈ，各２Ｈ，＆ｄ、谷、Ｔ＝３Ｈｚ。

Ｃ６Ｈ４）Ｏ 圀４ （ａ）　　Ｎ　−Ｃ３−Ｎ　−（ベンジルオキシカルボ
キシル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボニルプロピル〕−
Ｌ−ロイシル−〇−イソプロピルーＬ−チロシンーＮ−
メチルアミド メタン−ｋ　（４５ｍｌ　）中Ｎ　−Ｃ３−Ｎ　−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｆｔ）−メト
キシカルボニルゾロビル）−Ｌ−ロイシル−〇−インプ
ロピルーＬ−チロシンーＮ−メチルアミＮ（０，４，Ｆ
　、０．６５ｍＭ　）を水酸化ナトリウム水溶！（２エ
エ　、０．５Ｍ、０．７５ｍＭ）で２０　℃で２４時間
処理した。酢酸で浴液の絹を７として濃縮して少容繍と
した。結晶化白色固体にメタノール／水１：１より再結
晶し、Ｎ−Ｃ３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−り一ロイシル
ー〇−イソプロピル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミ２
（１ｏ。

Ｑ　、　０．１７　ｒｎＭ　）を得り。融点１４８−１
６０−Ｃ。

（実験１直　：　　　　０．　６３．３　　；　　　　
Ｈ，７，＜Ｓ；　　　Ｎ、　　９．６；Ｃ３１ｈ４４Ｎ
４０として：Ｃ，６３，７；　　Ｎ７．８；Ｎ９．３％
）δ（ＣＤＣｌ３）　０．′８　（６Ｈ，ｍ−（ＣＨ３
）２ｃ）ｐＯ，９’ｄ　−１，ａ　４　（５Ｈ，ｍ、　
Ｃ！Ｈ２１０Ｈ２，ＯＨ）；　１．２２（６エエ、ｄ、
Ｊ＝６Ｈ２，（ｃ逸）２ｃＨＯ）；２．５６（５Ｈ０ｄ
。

Ｊ　＝４　Ｈｚ　ＣＨ３ＮＨ）；２−６４−３．６６　
（７Ｈｊｍ、ＣＨ２。

ＯＨ２，ＯＨ２，ＯＨ）；　４．４　（ＩＨ，ｍ、　Ｎ
ＨＯＨＣＯ）；　４．５２（ＩＨ，ｍ、　　ＮＨＣＨＣ
Ｏ）；　５．０　（２Ｈ，ｓ、　ｏｃｓ２ｃ６Ｈ５）：
６．７２　、および７．０６（各２Ｈ，各ｄ、各Ｊ＝３
ＨｚＣ６Ｈ４）；　　７．３２　（５Ｈ，ｍ、　　Ｃａ
Ｈ５）：　　７．８８　　（１Ｈ，ｍ。

ＮＨ）：　　８．２２　（１Ｈ，ｍ、　　ＮＨ）。

先行するメチルエステルはつぎのように製造した。

（１））　　Ｎ　−Ｃ３−Ｎ　−（ヘンシルオキシカル
ボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロ
ビル〕−Ｌ−口イシル−〇−イソゾロピルＬ−チロシン
Ｎ−メチルアミｒ Ｎ−３級ブチルオキシカルボニル−〇−イングロビルー
Ｌ−ｆロジンーＮ−メチルアミ１ｊ（３７０Ｑ　、　１
．１　ｍＭ　）をジクロルメタ７（１０ｍｌ）中でトリ
フルオル酢酸（Ｉ　Ｑ　ｍｌ　）で２０’Ｃで１時間処
理した。生じたトリフルオル酢酸を減圧でゴム状とし残
留物を塩化水素飽和エーテル中に残留物を溶解し塩酸塩
に変えた。この操作に３度反復した。ジクロルメタン（
１０ｍｌ）中の生成物に、Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボ
ニルゾロビル〕−Ｌ−ロイシン塩酸塩（４１６ｍｙ、　
１　ｍＭ　）　（ＩＦＪｌのようＶｃ製造）１−ヒーロ
キシベンデトリアゾール（１５９＃、１．０４ｍＭ）お
よびＮ−（３−ツメチルアミノゾロピル）−Ｎ′−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（２００ｑ、１．０４ｍＭ）を
０°Ｃで加えた。反応混合物をかくにんしなからＮ−メ
チルモルホリンでｐＨ７Ｋ　Ｌ％整し、１６時間をかけ
て室温に戻した。反応ン琵合物をジクロルメタンで希釈
し、水、重炭酸ナトリウム飽和水浴液、くえん酸水宕液
（１Ｍ）で洗い、硫酸す）　ＩＪウム乾燥し、減圧′ａ
縮してゴム状物を得た。

（実験値：　　［Ｍ＋Ｈ］”＝５９９．３４４６；Ｃ３
２Ｈ４ｓｋｋ”７としてＣＭ十Ｈ）”＝　５９９．３４
４５　）　；δ（ＣＤＣｌ２）　０．８４　（６Ｈ，ｍ
、　　（ＯＨ３）２Ｃ！Ｈ）　１．３　（＜ＳＨ。

ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　（ＣＨ３）２Ｃ！ＨＯ）　１．１
−１．９６　（５Ｈ１ｍ。

２ＸＣＨ２，ＣＨ）　２．７２　（３４ｄ、　Ｊ＝４Ｈ
２，０Ｈ３ｋＪ’Ｈ）、’５．０４　６−５６　（６Ｈ
１ｍ、２ＸＣＨ２，２ＸｃＨ）ｓ　３．６’　４（３Ｈ
，’Ｓ、　ＣＨ３０）；　４−４６　（ＩＨ，ｍ、　Ｎ
ＨＣＨＣＯ）　　；４−５６　（１ｈ１ｍ、ＮＨＯＨＣ
Ｏ）＋　５−０６　（２ＨＩｓ。

０−（ＣＨ２０５Ｈ６）；５．３２　（ＩＨ，ｍ、　Ｎ
Ｈ）；　６．７６　、および入０４（各２）（、各ｄ、
谷Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｃ！６Ｈ４）；６．９８　　（ＩＨ，
ｍ、　　ＮＨ）；　　７．３　　（５Ｈ，ｍ、　　Ｃ６
Ｈ３）；　　７．５２（１Ｈ，ｍ、ＮＨ）。

上記に用いた中間体はつぎのように製造した。

（Ｃ）Ｎ−３級ブチルオキシカルボニル−０−インプロ
ピル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミＶ乾燥ジメチルホル
ムアミド（２００ｍｌ）中Ｎ−５Ｒ１チルオキシカルボ
ニル−Ｌ−チロシン（１４，１ｇ、５０ｍＭ）を、アル
ゴン気流中激しくカくケんしなから、水素化ナトリウム
（３，４５ｊｉ　、　１１５　ｍＭ　）で１０℃で１時
間処理した。２−デロムグロバン（６，１５，９，５０
ｍＭ）を加え、浴液μかくはんし１６時間で２０°Ｃに
戻した。水（２００ｍｌ）を７１０え＠液を酢酸エチル
（２に２００ｍ１）抽出した。反応混合物に塩酸（６Ｍ
）でＰＨ１としジクロルメタン（２’Ｘ３００ｍ１）抽
出した。抽出物を合併しシリカカラムでクロマトグラフ
イーシ、非酸エチル隘出してＮ−３級ブチルオキシカル
ボニル−〇−インプロピルーＬ−チロシン（１３，６，
？　、　４２　ｍＭ）をほうまツ’ａ、！−１゜テ得り
。この泡状物をジクロルメタン（２００ｍＭ）に磐解し
、メチルアミン塩酸塩（２，５ｇ　、　８０ｍＭ）。

１−ヒーロキシベン・戸トリアゾール（，５，７５５’
。

４４　ｍＭ）　、ジシクロへキシルカルボジイミド（９
，１ｇ　、　４’４　ｒｒｙ、　）＞よびＮ−メチルモ
ルホリフＣ２，５，９、８０ｍＭ　）でｏ　’ｃで連続
かくにん下に処理した。溶液に、１６時間で室温に戻し
、濾過した。諺液に、水、重炭酸ナトリウム飽和水浴液
およびくえん酸水溶液（１Ｍ）で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮してＮ−３級ブチルオキシカルボニ
ル−〇−イソゾロビルーＬ　−ｆ　。

シン−Ｎ−メチルアミ）ＦＣ６，１Ｊ、１８ｍＭ）を得
た。詐緻エチル／ヘキサンエり再結。針状晶、融点１１
０−１１４℃。

（実験値：　　０．　６３．５；　　Ｈ，８，４；　　
Ｎ、　８．７：Ｃｌ８Ｈ２８Ｎ２０４０．２５　Ｈ２０
トして：０．６３．４；Ｈ８，４；　　Ｎ、８．２％）
δ（ｃＤｃ１３）　１．３２　（６Ｈ。

ａ　、　Ｊ　；７　ＨＺ　、（Ｃ！！３　）　２　ＣＨ
）　ｔ　１．４　（９Ｈ、”　、（ＯＨ３）３Ｃ！　）
　；２．７２　（３Ｈ，ａ、　Ｊ＝４Ｈｚ　ＮＨＣＨ２
）；　２．ψＢ、　Ｃ２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝７Ｈ２０Ｈ２Ｃ６Ｈ５）、’　４．２６　（
ＩＨ，’　ｍ、　ＮＨｃＨｃＯ）；４．５　（ＩＨ，ｈ
ｅｐｔｅｔ、　Ｊ＝５）１ｚ、０Ｈ（ＯＨ３）２）；　
５．０８（ｉＨ，ｍ、　ＮＨ）；　５．９２　（１Ｈ，
ｍｌ、ＮＨ）；　６．７８．　Ｑ”工び７．０４（各２
Ｈ１各ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　Ｃ６Ｈ４）。

Ｅ２す５ （ａ）　　Ｎ　−Ｃ５−Ｎ　−（ベンジルオキシカルボ
ニル）（アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル）−
Ｌ−ロイシル−〇−３級ブチルーＬ−チロシンＮ−メチ
ルアミド メタノール（Ｉ　Ｑ　ｍｌ）中Ｎ−（３，−Ｎ’−（ベ
ンジルオキシカルボキシル）（アミノ−１−（Ｒ）−カ
ルボキシプロピル）−り一ロイシルー〇−６級ブチルー
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドメタノール（１０ｍｌ　
）中Ｎ　−Ｃ３−Ｎ　−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロビル〕−
Ｌ−口イシル−〇−３級ブチルーＬ−チロシンＮ−メチ
ルアミド（０，２６＆　、　０．４２　ｍＭ、）、を、
２０　’Ｃで２４時間、水Ｈ＆化ナナトリウム水浴液’
　１．３　ｍｌ　、　０．５　Ｍ　）で　　ｆ処理した
。反応混合物は塩酸（６Ｎ）でｐＨ７に調整し、減圧で
低容量には縮した。晶出する白色画体をエーテルそして
水で洗い減圧で乾燥して、Ｎ−［５−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミ／　−１−（Ｒ）−力ルポキシデ
ロピルーＬ−ロイシ／Ｌ、　−０−３Ｍｌ　ｆチル−Ｌ
−チロシンＮ−メチルアミドを得た。融点１６０℃（分
解）。

（実験値：　　Ｃ！、６２．５１；　　Ｈ，７，６７；
Ｎ　ｖ　９．２４　、’　　Ｃ！３２Ｈ４６Ｎ４０７−
Ｈ２０として：ｃ＋６２．３２；　　Ｈ７，８４；　　
Ｎ、９．０８％）。

δ（ＯＤＣ１３）　０．７８　（６Ｈ，ｍ　（Ｃ！Ｈ３
）２０）；　１６Ｑ　８−１．８６（５Ｈ，ｍ、ｃＨ２
Ｊ　０Ｈ２０Ｈ）；　１．２４　（９Ｈｊ８．　（（ｉ
Ｈ３）３０）　；２．５６（６Ｈ２ｄ、Ｊ＝４Ｈ２，ｃ
シＮ幻；２．４４−６．２（６Ｈｊｍ、　２ＸＯＨ２，
２ｘｃＨ）；　４．４　（ＩＨ，ｍ、　Ｎ＝ｃａｃｏ）
；５．０　（２ＨｊＳ、　ｃＨ，ｒｃｓＨ６）；　６．
８２　オｚヒフ、０８（各２Ｈ，谷ｄ、谷、Ｔ＝８Ｈ２
，Ｃ６Ｈ，）；　７．２２　（ＩＨ。

ｍ、　ＮＨ）；　７．３　（５Ｈ，ｍ、　０６Ｈ５）；
　７．８４　（ＩＨ，ｍ。

ＮＨ）；＆−工び８．２　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨ）。

先？″Ｔするメチルエステルａつぎりように製造した。

（１））　　Ｎ　−（３−Ｎ　−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−１−（Ｒ）メトキシカルボニルゾロビ
ル〕−Ｌ−ロイシル−ｏ　−３級ブチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミＶ エタノール（１０１Ｄ１）中Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−〇−３ｆａブチル−Ｌ−テコシンＮ−メチルアミ
ド（２，４＆　、　６．２　ｍＭ　）をシクロヘキセン
（４ｍｌ　）　、酢酸（０，３８，９，６，２ｍＭ）お
よびパラジウム炭（１０％、１１）と、アルゴン気流中
で２０分還流加熱した。浴媒を減圧留去し〇−３級ブチ
ルーＬ−チロシンＮ−メチルアミＶアセテートを得た。

融点１２１−１２３°Ｃ０このものをジクロルメタン（
５［］ｍｌ）［洛解し、重炭酸す）　ＩＪウム飽和水浴
ｉ（５０ｍｌ）と振った。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧ａ縮して粗ゴ
ム状の０−３級ブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
を得た。そのままつぎの段階に用いた。ジクロＩＬｔメ
タ７　（１０ｍｌ　）中Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル〕アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル
ゾロビル〕−Ｌ−ロイシン塩酸塩（４１８■、　１ｍＭ
　）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５９Ｗ、
１．０ｍＭ）、１１−メチルモルホリン（２１Ｄ　１ｎ
９　、２　ｍＭ）、０−３級ブチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミｖ（２７５ｔｒｙ　、　１．１　ｍＭ　）お
工びＮ−（３−ジメチルアミノプロざル）−Ｎ′−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（２００ｒｎｇ、１．０４ｍＭ
）で０℃でかくばん処理した。反り混合物ｄＮ−メチル
モルホリンでｐＨ７とし、１６時間をかけて２０゛Ｃと
した。反応混合物にジクロルメタンで希釈“し、水、重
炭酸ナトリウム飽和水溶液および３Ｎ＜えん酸水溶液で
順次に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してＮ
−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１
−（Ｒ）−メトキシ力ルポエルグロぎル〕−Ｌ−ロイシ
ン−〇　−３級デチルーＬ−チロシンーＮ−メチルアミ
Ｙ（３５Ｑｔｎｙ、０．６ｍＭ）を得た。酢酸エチル／
ヘキサンより結晶化、針状晶。

融点６６−６８″Ｃ０ （実験（直　：　　　　ｃ、　　６４．７　　；　　　
Ｈ，８，１；　　　Ｎ、　　９．２；Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４
０７として：　　０，４．７；　　Ｈ，７，９；Ｎ、　
９．１　％　）　ｐδ（（ＤＣ１３）　０．８８　（６
Ｈ，ｄ、　ＪニアＨｚ。

（ＣＨ３）２Ｃ’）　；　１−３２　（９Ｈ，８−（Ｃ
！Ｈ３）３Ｃ）；　１−１６−２．０　　（５Ｈ，ｍ、
　　ＣＨ２，ａＨ２Ｃｎ　）；　　２．７２　　（３Ｈ
，ａ。

Ｊ＝５Ｈｚ、　ＣＨ３ＮＨ）；　３−０２　ｔｏ　３．
４　（６Ｈ，ｍ、　２ＸｃＨ。

２ｘＣＨ２）；　　ろ、６６　（３Ｈ，ｓ、　　ｃａ３
ｏ）；　４．５８（１Ｈ，ｍ。

Ｎａｃａｃｏ）；　５．０８　（２Ｈ，ｓ、　０Ｈｚ（
５Ｈ６）：５．２　（ＩＨ。

ｍ、　ＮＨ）；　６．５４　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨ）；　
６．８８および７．０６　（各２Ｈ，各ｄ、各Ｊ＝ｆ３
Ｈｚ、　Ｃ６Ｈ４）；　７，３２（５Ｈ，ｍ、　　０６
Ｈ５ン；　　７，５　２　　（ＩＨ，ｍ、　　ＮＨ）　
　。

上記の中間本はつぎのように製造した。

（Ｃ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−〇−３級ブ
チルーＬ−チロシン ベンジルオキシカルボニル−ｏ−３級ブチル−Ｌ−チロ
シンジシクロへ印ジルアミン塩（５，９。

Ｑ、９　ｍＭ　）をくえん酸水溶液（２５ｍユｊＩＭ）
Ｋ溶解し、酢酸エチル（３ｘ’５０　ｍｌ　）抽出した
。

有機層を硫酸す）　ＩＪウム乾燥し減圧濃縮し、ゴム状
遊離酸（４，１，９）を得た。このものはジクロメタン
（１００ｍｌ）Ｋ溶解シ、ヒＶロキシベンソ脅トリアゾ
ール（１，５，！ｉ’、１０ｍＭ）、メチルアミ　　　
ｆン塩酸塩（０，５６！！、　Ｉ　Ｂｍｍ　）およびヅ
シクロヘキシルカルポジイミド（２，１１１、１０ｍＭ
　）で０８Ｇでたえずかくはんしながら処理した。反応
混合＊ｉ１６時間をかけて２０°Ｃとし濾過した。濾液
はジクロルメタンで希釈し水、重炭酸ナトリウム飽和水
浴液およびくえん酸水溶液（１Ｍ）で洗−１硫酸す）　
ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮してベンジルオキシカルが
ニル−６−６級ブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ）
ＦＣ２，５ｇ）を得た。酢酸エチル／ヘキサンより結晶
化。針状晶。融点１２４−１２５’ｃ。

（実験値：　　Ｃ１６８，７；　　Ｈ，７，９；　　Ｉ
Ｊ、７．４゜０２２Ｉ（２８Ｎ２Ｏ４として：　　０，
６Ｂ、７．　　Ｈ，７，３；Ｎ、７．３％）；δ（ＯＤ
Ｃ１３）　１．３４　（９Ｈ，ｓ、　（Ｃ！Ｈ３）ｓＣ
’）；２．６８　（３Ｈ，ｄ、　：ｆ＝４Ｈｚ　ＮＨＯ
心）；　２．９４　オ、ｌ：び６．１（２Ｈ１谷ｄｄ、
各Ｊ＝　１５　Ｈ２，Ｊ＝６Ｈ２，０Ｈ２Ｃ６Ｈ４）；
４．３　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝５Ｈ２ＮＨＣＨＯＯ）；　
５．０８　（２Ｈ，ｓ。

０！２Ｃ６Ｈ５）；　５．６４　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨ）
；５−５８各（１Ｈ。

ｍ、　ＮＨ）；　６．８８．７．０６　（各２Ｈ，各ｄ
、各Ｊ＝８）（ｚ。

０６Ｈ４ン；　　７．３　　（５Ｈ，ｍｊ　０ｅＨ５）
　　。

汐り６ （ａ）　　Ｎ　−（３−Ｎ　−（ベンジルオキシカルビ
ニル）アミノ−１−（Ｒ）−力ルゴキシグロビル）−Ｌ
−ロイシル−〇−ペンチルーＬ−チロシンＮ−メチルア
ミｒ メタノール（ＩＱｍｌ）中１　（２８０ｍｇ、　０．４
７ｍＭ　）を富む浴液をかくはんしておき、水酸化ナト
リウム希水浴液（０，７ｍｌ、ＩＭ）を７ＪＩ］えた。

室温で４８時間かくはんしたあと、反応物を酢酸で中和
し減圧濃縮して固体とした。メタノール／水より再結し
、固体状の標記化合物（１０７■）を得た。融点１６ｓ
−ｉ７ｏ”ｃ。

δ（ｄ６ＤＭＳＯ）　０−８　（６Ｈ，ａａ、　Ｊ＝　
５Ｈｚ、　Ｊ＝ＯＨ２ＣＨ（Ｃ’Ｈ３）＋）；０．８７
　（３Ｈ，ｔ、　、ｒニアＨｚ、　０Ｈ２（ＥＨ３）；
　１．１−１．２５（２Ｈ１ｍ、０Ｈ２Ｃ！Ｈ（Ｃ！Ｈ
３）ｚ）：１−２６−１−８５　（９Ｈ１ｍ、　　Ｏ（
！Ｈ２（ＣＨ２）３０Ｈ３）、ＮＨＯＨ２ＣＨ２０Ｈ，
ＣＨ２ＣＨ（Ｃ！Ｈ３））；２．５６　（！ＩＨ，ｄ、
　、ｒ＝８ａｚ、　ｃｏＮｕａａ３）；　２．６−３．
６５（６Ｈ，ｍ、　ＮＨＣＨ２Ｃ：Ｈ２０ＨＣＯ２Ｈ，
α−ＯＨ，ｃ町Ｔｙｒ）；３．８７　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ、　０ＯＨ２０Ｈ２）；　４．４２　（１Ｈ。

ｅＬｅＬ、　Ｊ＝７　１５ＨｚｊＣＬ−Ｃ！Ｈ）；　５
，０２　（２Ｈ，ｓ。

ＣＨｚＯ６Ｈｓ＞ｚ　６．７７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　
８Ｈｚ、　Ｔｙｒ）；　７．１０（２Ｈ＋　＋Ｌ　Ｊ＝
８Ｈｚ、　Ｔｙｒ）；　７．２６　（１Ｈ，−ｏｒ、　
ｃｏＮｕ）；７．３５　（５Ｈ，８，Ｃ６Ｈ３）；　　
７．３５　　（ＩＨ，ｂｒｊＣＯＮＨ）；３，１　４　
　（、ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−８Ｈｚ、　　Ｃ０ＮＨ）。

先行するエステルはつぎのように合成した。

（ａ）　　Ｎ　−Ｃ３−Ｎ　−（ペンジルオをジカルボ
ニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロビ
ル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ペンチル−Ｌ−シロシンＮ−
メチルアミＶ Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルざニルゾロビル〕−り一ロイ
シン塩酸塩（４１８■、　１　ｍＭ）をジクロメタン（
１０ｍｌ　）に含有する浴液を、かくはんし、０″Ｃに
冷却しておいて、Ｎ−メチルモルホリン（１０１■）、
１−とＶロキシベンデトリア・戸−ル（１５３■、　１
　ｍＭ　）およびジシクロへキシル力ルボジイミＹ＜２
ｏ６■、　１　ｍＭ　）を加えた。０°Ｃで１５分し・
てから、０−ペンチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミｖ
（２６５ｍ９）（Ｎ−ペンジルオキシカルボニルゾリカ
ーサーエり常法で製造）をジクロルメタン（Ｉ　Ｑ　ｍ
ｌ　）に浴解してＶΩえた。反応混合物は放置かくにん
して室温に戻し、１夜後濾過した。水、３Ｎ＜えん酸、
重炭酸ナトリウム飽和水ｆｅ／ｖｉ、および水で洗った
。洗浄された有機抽出物は乾燥し減圧で濃縮して油状と
した。シリカクロマトグラフィーで酢酸エチル溶出し、
Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
ｉ　−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロビル〕−り一ロ
イシルーｏ　＋＋　ヘンチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミｌ、０を得た。固体（６５９■）。

融点８１−８５°Ｃ０ （実験値：　　Ｃ，６４，７８；　　Ｈ，８，０５；　
　Ｎ、８．８２゜Ｃ３４Ｈ５２Ｎ４０）としてｃ、６４
．９４　；　　Ｈ，８，３４；Ｎ　＋’　８．９１％）
；　δ（Ｃ！Ｄｅ１３）　０．８３　（３Ｈ，ｄ。

１＝５Ｈｚ、　０Ｈ２Ｃ！Ｈ（ＣＨ３）；　０．８７　
（５Ｈ，（１，Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｃ！Ｈ２ＣＨ（ＯＨｓ）：　０．９２　（５Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨ２明３）；１．０−２．０　（１２
Ｈ，ＮＨＣ！Ｈ２邦２．　ＮＨ，四２ｃＨ（ＣＨ３）ｚ
−ＯＣ！Ｈ２（ＯＨｚｌｓＣＨｓ）：　２．７５　（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２゜Ｃ０ＮＨ（）１３）；　２−９
−６．６　（６Ｈ，ｍ、　ＮＨＣ！Ｈ２０Ｈ２ＣＨＯＯ
２Ｈ−ａ−ＣＨ，ＣＨ２Ｔ７ｒ）；　３−６６　（３）
ｉ、８−００Ｈ３）ｐ　３．９　　　’（２Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　０ＯＨ２（！Ｈ２）；　４．５８　（１
ａ、　ａａ。

、Ｔ＝７および１５Ｈｚ、　ａＨ）、　５．１１　（３
Ｈ０ｂｒ。

ｃＴ（２ｃ６１（５，Ｃ０ＮＨ）；　　６．５８　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ、　　ｃｏＮｌ）；　　６．８１（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈ２，０６Ｈ４）：　　７．１　０　　（２Ｈ，
ｄ、ｙ＝８Ｈｚ。

Ｃ６Ｈ４）；　　”　６　　（５Ｈ＃　　ａｈ　　Ｃ６
Ｈ３）：　　７−４　７　　（ＩＨ−’　ａ。

Ｊ＝８１４ｚ、Ｃ！０ＮＨ）。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−０−ペンチル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミＶはつぎのように合成した。

（ＣＡＭ−（ベンジルオキシカルボニル）−〇−ペンチ
ルーＬ−チロシンＮ−メチルアミｖＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−〇−ペンチルーＬ−チｏシ（８，３ｇ、２
２ｍＭ）をＴＨＦ　（１２０ｍ１）ＶＣ含有てる浴液を
０℃でかくはんしておき、１−ヒげロキシベン・戸トリ
アゾール（３，６，９゜２４　ｍＭ　）およびジクロへ
キシルカルボジイミド（４，９，９，２４ｍＭ）を卯え
た。０°Ｃで２５分かくａんしてからメチルアミンのＴ
ＨＦ　浴液（７，２ｍ。

５Ｍ）を７１１］え、反応混合物は、刀）〈はんし、１
夜をかけて室温とした。反応混合物は濾過し、減圧＝ｇ
させジクロルメタン（１５Ｑｍｌ）に溶解した。ジクロ
ルメタン佃出物は、水、５Ｎくえん寂、重炭酸ナトリウ
ム飽和水浴液および水で洗い、乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して固体とした。酢酸エチルより再結し、必要とする
Ｎ−メチルアミＶを得た。針状晶。６．４３，９．融点
１３２−１３５”Ｃ０（実験イｕ：　　Ｃ！、　６９．
３０　；　　Ｈ，７，６５；Ｎ’、　７．４３゜Ｃ２３
，Ｈ３ＯＮ２Ｏ４としてｃ、６９．３２；ａ、７．５９
；　　Ｎ、７．０３％）；δ（Ｃ！Ｄｅ１３）　０．９
２（５Ｈ−ｔ−Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ！Ｈ２０Ｈ３）ｙ　１．
２５−２−０　（’６Ｈ１ｍ、　０ＣＨ２（ＯＨ＋）３
０Ｈｓ）：　２．７１　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｃ０ＮＨＣ！Ｈ３）；　３．０　（２Ｈ−ｍ、　ＣＨ２
Ｔ７ｒ）；　３．９２　（，３Ｈ２ｔ　、　Ｊ　＝７　
Ｈｚ　−００Ｈ２０Ｈ３）、；　４．２９　（Ｉ　Ｈ、
ｄｄ　ｊＪ　＝７お工び１５Ｈ２，ａ　−ＣＨ）；　５
．０９　（２Ｈ，日、セ２Ｃ６Ｈ５）；５．６７　（１
）１．　ｂｒ、　０ＯＮＨ）；　５．６９　（ＩＨ，ｂ
ｒ、　Ｃ！０ＮＨ）；６．８２　（２Ｌ　ｄ、　Ｊ＝　
８Ｈｚ、　Ｔ７ｒ）；　７．０８　（２Ｈ，ｄ。

；ｒ＝８Ｈｚ、　Ｔｙｒ）；　７．３３　（５Ｈ＃ｍ、
　Ｃ６Ｈｓ）。

先行する酸はつぎのように合成した。

（ｄ）Ｎ−（ベンジルオキシカルビニル）−〇−ペンチ
ルーＬ−チロシン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシン（１２，
６１、！ｉ！、　４０　ｍＭ）を乾燥ＤＭＦ　（１５０
ｍｌ）ＶｃＷ有する浴液な１０°０でかくはんしながら
、水素化ナトリウム（２，７６ｇ、８０チ油中分散′ｉ
！！ＩＪ）をアルゴン気流中で７１１１１えた。１０℃
で１時間かくはんしてから、ｎ−ブロムペンタン（６，
０４＆　。

４３ｍＭ）を８口え、反応混合物はかくはんし、１夜を
かけて室温に戻した。水（８００ｍｌ　）および酢酸エ
チル（８００ｍｌ）を加え、分れた有機相を酸性とし、
酢酸エチル（２００ｍｌｘ３）で抽出した。有機抽出物
は乾燥し、濾過し、濃縮して油状トした。シリカクロマ
トグラフィー酢酸エチル浴出してＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−〇−ペンチルーＬ−チロシンヲ得た。エーテ
ル／ヘキサンより再結し固型物（８，５１りを得た。融
点７７−８１’Ｃ。

（実験１厘：　　０．６８．５８；　　Ｈ，７，１９；
Ｎ、３．７７゜０２２Ｈ２７ＮＯ５としてｃ　、　６８
−５５　：Ｈ，７，０６；　　Ｎ、３．６３％）；δ（
Ｃ！ＤＣＩ３）　０．９２（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２，
０Ｈ２０Ｈ３）；　１．２９−１−５２（４Ｈ１ｍ、　
ＯＨ２アルキル）　：　１．６６−１．８６　（２Ｈ，
ｍ。

ＯＨ２アルキル）　：　３−０−３−１２　（２Ｈ−ｍ
−０Ｈ２Ｔ７ｒ）；５．９３　（２Ｈ２ｔ−：ｆ＝７Ｈ
ｚ、　　Ｑ四２ＣＨ３）；　　４−６７　（１Ｈ１ｍ、
　　Ｃ！Ｈ）；　　５．１　２　　（２Ｈ，Ｂ、　　Ｃ
Ｈ２Ｃ６Ｈ３）；　　５，２　　（ＩＨ。

ｄ、：ｒ＝８Ｈｚ、ＣｏＮＨ）；　　６．８２　　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２゜０６Ｈ，）；　　７．０７　　（
２Ｈ，ａ、、Ｔ＝８Ｈｚ、０６Ｈ，）；　　７．３５（
５Ｈ，ｅ、ＣｔｓＨ５）。

列７ （ａ）Ｎ（３−Ｎ−（ベンジルオキ’／　力／ｌ／　ｆ
　＝　７＋／　）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシゾロ
ぎル）−Ｌ−ロイシル−〇−６（メチル）デチルーＬ−
チロシンＮ−メチルアミゾ メタノール（１０ｍｌ）中Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）メトキシカルボニ
ルプロピル）−り一ロイシルー〇−６（メチル）ブチル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ）’（２７０ｍＭ　、　
０．４３ｍＭ）を、２０℃で４８時間、水酸化す）　Ｉ
Ｊウム水溶液（１，５ｍｌ　、　Ｑ、５Ｍ）で処理した
。反応混合物は酢酸でｐＨ４にし減圧で溶媒を留去しＮ
−（３−Ｎ−（ベンジルオキ　　！ジカルボニル）アミ
ノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル）−Ｌ−ロイシル
−〇−３−（メチル）ブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミド（１２１■）を得た。メタノール／水より結晶化
して針状晶を得た。融点１５５−１６０℃。

（実験値：　　ａ、６３．７：　　Ｈ，７，７；　　Ｎ
、９．２゜Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４０）として：　　０．６４
．７；　　Ｈ，７，９；Ｎ、９．１係）；δ（（ＣＤ３
）２Ｓｏ）　０．８および０．９２（１２Ｈ，各ｍ、２
Ｘ（ＯＨ３）２０）；　１．０−１．９　（３Ｈ，ｍ。

ろｘＣＨ２−２ｘＣＨ）　　２−５　６　　（５Ｈａ　
　ｄ、　：ｆ＝４Ｈｚ　　ＣＨ３ｂＨ）２．７６−３．
８　（６Ｈ，ｍ、　２ＸＯＨ２，２ＸＯＨ）；　３．９
２（２Ｈ，ｍ、　０Ｈ２０）：　４−５２　（ＩＨ−ｍ
、　ＮＨＣＨＯＯ）、　５．０（２ＨＩ　ａｍ　Ｃ！旦
２０６Ｈ５）；　６．７６および７．１（谷２Ｈ。

谷ｄ、各Ｊ＝８Ｈ２，０６Ｈ，）；　７．３４　（５Ｈ
，ｒｎａ　Ｃ６Ｈ３）９７．９　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨ）
；　８．１　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨ）。

先行するメチルエステルはつぎの工うに製造した◎ （１））　　Ｎ　−（３−Ｎ　−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロ
ピル〕−り一ロイシルー〇−６（メチル）ブチル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミド ジクロルメタン（Ｉ　Ｑ　ｍｌ　）中３級ブチルオキシ
カルボニル−〇−３−メチルデチルーＬ−チロシンＮ−
メチルアミ）’（４０１ｍｙ、１．１ｍＭ）をトリフル
オル酢酸（ｊＯｍｌ）で２０℃で１．５時間処理した。

浴液は減圧濃縮してゴム状とし、塩化水素飽和エーテル
に溶解し、そしてこの操作を２　ｒ反復し０−３（メチ
ル）ブチル−し−チロシン−Ｎ−メチルアミｆ塩酸塩を
えた。このものは、そのままつぎの段階で用いた。Ｎ（
３−Ｎ−（ベンジルオキシカルビニル）アミノ−１−（
Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル）−Ｌ−ロイシン塩
酸塩（４１８”’５’、１ｍＭ）をジクロルメタン（２
０ｍｌ　）およびジメチルホルムアミ）’（２ｍｌ）中
で、Ｎ−メチルモルホリン（４２０Ｗ１ｙ、４ｍＭ）、
１−ヒドロキシトリアゾール（１５９ｒｒｑ、１．０４
ｍＭ）、ｏ−６−メチルプチルーＬ−チロシンＮ−メｆ
ルアミＶ塩酸塩（１，１ｍＭ　）お工びＮ−ｚチル−Ｎ
’−（６−ジメテルアミノデロピル）カルボジイミド塩
酸塩（２００ｍｐ、１．０４ｍＭ）でＯｏＣで連続かく
はん処理した。反応混合物は、１６時間をかけて２０℃
に戻した。ジクロルメタン（３０１１１１）テ希釈し、
水、重炭酸す）　ＩＪウム飽飽和水液液よびくえん酸水
浴液（１Ｍ）で順次に洗い、硫酸ナトリウム乾燥し、減
圧濃縮してＮ−［３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルがニルプロピル）
−Ｌ−口イシル−〇−３（メチル）ブチル−Ｌ−チロシ
ンＮ−メチルアミ）’　（３６０ｒｔｒｙ　、　０．５
７　ｍＭ）を得た。酢酸エチル／ヘキサンより結晶化し
て針状晶。融点７８−８１’Ｃ。

（実験１直：　　０，６５．８；　　Ｈ，８，Ｏ；　　
Ｎ、８．９Ｃ３４Ｈ５ＯＮ４０７として：　　０，６４
．８；　　Ｈ，８，３；Ｎ、８−９）：δ（ＯＤＣ１３
）　０．８６　（６Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　６ＨｚＪ”　Ｉ
Ｈ２（ＣＨ３）２Ｃ）　０．９４　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
６Ｈｚ。

（ＣＨ３）２Ｃり；　１．０２−２．０　（８Ｈ，ｍ、
　３Ｘ（（Ｎ２）、２ＸＣ！Ｈ）；２−７４　（５Ｈ，
ｄ、　Ｉ＝４Ｈｚ、　ＣＨ３ＮＨ）ｙ　２．９２−３−
４２（６Ｈ，ｍ、　２ｘｃ）Ｚ２．２ＸＣＨ）；　３．
６６　（３Ｈ，ｓ、　ｃａ３０）；３．９２　（２Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＨ２０）；　４．５８　（ＩＨ
，ｍ。

ＮＨｃｕｃｏ）；　５．１　（２Ｈ，ｅ、　Ｏ！２０６
Ｈ５）；　５．１６　（ＩＨ。

ｍ、　ＮＨ）：　６．５２　（ＩＨ，ｍ、　Ｎｕ）；　
６．７　Ｂ　ａｎｄ　７．０６（各２Ｈ，各ｄ、谷Ｊ：
８Ｈ２，０６Ｈ４）；　７．３　（５Ｈ，ｍ。

Ｃ６Ｈｓ）：　　７．７４　　（ＩＨ，ｍ、ＮＨ）。

先行する中間本はつぎのように製造した。

（Ｃ）　　３級デチルーオキシ力ルボニルー〇−３（メ
チル）ブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミＶ乾燥ジメ
チルホルムアミ）’（２００ｍｌ）中３級ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−チロシン（１４，１％、５ＣｍＭ）を
水素化ナトリウム＜　３．．４５　ｇ。

１１５　ｍＭ　）でアルゴン中で１０°℃で１時間処理
した。６（メチル）ブチルゾロマイ）’　（８，３，９
。

５５　ｍＭ　）を７１０え反応混合物は、２０時間で２
０”ＱＫ戻した。水（２００ｍ’ｌ）を７１０．ｔ、溶
液を酢酸エチル（２ｘ３００ｍ１．）で洗イ６　ＮＨＣ
ｌ　−Ｃ’−ｐ）１１に調整した。溶液は酢酸エチルで
抽出し抽出ｖＩＪは硫酸す）　ＩＪＪウム乾燥し減圧崇
縮し３級ブチルオキシカルボニル−〇−３（メチル）デ
チルーＬ−チロシン（１５，ｌｉ＋、３５ｍＭ）を得た
。ゴム状。

ゴムにジクロルメタン（２００ｍｌ）に溶解し、！ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５，８，９。

３８ｍＭ、）、メチルアミン塩酸塩（２，２，！９．７
０ｍＭ）ｓジシクロへキシル力ルポジイミ１ｊ（７，８
、＠、３８ｍＭ）で処理し、Ｎ−メチルモルホリンでｐ
Ｈ７に調整し連続かくはんし、１６時間で０°Ｃから２
０−Ｃとした。反応物を濾過し、水、重炭酸ナトリウム
飽和水浴液、くえん酸飽和水浴液で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮して、３級ブチルオキシカルボニ
ル−ｏ−３（メチル）デｆ　ルー　Ｌ　−−ｆ　ａ　シ
ンＮ　−）Ｚ　チｎ、　７ミ）’（６，４ＳＬ１７ｍＭ
）を得た。酢酸エチル／ヘキサンより結晶化して針状晶
。融点１１５−１１６℃。

（実験値：　　Ｃ！、６６．３；　　Ｈ，９，３；　　
Ｎ、８．ＯＣ２０’Ｈ３２Ｎ２　ｏ、として：　　Ｃ！
、６５．９；　　Ｈ，８，９；Ｎ、７．７％）；δ（Ｏ
ＤＣ１３）　０．９４　（６Ｈ，ｄ、　Ｉ＝６Ｈｚ。

（ＣＨｓ）２Ｃ）：　１−４２　（９Ｈ，ｓ、　（ＯＨ
３）３）；　１．６　２．０（３Ｈ１ｍｊＣＨ２Ｃ！Ｈ
）　２−７４　（３Ｈ２ｄ、Ｊ　”４Ｈ２−Ｃ％ＮＨ）
；６−Ｄ　Ｃ２Ｈ＋　ｌ　０Ｈ２Ｃ６Ｈ４）；　３．９
　（２Ｈ，＝、　Ｊ＝８Ｈｚ。

０Ｈ２０）；　４．２４　（１Ｈ，ｍ、　ＮＨＣＨＣＯ
）；　ｓ、ｏｓ　（ＩＨ，ｍ。

ＮＨ）　５．８　（１）（、ｍ、　ＮＨ）　６．８ｊお
よび７．０６’（谷２Ｈ。

谷ｄ、各Ｊ＝３Ｈ２，Ｃ６Ｈ，）。

汐り８ （ａ）　　Ｎ　−（３−Ｎ　−（ベンジルオキ７カルボ
ニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルポキシゾロビル〕−Ｌ
−ロイシル−〇−６（メチル）ヘゾチルーし一チロシン
Ｎ−メチルアミＶ Ｎ’−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロビル〕−り一ロ
イシルー〇−６−メチルへデチルーＬ−チロシンＮ−メ
チルアミ）’　（０−１６１、０，２４ｍＭ）をメタノ
ール（１０ｍｌ　）中で、水酸化ナトリ″ウム水溶液（
０，７ｍｌ、　０．５　Ｍ　）でかくはんしながら２０
℃で２４時間処理した。酢酸でｐＨ７とし、減圧濃縮し
て白色固体を得た。酢酸エチルおよび水で洗い乾燥乾繰
し、Ｎ−［３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−１−（Ｒ）カルボキシゾロビル〕−り一ロイシルー
〇−６（メチル）へブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミドを得た。融点１７６−１７７”Ｃ０ （実験値：　　０１６６．３；　　Ｈ，８，２；　　Ｎ
、８．４；Ｃ３６１Ｈ５４Ｎ４＜）？　十Ｈ２０として
；　　ｃ　、　６４．３　；　Ｎ１８．４；Ｎ、８．４
％）；δ（（ＤＣ１３）　０．８４　（１２Ｈ，ｍ。

２Ｘ（ＣｉＨ３）２Ｃ）：　１．０−１．８　（１４Ｈ
，ｍ、　６ＸＯＨ２゜２Ｘ（１！Ｈ）；　２．５６　（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ＣＨ３ＮＨ）；　２．４−３．６４（
６Ｈ，ｍ、　２ｘＣＨ２ｓ　２ｘｃＨ）＋　３．８８　
（２Ｈｓ　ｍｌ　ＣＨ２Ｏ）：４−８２　（１Ｈ，ｍ、
　ＮＨＣ旦Ｄｏ）、　５−０　（２Ｈ，ｓ、　０ｐ２（
！６Ｈ５）；６．７４．　ａｎｄ　７．０６　（各２Ｈ
１各ｄ、各、Ｔ＝８Ｈ２゜Ｃ６Ｈ４）；７−１８　（Ｉ
Ｈ−ｍ、　　ＮＨ）；　　７−３２　（５Ｈ１ｍ。

Ｃ６Ｈ３）；　　７．ＥＬ　　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨ）；
　　６．０　Ｂ　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨ）。

用いたメチルエステルはつぎのように製造した。

（ｂ）　　Ｎ　−（５−Ｎ　−（ベン・戸イルオキシカ
ルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾ
ロビル〕−り一ロイシイルー〇−（メチル）へテチルー
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド ０Ｈ２Ｃ１２（１０ｍｌ　）中Ｎ−３級ブチルオキシカ
ルボニル−〇−６メチルへブチル−Ｌ−チロシン−Ｎ−
メチルアミド（４４７ｑ、１．１ｍＭ）を、トリフルオ
ル酢酸（１０ｍ：Ｌ　）で２０℃で２時間処理した。溶
媒を減圧留去し残留物に塩化水素飽和エーテルに再溶解
した。２度反復し、０−６−メチルへグチル−Ｌ−チロ
シン−Ｎ−メチルアミモ （４２０Ｔ４，４．４ｘＭ）、１−ヒト”　キシヘア　
ｆト　リ　ア　・戸−ル　（１５９＃、　　１．０４ｍ
Ｍ）　　、　Ｎ　−〔６−Ｎ−（ペン１戸イルオキシカ
ルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾ
ロピル）−Ｌ−ロイシン塩酸塩（４１８■、　１　ｍＭ
　、しＩ１１記載のように製造）そしてＮ−エチル−Ｎ
′−６フージメチルアミノプロビルカルポジイミＶ塩酸
塩（２００■、　１．０４　ｍＭ　）で０℃で処理した
。かくはんしなからＮ−メチルモルホリンでＰ）（７と
し、１時間で２０℃とした。反応物はジクロルメタンで
希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和浴液およびくえん酸
水溶液（１Ｍ）で洗い、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、
減圧濃縮してゴム状とした。シリカクロマトグラフィー
し、酢酸エチル／ヘキサン１：１で浴出し、無色油状の
Ｎ−（：３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロビル〕−Ｌ−ロ
イシル−〇−６（メチル）へグチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミド（０，１７１，０，２５ｍＭ　）を得た。

（実験値：　　　［Ｍ＋Ｈ］”＝　６９４．２１６うＣ
’３７Ｈ５６Ｎ４０７として：（Ｍ十Ｈ］”＝６９９．
４２２７　）：δ（０ＤＣ１３）０．８８　（１２Ｈ，
ｍ、　２ｘ（Ｃ！Ｈ３）２０Ｈ）；　　１．１２−１．
９２（１４Ｈ，−ｍ、　６ＸＯＨ２，２ＸＯＨ）　２．
７４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝＝４ＨｚＯ！３ＮＨ）；　２
．９−３−４２　（６Ｈ９ｍｓ　　ＣＨ２−２ｘａＨ）
；５．６４　（３Ｈ，日、ＣＨ３０）；　３−９　（２
Ｈ，ｔｊＪ＝５３ｑ２皿）；４．６　（ＩＬ　　ＣＬ、
　　ＮＨＯ！ＩＣｏ）　５−１　　（２Ｈ，８，Ｃ！Ｈ
２Ｏ６Ｈ５）；５．５　　（ＩＨ，ｍ、　　ＮＨ）；　
　６．７　　（ＩＨ，ｍ、　　ＮＨ）；　　６．７　（
５゜および７．０６（各２Ｈ，各ｄｊ各Ｊ＝８Ｈ２＃　
Ｃ６Ｈ４）；７−３（５Ｈ＋　　１３．　　ｃ、Ｈ５）
；　　７．５　　（ＩＨ，ｍ、　　ＮＨ）。

先行する中間率はつぎりように製造した。

（ｃ）　　Ｎ−３級ブチルカルボニル−ｏ−６−メチル
へデチルーＬ−チロシンーＮ−メチルアミぜ乾燥ジメチ
ルホルムアミ−（２００ｍｌ）中Ｎ−３Ｒブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−チロシン（１４，１，９、５０ｍＭ　
）を、アルゴン気流中１０°Ｃで２時間水素化ナトリウ
ム（３，４５，ｆｉｌ　ｊｌ　１５ｍＭ）で処理した。

６−メチルヘキシルブロマイド（１３，１，９、５０ｍ
Ｍ　）を７１１７えカ〈μんして２０℃で１６時間続け
た。水（２００ｍｌ）をＤ口え、酢酸エチル（４’００
　ｍｌ　）で２度抽出した。水相を塩ｇｃ６Ｍ）でｐＪ
−１１とし、酢酸エチル（４００ｍｌ）で２度抽出Ｃた
。抽出物を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
してゴム状とした。シリカカラムクロマトグラフィー酢
酸エチル溶出で、無色泡状の粗Ｎ−３級ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−チロシン（４，９，９）を得た。ジクロ
ルメタン（１５０ｍｌ）中でこの酸（４，９、Ｆ　）を
、メチルアミン塩酸塩（０，８１、２５ｍＭ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアシー”’　（２，１＆　ｊｌ　４
　ｍ、Ｍ　）、ジシクロへキシルカルボジイミド（２，
８ｇ、１４’ｍＭ　）で０℃で処理し、ｐＨ７Ｋ　Ｎ−
メチルモルホリンで調整し、かくはんを続けて１６時間
で２０℃とした。反応混合物を濾過し、水、重炭酸ナト
トラム飽和水浴液、くえん酸水溶液（１Ｍ）で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してゴム状とした。シ
リカカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘキサン
１：１で溶出し、Ｎ−６級ブチルオキシカルボニル−〇
−６（メチルヘプチル）−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルア
ミＶとした。酢酸エチルより結晶化して針状晶とした。

融点１０６−１０６℃。

（実験値：　　ｃ、６７．５；　　Ｈ，９，５；　　Ｎ
、、９゜０２３Ｈ３８Ｎ２０４として：Ｏ１６Ｂ、０；
　　Ｈ，９，４；Ｎ、６．９％　）；　δ（ＯＤＣ１３
）　０．８８　（６Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ。

（ａｎ３）２ｃ）；　　１．１２−１．８６　（９Ｈ，
ｍ、　　（ＣｊＨ２）＋ＣＨ）：１−４　　（９Ｈ＝　
　ｓ、　（ＣＨ３）３０）；　２−７　２　　（ろＨ，
ｄ、：Ｊ＝＝４Ｈ２゜Ｃ，！３ＮＨ）；　２，９８　（
２Ｈ，ｍ−Ｃ！旦２（３６Ｈ４）；　５．９　（２Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　　ｏ−ｃａｚ）：　４．２　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　ＮＨｃＨｃ○）；　５．０４（ＩＨ＝　ｍ−
ＮＨ）；　５−７２　（ＩＨ９ｍ−ＮＨ）ｚ　６−７８
−および７−２６　（６２Ｈ，各ｄ、各、Ｔ＝９Ｈｚ、
　Ｃ６Ｈ４）。

列９ （ａ）　　Ｎ　−（３−Ｎ　−（ヘンシルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−（Ｒ）−力ルざキシプロピル］−Ｌ
−口イシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メｆルア
ミＶ メタノール（１０ｍｌ）中列よりのエステル（０，３６
１）をかくはんしておき、希水酸化ナトリウム（１ｍｌ
　、　Ｉ　Ｍ　）を加えた。室温で４８時間かくにんし
てから、反応混合物を酢酸で中和し、生成物を濾取した
。メタノール／水より再結し、固体状の標記化合物を得
た。１５９■。融点１７２−１７５℃。

（実験値：　　ｃ、　６’５．７０　；　　Ｈ，６，９
１；Ｎ、８．４０゜０３５Ｈ４ａＮ４Ｃ）ｙ　、　０．
５　Ｈ２ｏとしてｃ、６５．５０；　　　Ｈ，７，０６
；　　　Ｎ、８．７３％　）；δ（Ｃ６ＤＭＳＯ）　　
０．８０　（６Ｈ，ｍ、　　ｃＨ（ｃＨｓ）２）：　　
１−０−１．３５および１．４４−１．８４（あわせて
５Ｈ。

ＮＨＣ！Ｈ２咀２．ぜ２０Ｈ（ＯＨ３）２）；　２．４
−３．５　（９Ｈ。

ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＯ２Ｈ，Ｃ１−ＣｊＨ，ＣＨ２
Ｔ７ｒ、　　０ＯＮＨＣＨ５）：４．４３　（ＩＨ，Ｉ
ｎ、　ａ−ＯＨ）；　　５．０２　　（２Ｈ，８ｍ　Ｃ
Ｈ２０６Ｈｓ）ｓ６．８７　　（２Ｈ，６，Ｊ＝８Ｈｚ
、　　’ｒ７ｒ）；　　７．１　１　　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　　Ｔｙｒ）：　　７．２　−７．６　　
（１１Ｈ，ｍ、Ｃ６Ｈ３Ｘ　２゜Ｃ！０Ｎ）（）；　　
７．８６　（ＩＨ，ｍ、　　Ｃ！０ＮＨ）；　　８．１
　６　（ＩＨ，ｄ。

、７　＝　８Ｈｚ、０ＯＮＨ）。

（１））　　Ｎ−Ｃ３−Ｎ　−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピ
ル〕−，Ｌ−ロイシル−〇−ベンジルーＬ−チロシンＮ
−メチルアミド Ｎ−１：３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−１−（’Ｒ）−メトキシカルボニルゾロぎル〕−Ｌ−
ロイシン（４１８η、　ｌ　ｍＭ　）をジクロルメタン
（５０ｍｌ　）に富有する冷（０°Ｃ）溶液に、Ｎ−メ
チルモルホリン（０，１ｇ）、１−ヒＶロキシベンゾト
リアゾール（１５６■、　１　ｍＭ　）およびジシクロ
へキシル力ルボジイミ）’（２０６，。

１　ｍＭ　）を加えた。０℃で１５分間かくはんしたあ
と、Ｏ−ベンジルシーチロシンＮ−メチルアミド塩酸塩
（！＞２１ＴＩ！９．１ｍＭ）お工びＮ−メチルモルホ
リン（０，１，９）を加えた。４．５時間をかけて反応
混合物をかくはんして室温に戻した。濾過し、水、３　
’Ｈ＜えん酸、重炭酸す）　ＩＪウム飽和水浴液および
水で況った。有機抽出物を乾燥し減圧崇縮して油状とし
た。シリカカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘ
キサン１：１で溶出し酢酸エチルの壇りログラジェント
で泡状の標記化合物を得た。

（実験１直：　　（ｍ＋Ｄ”＝６４７．３４１７゜Ｃ３
６Ｈ４６Ｎ４０７として６４７．３４４５）；δ（Ｃ！
ＤＣ１３）０−８８　（６Ｈ１ｍ、ＣｊＨ（Ｃ！（３）
ｚ）；１−０５−２−２　（６Ｈ。

ｍ−ＮＨＣＨ２０Ｈｚ、　響２ＣＨ（ＣＨ３）２）；　
２．７４　（３Ｈ，ａ。

Ｊ＝５Ｈ２，Ｃ０ＩＪＨＣＨ３）；　２−９６−３’−
４４（６Ｈ−ｍ−ＮＨＯＨ２ＣＨ２ＣＨＯＯ２，（Ｚ−
（！Ｈ，（！Ｈ２Ｔ７ｒ）；　３．６６　（３Ｈ０ｓ、
　０ＣＨ３）；　４．６０　（ＩＨ，＋ｌ、　Ｊ＝　７
お工び１５　Ｈ２Ｉα−０Ｈ）；　　５．０２　（２Ｈ
，ｓ、　　ぜ２Ｃ！６Ｈ５）；　　５．０９　（２Ｈ。

ｓ、四２Ｃ６Ｈｓ）；　６．５６　（ＩＨ９ｂｒ−＋：
！０ＮＨ）；６−９０　（２Ｈ−ｄ、Ｊ＝：１３Ｈｚ、
ＴＴ”）ｐ　　７−１　２　　（２Ｈ−ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、Ｔ７ｒ）、’７．２５−７．６　（１２Ｈ、ｍ、　　
０ＯＮＨＸ　２．　　Ｏ，Ｈ５Ｋ　２）。

この操作で用いた０−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチ
ルアミＶ塩酸塩はつぎのように合成した。

Ｎ−３９ブチルオキシカルボニル−〇−ベンジルーし一
チロシンＮ−メチルアミ￥＜３９）を室温でＴＦＡとＯ
Ｈ２Ｃ１２との混合物（１：１．１００ｍ１　）に７１
０えた。１５分してから揮発物を減圧除去し、残留物を
水に溶解した。固体重炭酸ナトリウムで中和し、ｃａ２
ｃ１２で中和し、減圧で蒸発させ固型物とした。これと
エーテル性ＭＣＩとを共蒸発させてＯ−ベンジル−Ｌ−
チロシンＮ−メチ−ルアミド塩酸塩を得た。

（ｃ）Ｎ−３ｉ１４ブトキシカルボニル−〇−ベンジル
ーＬ−チロシンＮ−メチルアミｒ ＣＨ２Ｃ１ｚ’　（２０ｍｌ　）中Ｎ−３級プトキシカ
ルボニル−０−ベンジル−し−チロシン（７＋４．９　
。

２０ｍＭ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３，
！９．２０ｍＭ）、メチルアミｙＨＣ１（１，３ｇ。

２Ｑ　ｍＭ　）およびＮ−メチルモルホリン（２ｇ。

２０　ｍＭ　）の溶液をかくはんし０℃に冷却しておき
ＤＣＩＣ（４，２、）ｉ’　、　２０　ｍＭ　）を加え
た。１夜をかけかくはんし室温に戻し、反応混合物を濾
過し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、３Ｎくえん酸お工
び食塩水で洗った。乾燥有機抽出物に減圧濃縮して、固
体状のＮ−５級デトキシ力ルボニルー〇−ベンジル−Ｌ
−チロシンＮ−メチルアミＶを得た。

ジクロルメタン／ヘキサンエり再結し４．５　、Ｐ　、
　Ｍ点１６５−１７２°Ｃ０ （実験値：　　０．６８．８５；　　Ｈ，７，４３；Ｎ
　、　７．３９　ｏ　Ｃｚ２Ｈ２ｓＮｚＯ＋としてＣ，
６８，７３；Ｈ，７，３４；　　Ｎ、　７．２’９％〕
；δ（ｃＤｃ１３）　１．４０（９Ｈ，８，０（３ＣＣ
Ｈｓ）３）ｓ　２−７３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　５Ｈ２
゜０ＯＮＨＯＨ３）；　２．９６　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ
２Ｔ７ｒ）；　４．２５　（ＩＨ。

ｍ、　ａ−Ｃ！Ｈ）；　５．０３　（２Ｈ，ｓ、　０Ｈ
２０６Ｈ５）；　５．８０（、ＩＨ，ｋ）ｒ、　０ＯＮ
Ｈ）；　６．Ｂ　６　（２Ｈ，（Ｌ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　
Ｔｙｒ）；７．１２　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ−４３Ｈｚ、
　　Ｔｙｒ）；　　７．３−７．５　（５Ｈ。

ｍ　＊　　ｃ　５　Ｈ５）。

ｔ２す１０ （ａ）　　Ｎ　−Ｃ３−Ｎ　−（ベンジルオキシカルビ
ニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル’：１
−Ｌ−ロイシル−〇−シクロペンチルーＬ−チロシンＮ
−メチルアミド ｙＬり／−ル（１０ｍｌ　）中Ｎ−１１３−Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシ
カルボニルゾロぎル〕−Ｌ−ロイシルー〇−シクロペン
チル−Ｌ゛−チロシンＮ−メチルアミ１’（５３６＃、
０．８６ｍＭ）の浴液に、希水酸化ナトリウム（１，８
ｍｌ　、　Ｉ　Ｍ　）を７１０えた。室温で２４時間か
くはんしてから、反応混合物を濾過し、酢酸で中和し減
圧でｇ組して固体、とした。酢酸エテル／水より精製し
て標記化合物を得た。２４５■。融点１６０−１７０℃
。　　　　　　　　　　　Ｉ（実験値：　　Ｃ，６４，
６６：　　Ｈ，７，７１；Ｎ、９．１８゜０３３Ｈ４６
Ｎ４０？　十〇−２５Ｈ２Ｏとしてｃ、６４．４２；　
　Ｈ，７，６２；　　Ｎ、９．１１％）；δ（ｄ６ＤＭ
ｓｏ）　０．８　（６Ｌ　Ｍ、　　０Ｈ（Ｃ！Ｈ，）２
）；　　１．１７（２Ｈ，ｍ、　　ａ！（２ａＨ（ｃＨ
３））；　　１．４５−２．０　　（１１Ｌ　凧ＮＨＣ
Ｈ，，，ＯＨ２，ＣＨ２Ｃ：Ｈ（ＯＨ３）２．　ＯＨ−
アルキル）　；　２．５８（５Ｈ１ｄ、　　Ｊ＝＝５進
、　　Ｃ０ＮＨ（！Ｈｓ）；　２−６−３−６５　　（
６Ｈ−ｍ、ＮＨＯＨ２ＣＨ２ＣＨＣＯ２Ｈ，（Ｚ−Ｃ！
Ｈ，（！Ｈ２Ｏ６Ｈ４）；　４−４２（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝
７　１　５Ｈｚ、ａ−ｃＨ）；　　４．７３　　（ＩＨ
，ｍ。

０−（！Ｈ（シクロペンチ”　））　：　５−０２　（
２ａ、　ｓ。

ＣＨ２０６Ｈｓ）・；６．７７　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝
８Ｈｚｊｃ６Ｈ４）；　７．０８（２Ｈ＋　ｄ、　Ｊ：
　８Ｈ２Ａ　０Ｉ５Ｈ４）；　７．２５　（ＩＨ，ｂｒ
。

Ｃ０ＮＨ）；　　７．３５　　（５Ｈ，８，Ｃ６Ｈｓ）
：　　７．８５　　（ＩＨ，ｂｒ。

０ＯＮＨ）；　　８．１　５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝Ｈ２
，Ｃ０ＮＨ）。

先行するエステルはつぎのように製造した。

（ｔ’）　　Ｎ　−（３−Ｎ　−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロ
ビル〕−り一ロイシルー〇−シクロペンチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミド ジクＯルメタｙ（ＩＱｍｌ）中Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシ力
ルポニルグロビル〕−Ｌ−ロイシン（４１８〜、１ｍＭ
）の溶液にＮ−メチルモルホリン（１０６■、　１　ｍ
Ｍ　）を加えた。溶液をＯ″Ｃにかくばん冷却し、−１
−ヒＶロキシペンデトリア１戸−ル（１６１１ｎｇ、　
１．０５　ｍＭ）、Ｎ−ｚチル−Ｎ’−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミＶ塩酸塩（２０２ｑ、１
．０５ｍＭ）お工びＮ−メチルモルホリン（１０６ｆＩ
Ｉｇ、１ｍＭ）を７１０えた。

１５分してから、ジクロルメタン（５ｍｌ　）中０−シ
クロペンチルーＬ−チロシンＮ−メチルアミド（１，１
ｍＭ、Ｎ−３級デトキシ力ルポニルプリカーサーをトリ
フルオル酢酸で処理しついでＮ−メチルモルホリンで中
和して製造）を加えた。かくげんしながら１夜をかけて
室温に戻しジクロルメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水、
ｍＦ［ナトリウム飽和水浴液および水で洗った。乾燥有
機抽出物は減圧で濃縮し、油状の標記化合物を得た。

０．５！Ｍ。

（実験値ニー　　［ｍ＋１　］”＝６２５．３６０８゜
Ｃ３４Ｈ４９Ｎ４０７として６２５．３６０１）；δ（
Ｃ！Ｄ　Ｃ１３）Ｑ、３２（６Ｈ，ｍ、　ｃＨ（ｃＨ３
）２）；　　１．０−２．（１（１１Ｈ。

（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝＝）ｉｚ、　　Ｃ０ＮＨＣＨ５）　；
　　２．９−３−５　（６ＨＩＩｎ、　　ＮＨ明２０Ｈ
２明００ＢＨ，（Ｅ−ＣＨ，ＣＨ２Ｔｙｒ）；　　５．
６５（６Ｈ１θ、　ｏｃ）（３）；　４．５８　（ＩＨ
，ｄａ、　：ｒ＝７お工び１５Ｈｚ、　　α−Ｃ！Ｈ）
；　　４．６８　　（ＩＨ，ｂｒｊ　？）；　　５．０
　８（２Ｈ１θ、　　四２（’！６Ｈ５）；　　５．２
２　　（ＩＨ，ｂｒ、　　ｃｏＮａ）；６．６８　　（
ＩＨ，ｂｒ、Ｃ！０ＮＨ）；　　６．７８’　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

’ｒｙｒ）；　　７．１　０　　（２Ｈ，ｄ、、Ｔ＝８
Ｈｚ、Ｔ７ｒ）：　　７．３２　　（５Ｈ。

ｓ、Ｃ！６Ｈ５）；　　７．５２　　（ＩＬ　　ｄ、、
Ｔ＝８Ｈｚ、ｃｏＮＨ）。

この鉤裂で用いたＮ−（３級ブトキシカルボニル）−〇
−シクロペンチルーＬ−チロシンＮ−メチルアミＶはつ
ぎのように装造した。

（ｃ）Ｎ−（３級ブトキシカルボニル）−〇−シクロペ
ンテルーＬ−チロシンＮ−メチルアミドソクロルメタン
（４０１１＋１　）中Ｎ−（６級シトヤシカルボニル）
−〇−シクロペンチルーＬ−ｆロノｙ（６，８９！ｑ、
２［）ｍＭ）の冷（０°Ｃ）溶液に、１−ヒ「ロキシベ
ンゾトリア１戸−ル（３，３２１、２１ｍＭ　）および
ジシクロへキシル力ルボジイミｔ’（４，４７，！ｉ＋
、２１ｍＭ）をｍＬだ、０’（、で２０分後、ジクロル
メタン（２０ｍｌ）中メチルアミ７（１，３４，９，４
０ｍＭ）の溶液を９口え、１夜をかけて、かくはん下に
室温に戻した。反応混合物を濾過し、水、希（１Ｍ）水
酸化ナトリウム、３Ｎ＜えん酸および水で洗い減圧濃縮
して油状とした。酢酸エチル／ヘキサンより再結して白
色結晶状の標記化合物を得た。１Ｍ０融点１５２−１５
４℃。

（実験値：　　ｃ、６６．７７；　　Ｈ，８，４７；Ｎ
、７．８３゜Ｃ！２０Ｈ３ＯＮ２０４としてＣ＋　６６
．２７　；ａ、８．３４：　　Ｎ、７．７！１％）；δ
（ＯＤＣ１３）　１．４０（９Ｈ８θ、０（ＣＨｓ）ｓ
）：　１−５−２−０　（８Ｈ。

ａＨ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）；　２．７２　（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ。

ｃｏＮＨｃＨ３）；　　　２．９　５　　　（２Ｈ，ｍ
、　　ＣＨ２Ｔｙｒ）；　　　４−２　２　　（ＩＨｌ
ａａ、　ｙ＝７　１５ａｚ、　ａ−ａＨ）；　４．７２
　（ＩＨ，ｂｒ。

０−ＯＨ（シクロペンチ”　））ｙ　５−０７　（ＩＨ
，ｂｒ。

Ｃ！０ＮＨ）；　５．７５　（ＩＨ，ｂｒ、　Ｃ０ＮＨ
）；　６．７８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ：８Ｈｚ、　０６Ｈ４）；　７．１０　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝３Ｈｚ、　　　　　　１０６Ｍ４）口 この調製で柑いたＮ−（３級ブトキシカルボニル）−〇
−シクロベンチルーＬ−チロシンはつぎのように製造し
た。

（（Ｌ）Ｎ−（３級ブトキシカルボニル）−〇−シクロ
ペンチルーＬ−チロシン 乾燥ＤＭＦ　（１５Ｑ　ｍｌ　）中Ｎ−！ｌ’級ブトキ
ジブトキシカルボニルロシン（１１，２５１，４０ｍＭ
）の冷（ｉｏ’ｃ）か〈セん溶液に、アルゴン気流中で
水素化ナトリウム（２，７６９、油中８０％分散液、　
９２　ｍＭ　）を７ＪＯえた。１０℃で１時間後シクロ
ペンチルプロマイｌ’（５，９６ｇ、４０ｍＭ）を卯え
、１夜かくはん下に室温に戻した。水（２００ｍｌ　）
およびジクロルメタン（３００ｍｌ　）を加え、水層な
分けた。水相にジクロルメタンで洗い、塩酸酸性とし、
ジクロルメタン（３００ｍｌｘ２）で再抽出した。ジク
ロルメタン抽出物は乾燥し減圧ｄ＋１１ｉｆし油状とし
た。シリカクロマトグラフィー酢酸エチル抽出で泡状の
標記化合物（７，０５，９）を得た。棺架しないままつ
ぎの段階で用いた。

列１１ （ａ）　　Ｎ　−（３−Ｎ　−（ベンジＡ／　オ＃　’
／　力／Ｉ／ボニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボギシ
ゾロビル）−Ｌ−ロイシル−〇−（２−アミノブチル−
２−オキソ）エチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミＶメ
タノール（Ｉ　Ｑ　ｍｌ　）中Ｎ−１：３−Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシ
カルボニルゾロビル〕−Ｌ−ロイシル−〇−（２−アミ
ノブチル−２−オキソ）エチル−Ｌ−チロシンＨ−メチ
ル７ミｈ（１９９１Ｗ、０．３ｍＭ）　ｖｃ希水酸化ナ
トリウム（Ｑ、５ｍ１．ＩＭ）を加えた。室温で９０時
間かくはんしてから、反応混合物は酢酸で中和し、減圧
濃縮した。酢酸エチル／水より精製し固体状標記化合物
を得た。１４６卯。融点１６４−１７０”Ｃ０ （実験値：　　Ｃ！、５９．４４；　　Ｉ（，７，３９
；Ｎ　、　１０．４９　０３４”４９Ｎ５０８”　１．
５Ｈ２０として０’、５９．８１；　　　Ｈ，７，６８
；　　　Ｎ、１０．２６％）；δ（ａ６ｐＭｓｏ）　０
．７−１．０　（９Ｈ，！ＩＩ、　　ＣＨ２ｃｌ（３゜
０Ｈ（ｃ！（３）２）ｔ　１−２−２．０　（９Ｈ，ｍ
、　ＮＨＣ！Ｈ２（ＥＨ２゜ＮＨＣＨ２（明２）２０Ｈ
３，ＯＨ２明（ＯＨ３））；　２．６２−３．６４（９
Ｈ，ｍ、　ＩＪＨＯＨ２Ｃ！Ｈ２（！ＨＯＯ２Ｈ，ＣＨ
，ＣＨ２Ｔ７ｒ、Ｃ！ＯＮＨ四３；４−６４　（２Ｈ１
ｓ、０ＯＨ２００）ｓ　４．５６　（ＩＨ−ｍ−α−０
Ｈ）；５．０７　（２Ｈ，ｓ、　　明ｚｃ’６Ｈｓ）；
６．９０　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　　Ｔ７ｒ）；　　７．１７　（２Ｈ，ａ
、　　Ｊ＝８Ｈ２，Ｔｙｒ）；７．３４　　（５Ｈ，ｂ
ｒ　　ｓ、０６Ｈ５）。

（ｂ）　　Ｎ　−（３−Ｎ　−（ベンツルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルざニルプロピ
ル〕−Ｌ−ロイシル−〇−（２−アミノブチル−２−オ
キソ）エチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミＶＯＨ２Ｃ
１２／ＤＭＦ　（１１ｍｌ　、　１０　：　１　）中Ｎ
−〔６−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１
−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロビル〕−Ｌ−ロイシ
ンＨＣＩの冷（０°Ｃ）かくはん隘液に、Ｎ−メチルモ
ルホリフ（２４０！、２．４ｍＭ）、１−ヒげロキシペ
ン・戸トリアゾール（１８０■、１．２ｍＭ　）および
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（０，２４、Ｆ。

１．２　ｍＭ　）を７１［］えた。１′５分かくぼんし
てから、ｎ−ブチルアミン（９０ｑ、１．２ｒｙ）をＣ
Ｈ２Ｃｌ２に富有する浴液をＯ′Ｃで７７０えた。反応
混合物は１夜をかけてか〈ａん下に室温に戻した。反応
混合物ヲＣ！Ｈ２Ｃ１２（３０ｍｌ）で希釈し、水（１
０ｍｌ）、３Ｎ＜えん酸（１Ｑ　ｍｌ　）および重炭酸
す）　ＩＪウム飽和水溶液（、１０ｍｌ　）で洗い、乾
娠し、濾過し、減圧ａ縮して油状とした。酢酸エチル／
ヘキサンエり結晶化して標記化合物を得た。白色固本。

０．２７．９．融点１０１−１０７“Ｃ０（実験値：　
　０，６２．１３；　　Ｈ，７，８４；Ｎ、１０．４２
゜Ｃ！３５Ｈ５１Ｎ５０Ｂ　＋　０１５Ｈ２０としてＣ
＋　６１−９３　ｓ　　Ｈ，７，７２；　　Ｎ、１０．
３２％）；δ（ｃｐｃ４）　０．８７　（６Ｈ，ｍ、　
ｃＨ２ｃａ（ｃａｚｈ、）；０．９４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝　７Ｈｚ、　ＣＨ２０Ｈ３）；　１．０４−２．０　
（９Ｈ。

ｍ、　　ＮＨＣＨ２ＣＨ２，叩２明（ＣＨ３）２．　Ｎ
ＨＣ！Ｈ２（明２）２０Ｈ３）；２−７５　（５Ｈ２’
ｄ−Ｊ＝＝５　Ｈｚ、　Ｃ０ＮＨ（ＥＨ３）；２．８５
−５．４５　（９Ｈ，Ｍ、　ＨＨＣＨ２ＣｊＨ２ＣＨＣ
Ｏ２Ｈ，ＮＨＣＨ２，（Ｚ　ＣＨ。

ａＨ２Ｔｙｒ）；３．６６　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨ３）
：　４．４２　（２Ｈ。

ｓ、　０ＣＨ２ＣＯ）；　４．’６３　（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｉ＝７および１５Ｈ２゜α−０Ｈ）；　５．０７　（
２ｕ、　ｓ、　ｃＨ２ｃ６ａ５）：　５．２６　（ＩＨ
。

ｂｒ、　０ＯＮＨ）；　６．６３　（ＩＨ，１）ｒ、　
　Ｃ０ＮＨ）：　６．８２　（２Ｈ，／ｄ、　Ｊ　＝８
Ｈ２，Ｔｙｒ）；　７．１５　（２Ｈ，ｄ、　：ｒ　＝
８Ｈｚ、　Ｔ７ｒ）；７−３４　（５ＨＩＢ−０６Ｈｓ
）：　７−５８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ。

Ｃ０ＮＨ）。

列１２ （ａ）　　Ｎ　−（５−Ｎ　−（ベンジルオキカルボニ
ル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル）−Ｌ−
。イ、／ＪＬ、　−Ｑ　−（２・−カヤ、ヤ＼ツェヶ２
−５−。

イシルＮ−メチルアミｈ）−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミｒ メタノール（ＩＱｍ’ｌ）中Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカル
ボニルゾロビル〕−り一ロイシルー０−　（２’−力ル
ざキシエチル−Ｌ−ロイシルＮ−メチルアミ−）−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミド（３００＋＋＋ｙ、０．４ｍ
Ｍ）の浴液に、希水酸化ナトリウム（１，２ｍ１ｊＯ，
５Ｍ）を７７１］　ｊ　タ。室温テ４８時間かくはんし
てから、反応混合物は酢酸で中和し減圧改組した。メタ
ノール／水より再結し、係６己化合吻を得た。固′犀（
１１５■）。融点１６２−　ｉ　　６３”ｃ。

（実我１直：　　Ｃ，６０，２６；　　Ｈ，７，４９；
Ｎ、１１．０９　　０３）Ｈ５４Ｎ６０９　＋０．５Ｈ
２０としてＣ＋６０．５９：　　Ｈ，７，５３；　　Ｎ
、１１．４２％）；δ（＋１’ＤＭｓｏ）　０．７−０
．９　（１２Ｈ，ｍ、　　Ｃ！Ｈ（ＣＨ３）２　Ｘ　２
）：０．９５−１．８５　（８Ｈ，ｍ、　　ｃｍ２ａ！
ｌ！ｃｃＨ３）　ｘ　２゜ＮＨＣＨ２ＣＨ２）；　　２
−４５−３．７　（１３Ｈ，ｍ。

ＮＨＨｚＣＨ２邦Ｃ０２Ｈ，０ＯＮＨ咀３×２．α−ｃ
＋　ｘ　２゜ＣＨ２０Ｈ３）；　　４．３４　　（ＩＨ
，ｍ、　　−ＣＨ）；　　４．４６　（２Ｈ，ｅ。

０ＣＨ２Ｃｏ）：　　５．０５　（２Ｈ，ｓ、吐２Ｃ６
Ｈ５）；　６．８２　（２Ｈ。

ｄ、　　’Ｊ　”８Ｈ２，Ｔ７ｒ　）：　　７−１　３
　　（２Ｈ１ｄ、Ｊ　＝１３７（ｚ、　　Ｔ７ｒ）；７
．２４　　（ＩＨ，ｂｒ、　　０ＯＮＨ）；　　７．３
５　（５Ｈ，８，ｃ６Ｈ５）ニア、８　５　　（ＩＨ＃
　　ｂｒ−ｃｏ封Ｈ）ｓ　　７．９　８　　（２Ｈ，ｂ
ｒ。

０ＯＮＨＸ　２）；　　８．１　５　（ＩＨ，ｄ、　　
ｙ＝ｉ　　０Ｈｚ、　　Ｃ０ＮＨ）。

この調製におけるエステルに、つぎの工うに製造した。

（１））　　Ｎ　−Ｃ３−Ｎ　−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロ
ビル〕−Ｌ−ロイシル−ｏ　−（２’−力ルボキシエチ
ルーＬ　−０イシルＮ　−メチルアミ）−”）−、Ｌ−
−Ｆ−ロジンＮ−メチルアミド ＣＨ２Ｃｌ２／　ＤＭＦ　（１１ｍｌ　、’　１０　：
１　）中Ｎ−〔６−Ｎ−（ペンシルオキシカルごニル）
アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロビル〕−
Ｌ−口ィシルー０−　（２’−力ルビキシエチル）−Ｌ
−チロシンＮ−メチルアミ−（０，６ｊｉ　、　１，１
　ｍＭ）の冷（Ｏ−Ｃ）浴液に、１−ヒＶ口キシペン・
ｌトリアゾール（０，１８，Ｖ　、　１．２　ｍＭ）、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（６−ジ、メチルアミノプロピル）
カルボジイミＶ塙Ｕ堪（０，２４＆　、　１．２　ｍｍ
　）お工びＮ−メチルモルホリフ（０，２４，！９．２
．４ｍＭ）を７１１１えた。

そしてかくはんし、１夜で室温に戻した。反応混合物げ
、ＣＨ２Ｃｋ　（３０ｍｌ　）で希釈し、水（２０ｍｌ
　）、３Ｎ＜えん酸（，３０ｍ１）お工び重炭酸ナトリ
ウム飽和水浴液で洗った。有機抽出物は乾燥し、跋縮し
、油状とした。酢酸エチル／ヘキサンより結晶化しγこ
。３５０Ｉｎｙｅｌ融点１２２−１２３”（／　０ （実験甑：　　Ｃ，６１，１６；　　Ｈ，７，４５；Ｎ
、１１．１４゜Ｃ３８Ｈ５６Ｎ６０９としてＣ！、６１
．６０；Ｈ，７，６２：　Ｎ　、　１１．３４％）；δ
（ＣＤＣｌ２）　０．８−１．０　（１２Ｈ，ｍ、　Ｃ
！Ｈ（ＣＨ３）２　ｘ　２）；　１．０５−２．０５（
８Ｈ，ｍ、　０Ｈ２０Ｈ（ＣＨ３）２　Ｘ　２．　ＮＨ
ＣＨ２０Ｈ２）；　２．７５（３Ｈ，ｄ−Ｊ＝＝５）（
ｚ、　Ｃ０ＮＨ咀ｓ）；２．８０　（３Ｈ１，ａ。

Ｊ＝＝５Ｈ２，Ｃ０ＮＨＯＨ３）：　２．８　３−５　
（７Ｈ９”−ｕａｃａ２ｃａ２ｃａｃｏ２．　Ｃ！Ｈ２
Ｔ７ｒ、α−ＯＨＸ　２）；　３．６８（３Ｈ，ｓ、　
ｏｃＨ３）；　４．４４　（２）１．　Ｓ、　ｏｃＨ２
ｃｏ）；　４．４−４．７　（２Ｈ，ｍ、α−ＣＨｘ　
２）：　　５．１０　（２Ｈ，Ｓ。

ＣＨ＋Ｃ６Ｈ３）：　５．３４　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−＝
６Ｈ２，ｃＯＮＨ）；　６．４２（ＩＨ，ｂｒ、　Ｃ０
ＮＨ）；　６．７３　（ＩＨ，ｂｒ、　Ｃ！０ＮＨ）；
　６．８２（２Ｈ，（１，、ｒ＝＝１３Ｈｚ、　Ｔｙｒ
）；　７．０　（ＩＨ，ｂｒ、　（１！０ＮＨ）；７．
１５　（２Ｌ　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、’　Ｔｙｒ）、　７
．３６　（５Ｈ，Ｓ。

Ｃ６Ｈｓ）：　　７−５６　（１Ｈ１ｂｒ、０ＯＮＨ）
。

列１６ （ａ）　　Ｎ　−Ｃ３−Ｎ　−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロざル］−Ｌ
−ロイシルー〇−メチル−Ｌ−チロシンＮ−フェネチル
アミＶ メタノール（５ｍｌ　）中Ｎ−Ｃ５−１ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−１−（幻−メトキシカルボニルプ
ロビル〕−Ｌ−ロイシル−〇−メｆ　　ｉルーＬ−チロ
シンＮ−フェネチルアミν（２ｉ。

η、０．３３ｍＭ）の浴液に、希水鍍化ナト１ノウム（
Ｑ、５ｍｌ　、　Ｉ　Ｍンを９口えた。室温で５時間か
くげんしてから反応混合物は減圧で濃縮し、水で希釈し
た。水抽出物をエーテルで洗い、希（１Ｎ）ＨＣＩでＰ
Ｈ６とし、生ずる１本を濾取し乾燥し、標記化合物を得
た。ｉｉｏ′Ｉｎ９゜ （実験値：　　Ｃ！、６５．５；　　１（、〕、ｏ　；
　　Ｎｌ　９．１゜６０．５Ｈ２０としてｃ、６５．５
；　　Ｈ，７，０；Ｎ、８．７％）。

（ｂ）　　Ｎ−［３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロぎル〕
−Ｌ−ロイシルー０−メチルーＬチコシンＮ−フェネチ
ルアミ− ＤＭＦ中ｖ）Ｎ　−Ｃろ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロビ
ル〕−Ｌ−ロイシル−０−メチル−Ｌ−チロシン塩酸塩
（４００！　、　０．６７　ｍＭ　）の冷（０”０）浴
液に、Ｎ−メチルモルホリン（６８■、０．６７ｍＭ）
、１−ヒＶロキシベンゾトリア・戸−ル（１０７＋＋＋
ｓ＋、０．７ｍＭ）およびベンジルアミン（７２■、　
０．６７　ｍＭ　）を加えた。反応混合物をマイナス１
０°Ｃに冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ／　　（３−ジメチル
アミノグロビル）カルボジイミド塩酸塩（１３４ｍｙ、
０．７ｍＭ）およびＮ　−メチル％　ルホリｙ（７１！
、０．７ｍＭ）を９口えた。２０時間をかけてかくはん
下に室温に戻し、減圧濃縮した。

残留物を０Ｈ２Ｃ１２に浴解し、水、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液で洗い、減圧濃縮した。酢酸エチル／ヘキサ
ンより再結し標記化合物を得た。２９０■。

（実験値：　　Ｃ，６６，９；　　Ｈ，７，１；　　Ｎ
、８．７゜理論値　ｃ、６７．２；　　Ｈ，７，３；　
　Ｎ、８．（５％）；δ（（！Ｄｅ１３）　０−８６．
　（６Ｈ，Ｍ、　ＯＨ（明３）２）；　１．１−１．９
（６Ｈ，ｍ、　Ｎ旦Ｃ！Ｈ２０Ｈ２，（ＥＨ２Ｃ’Ｈ（
ＣＨ３ｈ）：　２．９５−３．４２（６Ｈ，ｍ、　ＮＨ
Ｈｚ０Ｈ２四ＣＯ２ＣＨ３，ＣＬ−ＣＨ，Ｃ！Ｈ２Ｔ７
ｒ）；３−４５　（３Ｈ，ｓ、０ＯＨ３）：　ｉＶ　３
　（３Ｈ９ｓ、　ｏｃＨ３）；４．３８　（２Ｈ，ｍ、
　０Ｈ２Ｃ６Ｈ５）；　４．６５　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝
７および１５　Ｈｚ、　（Ｚ−Ｃ！Ｈ）；　５．０４　
（ＩＬ　ｂｒ、　ｃＯＮａ）；ｓ、、ｏ　ｓ　＜　２１
（、θ、明２Ｃ６Ｈ５）；　６．７８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ”８Ｈ２ＩＴｙｒ）：　６−９６　（ＩＨ，ｂｒｓＯ
ＯＮＨ）：　７．１１（２Ｈ１’　ｄ、：Ｊ＝８Ｈｚ、
　’ｒ７　ｒ）　；　７−１０　７．３０　（５Ｎ１ｍ
、　Ｃ６Ｈ３）；　７．３４　（５Ｈ，８，Ｃ６Ｈ３）
；　７．５４　（ＩＨ。

ａ、　Ｊ：＝：８）（Ｚ、　ｃｏＮＨ）。

この反応のための出発化合物はっぎのようＶＣ，製造し
た。

（ｃ）　　Ｎ　−（’　３−　Ｎ　−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−ｉ　−（Ｒ）−メト、キシ力ルポ
ニルゾロビル〕−Ｌ−ロイシル−ｏ−メチル−Ｉ、−チ
ロシンＮ−Ｃ３−Ｎ−（／＜ンジルオキシヵルボニル）
アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルゾロｔル〕−
り一ロイシルー〇−メチルーＬ−チロシン３級ブチルエ
ステル（６Ｉ）をＴＦＡ　Ｃ３０ｍｌ）および水（１，
５ｍｌ　）に溶解した。室温で４時間してから揮発物を
減圧で除き、トルエンと２度共蒸発させた。生ずる面木
をエーテルｉ　ＨＣＩとこねＮ−１：　３−Ｎ　−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキ
シヵルボニルゾロビル〕−Ｌ−ロイシル−〇−メチルー
Ｌ〜チロシンの塩ｅ塩を得た。

（■　Ｎ　−Ｃ３−Ｎ　−（ベンジルオキシカルボニル
）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルごニルプロピル〕
−り一ロイシルー〇−メチルーＬ−チロシン３級ブチル
エステル アセトニトリル（１５ｍｌ　）中、メチル４−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−プＯムープタノ
アート（２，５，！９　、７．５　ｍＭ）、Ｌ−０（’
／　ルー　Ｑ　−）１チル〜Ｌ−チロシン６級ブチルエ
ステル（１，８２，！ｉ’　、５ｍＭ、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルプリカーサ−の常法での加水分解で製造
）オニびＮ−メチルモルホリン（０，７６、＠。

７．５　ｍＭ　）の浴液を、３０時間加熱還流させた。

反応混合物は板圧濃縮し、ＯＨ２Ｃ１２に溶解し、水、
３Ｎ＜えん酸お工びＮ炭酸ナトリウム飽和水浴液で洗ゆ
、乾燥し、減圧で蒸発させて油とした。シリカクロマト
グラフィーし、４０：６０酢酸エチル／ヘキサンで浴出
し一１標記化合物を得た。油状。

δ（ＣＤＣｌ２）　０．８８　（６Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝
７Ｈ２，ａＨ（ａＨ３）２）：１．４２　（９Ｈ，ｓ、
　ＱＣ！（Ｃ！Ｈ３）３）；　１−６２　（３Ｈ，ｍ。

ＯＨ２四（ＯＨｓ）２）：　１．８６　（２Ｈ，ｍ、　
ＮＨＯＨ２０Ｈ２）；２．９−３．３６　（６Ｈ，ｍ、
ＮＨＱＨ２ＣＨ２ＣＨＣ○２ＣＨ３，ｔＺ−ＣＨ，。

ａＨ２’ｒｙｒ）；　３．６６　（３Ｈ，ｓ、　　ｏｃ
ａ３）；　５．７８　（３Ｈ，’ｓ、　ＯＣ＋Ｈ３）；
　４．６８　（ＩＨ，ｄａ、　Ｊ＝　７　ｂ工び１５　
Ｈｚ。

α−（！Ｈ）；　５．０９　（２Ｈ，ｓ、牝２ｃｅＨ５
）；５−１６　（ＩＨ。

ｂｒ、　　Ｃ０ＮＨ）：　６．８０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈｚ、　　Ｔｙｒ）；７．０１　　（１Ｈ，ｂｒ、
　　Ｃ０ＮＨ）；　７．０７　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝３
Ｈ２ｊ’ｒ７ｒ）；　　７−３５　（５Ｈ１Ｂ＊　　ｃ
６Ｈｓ）。

この調製で用いたＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−ロイシル−〇−メチルーＬ−チロシンはつぎのよう
に製造した。

（θ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−り一ロイシ
ルー〇−メチルーＬ−チロシン３級ブチルエステル ＤＭＦ　（３０ｍｌ　）中Ｎ−３級プトキシヵルボニに
−Ｌ　　Ｄイシ７（４，９，１５，１ｍＭ）、Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシン６級ブチルエステル（３，Ｅｌ。

１５．１ｍＭ）ｋ工び１−ヒダロキシベンソトリア・戸
−ル（２，４３Ｎ　、１５．９ｍＭ）の冷（０’Ｃ）ｇ
液に、Ｎ−メチルモルホリン（１，６１，９ｊ１５．９
ｍＭ　）おＬびＮ−エチル−Ｎ’−（５−ジメチルアミ
ンプロピル）カルボシイミー塩酸塩（５，０４，９゜１
５．９　ｍＭ　）を加えた。ｏ　’ｃで１時間故、１夜
をかけて室温に戻した。反応混合物汀減圧疫稲し、αｌ
：ｌ：チェチル肩し、水、０．５モルくえん酸、食塩水
、重炭酸す）　＋７ウム飽和水溶液および食塩水で洗っ
た。乾燥し、減圧で蒸発させ油状とした。

シリカクロマトグラフィーでヘキサン中２５％酢酸エチ
ルで浴出し泡状の標記化合物（４，６５ｇ）を得た。

（実験値：’　　［ｍ＋１］“＝４９９゜２８ｏ６゜Ｃ
２８Ｈ３９Ｎ２０６として４９９．２８０８　）　；　
ｄ（ｃＤｃ１３）０．９２　　（６Ｈ，ｍ、　　ＣＨ（
ＯＨ３）３）：　　１．４２　（９Ｈ，ａ。

０Ｃ（Ｃ！Ｈｓ）３）：　　１−４　　１．８５　（３
Ｈ，ｍ、　０Ｈ２０Ｈ（ＣＨ３）２）：３．０３　（２
Ｈ，ｍ、　　Ｃａ２Ｔｙｒ）：　３．７６　（３Ｈ，８
，０ＣＨ３）：４．１８　（１’Ｈ，ｍ、　　ａ−ｃＨ
）；　４．６９　　（ＩＨ，ｄｄ、　　ｙ＝　７および
１５Ｈｚ　−ａ　　Ｃ！Ｈ）　；　５−　’　２　（２
Ｈ０ｓ＊　Ｃ！Ｈ２ｃ６Ｈ５）；５．１７　（ＩＨ，ｍ
、　０ＯＮＨ）；　６．４３　（ＩＨｌｍ、Ｃ”０ＮＨ
）；６．７９　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　８Ｈｚ、　　’
ｒｙｒ）；　　７．０６　　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈ２，Ｔｙｒ）；　　７．３６　（５Ｈａ　　ａ
ｈ　　ＣｅＨｓ）　ａこの合成で用いた０−メチル−Ｌ
−チロシン６歎ブチルエステルはっぎ０）ように合成し
１こ。

（ｆ）　　０−メチル−Ｌ−チロシン３級ブチルエステ
６ｆ＆ブタノール／ピリジｙ（７０ｍ１．５　：２）中
Ｎ−ベンジルオキシカルビニル−〇−メチル−Ｌ−チロ
シン（６，５８，９、２０ｍＭ　）の冷（−５′Ｃ）、
かくはん浴液に、０．５時間で、オキシ塩化リン（６，
５５：？、２２ｍＭ）を滴加した。マイナス５℃でζら
［０，５時間してから、室温に戻し、−夜かくはんした
。反応混合物は酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍ＜えん酸
、食塩水、重炭酸ナトリウム飽和水浴液および食塩水で
洗った。減圧濃縮して、必費の６級ブチルエステル（７
，５４，Ｎ）を得た。メタ／−ル（１００ｍｌ）中この
もの（７，４１、１９，２ｍＭ　）に１０％ｐａ／ｃ（
１，Ｆ）お工び０鍍（１，１６７ｉ　、　１９．２ｍＭ
）を加えた。室温で、水系気流中４時間かくげんし、濾
過し減圧で蒸発させた。残留′！！ｌＪはジクロルメタ
ンおよび重炭酸ナトリウム飽和水浴液に収り、有機相を
分け、食塩水で洗い、乾燥し、減圧蒸発させて、固体状
の０−メチル−Ｌ−千ロシン３級ブチルエステルを得た
。３−９５　、！Ｉ’０ 本発明の代氏的化合物の活性を次表に示す。

表　　■ 列番号　　　　　　　　　工Ｃ３０（μＭ）ヒトリュー
マチ関節コラデナーゼ １　　　　　　　　　　　　　　　　０．８１２１．２ ３　　　　　　　　　　　　　　　　０．７４４２．１ ５６．６ ６　　　　　　　　　　　　　　　　０．５４７１．１ ８２．５ ９　　　　　　　　　　　　　　　　０．９１１０　　
　　　　　　　　　　　　　０．７４１１　　　　　　
　　　　　　　　　　２．６１２　　　　　　　　　　
　　　　２・４１３　　　　　　　　　　　　　　　　
１．０本発明に準する化合物のうちの有利なひとつを標
準動物モデル試験で［乙　ビギーで抗関節炎活性を示ｊ
−試験に処した。リューマチ注関節炎に四床的に有効な
ことの知られているデレドニンコンと比較した。

Ｔｒｅｎｔｈａｍ　咎（１９７７）が記載した炎症性関
節炎のラットモデルで治療効果を評価した。こσ）モデ
ルでＴ７ｐθ■コラーケ９ンの皮内注射でおこされる関
節炎げ両波足に発生し、疾患の進行およびＭ屑さげ、く
るぶしの巾お工び足首の伸展性の物理的測定でモニター
しえる。

コラーケゞン注射７日より始めて１００ｆｆ１９／ｋｌ
？を１日２回２１日膿腔注射した。

結果を表■に示した。

衆　■ 関節１＜ラットの足の物理的パラメーターへのＮ−Ｃ３
−Ｎ−（ベンジル万キシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ
）−カルボキシプロピル〕−り一ロイシルー〇−メチル
ーＬ−チロシン−Ｎ−メチルアミド（レリ１）の効果 パラメーター　　　　　　　　対照から変化百分率実験
番号　　　　平均 くるぶしの巾 列１　　　　　　．６５　　４３　　４１．　　　５０
プレドニンロン　　　９８　　９６　　　９７　　　　
９７足首の伸展 列１　　　　　　６（５３９３９４８ グレＶニンロン　　１００　　９６　　　９５　　　　
９７桑剤（り１」１の化合物またｌｌ−ｊプレｒニンロ
ン）お工びビヒクルば、１０頭１＃のラットに投与した
。

ラット足についての物理的測定は４週間にわたり毎週実
施した。（ａ）中央と側面のあいだの距離（くるふしの
巾）および（１））ラットの足に標準の力を加え、疋の
屈筋次面とけい骨との間に形成される角度を測定した。

くるぶしの巾の顕著な残少および足首の伸展性の著しい
瑣７１０で治療効果が示ざねた。

両者のｆｆ１ｌ１足げ、その目的にデサ゛゛インされた
装置を用いた。これらの経時回実峡工り聞勝σン下部の
面積をノンパラメトリック統計処理した。プレドニソロ
ンは０．６２５　ｎＩｙ／　Ｋｑ　ｂ、１．ａ、投与し
た。７’ｖドニソロンと比較したのは、ステルイドがリ
ューマチ性関節炎および関節炎の動物モデルで有効であ
ることが知れているゆえである。

参考文献 トレンサム、デー、イー、　（Ｔｒｅｎｔｈａｍ、　Ｄ
、に、　Ｌタウンズ、ニー、ニス、　（Ｔｏｗｎｅｓ、
　Ａ、Ｓ、　）およびカング、ニー、エイチ　（Ｋ＆ｎ
ｇ、　Ａ、Ｈ，）　。

（１９７７）、タイプ■コラーデンに対する自己免疫：
関節炎の実験モデルＣＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｔ。

Ｔｙｐｅ　［Ｉ　ＣｏｌＣｏ１１ａ：Ａｎ　Ｅｘｐｅｒ
ｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｏｄｅｌ　ｏｆＡｒｔｈｒｉｔｉｓ
）　：ジャーナル　オシ　エクスペリメンタル　メデイ
シン（、Ｔ、　Ｋｘｐｔ、　Ｍｅａ、）　１４６　ａ８
５７Ｓ８６８゜

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ＿２′はヒドロキシ基、アルコキシ基
   、シクロアルコキシ基、アルアルコキシ基または置換基
   をアルキルアミノカルボニル基または基▲数式、化学式
   、表等があります▼アルキルより選ぶとして置換さ れたアルコキシ基を表わし；そしてＲ＿３′はアルキル
   アミノ基またはアルアルキルアミノ基であるとし；そし
   て星印した炭素の立体化学はＲまたはＳまたはそれらの
   ジアステレオマー混合物であるとする）を有する化合物
   およびそれらの薬剤として許容されうる酸付加塩。
2. （２）Ｒ＿２′が約１から６炭素原子数の直鎖または枝
   分れ鎖状のアルコキシ基である、上記（１）項記載の化
   合物。
3. （３）Ｒ＿２′をｎ−プロポキシ基またはｎ−ペントキ
   シ基より選択する上記（２）項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿３′がアルキルアミノ基である上記（１）項
   記載の化合物。
5. （５）該アルキルアミノ基がメチルアミノ基である上記
   （４）項記載の化合物。
6. （６）星印炭素の立体化学がＲである上記（１）項記載
   の化合物。
7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはそれの薬剤として許容されうる酸付加塩
   。
8. （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物またはそれらの薬剤として許容されうる
   酸付加塩。
9. （９）上記（１）項記載の化合物のコラゲナーゼ阻害に
   有効な量を投与することを包含する、抗関節炎効果を必
   要としている哺乳動物における抗関節炎効果を促進する
   方法。
10. （１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を用いる上記（９）項記載の方法。