JPS6096257A - 人工器官 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は人工器官に関するものでｉｂ、更に詳細には暉
乳動物体内で体の一部の代シに使用するに適尚な人工器
官に関する。

従来の技術 （４） こＡまで成功した各種形状及び用途の人工器官は、一般
にステンレス鋼又は不活性な耐生体性重合物材料等、生
分解に比較的耐性ある材料製のものであった。例えば、
傷を受け、病んだ或いは機能を喪失した血管の代替は、
多年にわたシ行なわ扛てきたことで６夛、再吸収性の無
い合成永久血管接合物Ｃｇｒａｆｔａ）は、現在ダクロ
ン（Ｒ）（ポリエチレンテレフタレート）又は微孔性テ
フロン（Ｒ）（ポリ四フッ化エチレン）のいずれかで製
造されている。血管系に挿入するための接合物及びバイ
パス等の各穐人工血管は、それらに接続される血管と物
理的及び機械的に適合できること、飽和できること、外
形（ｃｏｎｔｏｘｒ）に一致すること、圧力及び圧力変
動に耐え得ること及び柔軟であることを含む幾つかの性
質；無菌性であること及び毒性、発熱性、アレルギー性
及び変異原性の無いことを含む生体適合性；製作後の貯
蔵安定性及び移植後耐久性の両面に於いて適度の耐久性
を有するものでなければならない。生体血管と人工血管
との不均合な組合せから生じ得る機械的諸問題に（り は伸び、ねじれ、動脈瘤形成及び吻合の過形成がある。

耐生体材料製の人工血管は、これまで相対的に最も成功
した基材で１、最小且つ臨床的に許容できる血管傷害（
ｈｅｍｏｔｏ　ｌｏｇｉｃ　ｔｒａｒｂｍａ）を与える
のみで、連続血液流を維持する導管を提供するものでめ
る。合成材料製の現在臨床的に使用されている大部分の
血管接合物は、織布内に開孔を有する編組又は製織され
た非生分解性繊維で形成されておシ、代表的には移植前
に血栓形成（事前凝固）によシ閉される。斯かる人工器
官は、血管代替物及びバイパス接合物の双方に使用され
てきたが、原人動脈等比較的に大きな動脈に限られてい
た。生体再吸収性材料を斯かる人工器官に使用すること
が提案されてきたが、生体再吸収性材料の実用は現在の
ところ一般に留め具（縫合糸及びピン）等の一時的な用
具に限られている。

発明が解決しようとする問題点 本発明の一特徴は、哺乳動物体内への挿入に適し、少く
とも部分的に生体再吸収性材料で出来ている無菌、有形
の人工器官を提供することでるる。

（６） 本材料はマクロファージその他の１ＩＩＩＩ乳動物免疫
系細胞により消化され、その異面性質は構成結合組織Ｃ
ｏｒｇａｎｉｚｅｄ　ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ　ｔｉｓｓ
ｕｅ）用コラーゲンの製造能力ある繊維（芽）細胞の付
着及び接着を好むものであり、該材料自身又はその分解
生成物は、生体内で新規な毛細血管の形成を誘起し得る
（以下［パントロピック（Ｖα５ｏｔｒｏｐｉｃ　）　
Ｊ効果と称する）。人工器官の内部空間寸法は、管路の
いたる所、各管路内で数層の哺乳動物細胞の形成を許容
するに十分なものでおることが好ましい。

侵入した繊維芽細胞はコラーゲンの形成を開始して結合
組織に導き、一方ｗ　９　ｏファージ及び細胞外酵素は
該材料を分解し、新たに形成された毛細血管は人工器官
に浸透して酸素及び栄養分−含有血液を供給し、それが
人工器官の周囲並びに内部に構成組織を更に形成する。

本発明では生体再吸収性（ｂｉｏｒｅｓｏｒ　ｂａｂｌ
ａ）なる語は、生分解性を意味するのみならず、斯かる
材料から生体内で形成される分解生成物が哺乳動物生体
で代謝可能でもｓｂ、且つ毒性その他有（１） 害な副作用を伴なわぬことを意味する。また本発明で使
用される非生体再吸収性なる語は、非生分解性をも意味
する。ある種の生体再吸収性ポリエステルは、完全な生
体動脈血管に匹敵する組織構成となるべく設計された部
分的又は完全に代謝可能な合成基台（５ｃａｆｏｌｄ）
の内部及び周囲で、血管組織の再成長を促進する。これ
らポリエステルは、周囲組織内での新規毛細血管の形成
を誘起することによシ、生体内で「パントロピック」効
果を発揮する。本発明での「パントロピック」なる形容
詞は、合成材料によシ専ら誘起され得る効果を、悪性組
織の成長に一般に関連する自発現象である［脈管発生的
Ｊ　（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　Ｊ効果又は「脈管発生ｊ
　Ｃａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）から区別する意図のも
とに使用するものである。

本発明の別の特機部、無菌、柔軟、管状の織布基台構造
を含む人工器官を提供することであシ、織布基台構造の
糸の少くとも２５パーセントは生体再吸収性材料のみか
らなシ、該人工器官を哺乳動物的に移植すると、該生体
吸収性材料は吸収さく８） れて、容管路内で数層の哺乳動物細胞の形成を許容する
に十分な内部空間寸法を有する管路を基台構造に隈なく
与えるように配列される。

問題点を解決するための手段 生体再吸収性材料の底面性質は、血管接合物の織布上及
び内部への繊維芽細胞の侵入を促進するのみならず、繊
維芽細胞の付着並びに接着をも促進する。繊維芽細胞の
形状のみならず、それらの接着及び付着の程度も、多孔
性基材の異面性質の関数である。本発明の一特徴に従う
生体再吸収性材料の異面性質は、湿潤性スペクトル分析
法を用いて計算可能であり、且つ、全表面自由エネルギ
ーγ８として特徴づけることができる。全表面自由エネ
ルギーγ　はγｄ（分散力すなわちファンデ８　８ ルワールスーロンドンカ）成分とγＷ（極性すなわち水
素結合、双極子−双極子等の力）成分の和として衣現で
きる。繊維芽細胞の利着及び綴着は、（１）人工器官の
全ｆｆ−＋ＮＩ自由エネルギーｒ＃が３５−６０ダイン
／儒、好ましくは４０−５５ダイン／ａの範囲且つ（１
１）分散力成分子ｌが優勢で１８の％以（９） 上、好ましくはγ８の６０％−８０％に達する際に好適
に生起する。

生体再吸収性材料の光面性質は、哺乳動物免疫機構の細
胞且つ本発明の生体再吸収性血管接合物内の材料を消化
できるマクロファージが多孔性人工器官に浸入するのも
促進し、構成されたコラーゲン組織の形成は再構成過程
の一部であり、最終的に完全な生体動脈血管壁の構成に
類似乃至匹敵する血管壁組織構成に導くものである。

ある種の生体再吸収性ポリエステルは、血管接合物に「
パントロピック」性を付与し、それは生きている軟組織
に全く新規な毛細血管の形成が誘起されることで生体的
に明らかに示される。「パントロピック」性を有する単
−基材又は「パントロピック」性を示す成分を有するも
のからなる生体再吸収性被覆の存在下で、接合物間隙に
浸透する新規毛細血管の形成が誘起される。血管接合物
に加え、短期又は長期的に「パントロピック」効果を発
揮し得る生体再吸収性材料は、哺乳動物の軽度損傷組織
並びに他の方法では生起しない、或（１０） いは再生域への代謝物質輸送及びそこからの代謝産物輸
送が不適切な結果として低速でしか生起しないような重
度損傷組織の両者に於いて、自然再構成過程を開始、助
成又は促進する点で重要な価値を有する。新規毛細血管
形成の結果、損傷組織の少くとも部分的再生に必要な代
謝物質と酸素の輸送が促進されるようになる。栄養分輸
送経路の確立は、損傷組織が骨に於ける等比較的低水準
の本来血管構成（ｏｒｉｇｉｎａｌ　ｖαａｃｕｌａｒ
ｉｚａｔｉｏｎ）を有する場合、或いは組織の本来血管
構成が真皮及び皮下層の軟組織における火傷等のように
破壊され又は機能を消失した場合に特に重要である。

従って当業者は、斯かる生体吸収性バソトロビツク材料
の適用範囲は、複雑骨折により失なわれた骨片の再生を
補助するための骨移植、歯の移植及び弱性化した皮下層
が上皮細胞にて被覆されるようになるまでの少くとも部
分的な再生を補助する火傷被覆に係シ得るものである。

製織及び編組布の血管接合物は両者共、適当に生体吸収
性材料製乳積されると、一般にその内腔（ｌｕｍｉｎａ
ｌ　）の血液接触面が平滑となる。その代りに、未被覆
面に比べて血液からの堆積物（すなわち血小板及びフィ
ブリン）量は少量となシ、最終的には接合物の内腔異面
を被う比較的薄い擬新内膜（ｐｓｅｘｄｏｎｅｏｉｎｔ
ｉｒｎａＬ　）及び新円膜層が形成される。

前述のように、接合物の間隙内に構成組織が形成される
結果、内腔表面上に形成された擬新内膜及び新円膜層は
、接合物にのみ付着するわけではなく、接合物間隙内に
構成されるコラーゲン質組織及び結合組織にも付着し、
織布接合物が生体吸収性材料製であるか非生体吸収性材
料製であるかに関係しない。接合物の内腔側に形成され
る生体物質及び接合物の外表面上及びその内部に形成さ
れる構成組織の連続性確立度は、内腔層剥離の可能性を
連続性が存在せぬ或いは存在し得ぬ場合よυも一層困難
にする尺度である。新円膜剥離は、現在の非生体吸収性
血管接合物の失敗形態の一つであることが知られている
。

血管壁再構成の過程を開始、維持及び達成するには、生
体吸収性材料製 の効果を発揮するのが好ましい。例えば、所望の「パン
トロピック」性は、急速に生体に再吸収される単一物質
にて付与される場合もｌ、前者よりも「パントロピック
」性は低度だが、その生体内での再吸収速度も前者よシ
は遅い別の単一物質もめるだろう。従って短期的にも長
期的にも血管壁再構成過程を維持するためには、両物質
のいずれかのみからなる単一成分被覆よりも、これらの
生体再吸収性物質の両者からなる複合物の被覆が一層好
適である。

一般にポリエステルは、ジカルボン酸とジオールが水の
脱離を伴なう云わゆる縮合反応で互いに反応して形成さ
れる。加水分解攻撃を受けると、水を取シ込んでジカル
ボン酸成分とジオール成分再形成する。本発明の生体再
吸収性ポリエステルは、クレブス回路のジカルボン酸と
ジオールから誘導され、それらも代謝可能でろる。炭素
鎖を分解する哺乳動物体の既知機作、すなわちベータ酸
化並びに引続く鎖切断に関しては、ポリエステル（１３
） 内に添入されるジオールは偶数の炭素原子からなること
が好ましく（鎖切断ば炭素原子対として生起する故）、
炭素原子数は２より大なることが好ましい。従って本発
明の生体再吸収性ポリエステルの合成には、２，３−ブ
タンジオール、１，４−ブタンジオール及び２，５−ヘ
キサンジオール等のジオールが好適である。

完全に非吸収性（すなわちダクロン）又は生体再吸収性
の糸（すガわちポリグリコール酸）のいずれかから製ら
れた血管接合物、又はこれらのタイプの糸を何等かの組
合せで用いて製られた接合物（すなわち部分再吸収性接
合物）は、いずれも生体内で細胞の間隙浸透を誘起し得
る生体再吸収性ポリエステルで被覆することができる。

この効果は、人工血管の一体化並びに安定化を促進する
と考えられろ。更にこれらのポリエステルの一部は「パ
ントロピック」効果を明らかに発揮するので、最終的に
接合物毛細血管の内方成長すなわち血管形成をもたらし
得るものである。

ポリエステル接合物被覆はその生体再吸収性の（１４） 結果、次第に分解され且つ最終的に消滅し、接合物の最
初の孔の上に生体孔を徐々に増大させる。

所与量の生体再吸収性被覆が代謝される速度は、被覆塗
布量並びに分子量及び使用ポリエステルの構造特性の関
数である。接合物表面の単位呼称面ｙｔＣｂｎｉｔ　ｎ
ｏｍｉｎａｌ　ａｒｅａ）上に堆積する被覆量は、製織
又は編組織布の管状構造物が、接合物血餅による間隙孔
の密閉化が軽減される程度まで密閉しながら、伺且つそ
の追従性（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ　）、適合性、柔軟性
等を保つために、とくにある程度の実際的な制限を受け
る。本発明の別の特徴として、被覆対象の織布構造のタ
イプにも依るが、被覆物の塗布量及び使用ポリエステル
の分子構造特性又はそれら両者の組合せは、織布孔を十
分に密閉しながら、同時に被覆の生体内寿命を調節する
ように使用される。

製織布接合物の糸密度は一般に編組布接合物よりも大（
すなわち有孔率がより小）なので、織布の物理的諸性質
を損なうことなく斯る接合物を密閉するために要する均
一分布の塗布量は、単位呼称面積当り１０乃至１５ｍｇ
のオーダーが代表的である。例えば、長さ１０ぼの８ｘ
ｍ織布接合物には、全約２００乃至２５０■のポリエス
テル被覆で十分である。斯くて織布接合物に関しては、
塗布される被覆の量は、生体再吸収性被覆の代謝速度を
調節する手段としては第二義的な意味を表わす。

織布接合物被覆の生体内に於ける寿命の調節は、第一に
使用ポリエステルの分子構造特性の影響を受ける。

製織布接合物とは対照的に、編組布接合物の有孔率は、
標準リーク速度法での測定値で、約−桁はど大である。

（すなわち、約Ｌ　５００　ｍ１ｃＩｎ−”分−１対１
５０　ｍｔｃＥ”分−１）個々の糸上へ初期に堆積する
被覆に関しては、個々の糸被覆の合着により間隙空間が
密閉されるまでに編組接合物上に堆積せねばならぬ被覆
の全量は、この型の接合物の望ましい柔軟性ケ損なうま
でに犬でめシ、該接合物を剛直な管に変えてしまう。本
発明の別なる特徴は、編組接合物の間隙空間を飽和させ
ることなく、該接合物の個々の糸上にポリエステル被覆
を散布してフィルムを形成させ、それにより望ましい機
械的諸性質を保存することである。斯かるフィルム形成
条件下では、編組接合物を十分密閉するため必要な均一
分布被覆の量は、接合物表面の単位呼称面積当勺３５乃
至４５Ｉｎ９のオーダーである。同じ８ｍ径１０ｃ＋＋
＋長の編組接合物では、全ポリエステル被覆に約１．０
ｇ必璧でろる。比較的多量の被覆を使用する結果、この
因子は編組接合物上に堆積したポリエステル被覆の生体
内寿命の調節に重大な影響を与えることになる。

異なる型の接合物に異なる量の被覆が必要なこととは独
立に、接合物被覆の生体内寿命を調節する現実可能な手
段は使用ポリエステルの分子構造特性である。以下で議
論するように、タレブス回路ジカルボン酸によるポリエ
ステルの生体再吸収速度は、これらの材料が比較的短期
間、すなわち４乃至６週間で代謝されるか、或いは４乃
至６個月のオーダーの比較的長期間で代謝されるかとい
った程度まで影響され得る。

一般に好適なポリエステルは、コノ１り隈、Ｌ−（１’
Ｆ） ヒドロキシコハク酸（すなわちリンゴ酸）及びフマル酸
、並びに２．３−ブタンジオール及び１゜４−ブタンジ
オールから誘導される単独ポリエステル及びコポリエス
テルであり、ポリ（２，３−プチレンスクシナート）及
び（１：３）−１，４−ブチレン／２，３−プチレンス
クシナート共重合物が含まれる。

以下に示すポリ（２，３−プチレンスクシナート）は室
温で非晶質の単独重合物でろって比較的軟化点は低く（
４５°乃至５０℃）、生体内再吸収速度は比較的「急速
」で、試料は４乃至６週間で完全に代謝されしかも何等
の不利な効果も認められない。

ランダムなコポリエステルの（１：１）１．４−ブチレ
ン／２，３−ブテレンスクシナート共重合物を以下に示
す。

（１８） −〇〇〇−（Ｃ１ｌ、）、−ＣＯＯ−４Ｃ１１ｔ）４−
・・・・・・〕７１ランダム」なる形容詞をこのコポリ
エステルに対し℃使用するのは、ポリエステル中の１，
４−ブチレン部分と２，３−ブチレン部分の順序が、重
合物鎖長全体を通して必ずしも一様でないからである。

比較的高含量の２，３−ブチレン部分を有する（１：３
）１．４−ブチレン／２，３−プチレンスクシナート共
重合物である同様な「ハイブリッド化」重合物は、ポリ
（２，３−ブテレンスクシナート）単独重合物の良好な
フィルム形成能を有し、且つ（１，４−プチレンスクシ
ナート）単独重合物に匹敵する速度で生体に再吸収され
る。

すなわち、生体内での再吸収速度はジオールにより導入
される連鎖セグメントの性質の影響を−受ける。

その他の単独ポリエステルは下に示すポリ（２，３−プ
チレンフマラート）である。

この単独ポリエステルはポリ（２，３−ブチレンスクシ
ナート）の不飽和同族体であり、適度に高い軟化点を有
する（７５°乃至８５℃）。その全トランス構造はＮＭ
Ｒスペタトル法で確認されている。スクシナートと比較
して、フマラートポリエステルの皮下再吸収性は同一条
件下で可成シ遅く、３乃至４ケ月のオーダーでるる。ポ
リエステル骨格にトランス二重結付を導入することは、
生体内吸収速度に影Ｉ＃ヲ与える別手段である。

更に別のホモポリエステルはポリ（２，３−プチレンヒ
ドロキシスクシナート）でロシ、その分子構造は下に示
す通シである。

アステリスクで示すように、ヒドロキシコハク酸部分に
は不斉的に置換された光学活性の炭素原子が１、形成さ
れるポリエステル内にＬ−若しくはＤ−立体異性体又は
この両対掌体のり、Ｌ−ラセミ混合物を使用する余地を
与える。ポリ（２，３−ブチレンＤ、Ｌ−ヒドロキシス
クシナート）は適度に高い軟化点（７５°乃至８０℃）
を有する非晶質の物質である。このポリエステルの生体
再吸収速度は、同一条件下でのポＩＪ（２，３−プチレ
ンスクシナート）よシも著るしく遅い。

前記のクレブス回路のジカルボン酸とジオールによるポ
リエステルの合成は、一般に水除去を伴なう直接縮合反
応である。しかしながら、適度の物理的諸性質を有する
ポリエステルを得るには、これら重合物の分子量は十分
大でなければならず（すなわち少くとも１０．０００ド
ルトン或いはそれ以上）、所与のジカルボン酸又はジオ
ールに関して最大に達成できる分子量が好ましい。

触媒に関連する生理的効果或いは未知の起始点による人
為構造の可能性を軽減するため、クレブス回路のジカル
ボン酸と特定のジオールの縮合を、無触媒真空溶融重合
法を用いて昇温下（１６０゜（２１） 乃至１９０℃）で実施した。高温度及び７２時間或いは
９６時間にわたる重合時間は、ポリエステルの分子量を
１０，０００乃至２０．０００ドルトンの範囲にするた
めに一般に使用されている。これらポリエステルの生体
内での真の生物学的効果を不明瞭する可能性ある１人為
構造を更に確実に軽減するため、生物に適用する前に組
型合物を再沈澱分別法にて少くとも２回精製する。

血管接合物上のポリエステル被覆の生体内での寿命を調
節する手段として、ポリエステルの重量平均分子量も重
要である。無触媒下では分子量の増大につれて所与のジ
カルボン酸とジオールの縮合速度は、本系の平坦域分子
量特性に類似して徐々に減少する。所望ならば、以下の
ようにして鎖を延長することにより重量平均分子量を更
に増大させることができる。

異なるグレブス回路ジカルボン酸と所与ジオールＨＯ−
Ｄ、−ＯＨとの反応性は、酸根の電子構造が異なル、異
なる方法でカルボキシル基の反応性に影響を与えるので
違ったものになる。例えば、ヒ（２２） ドロキシコハク酸と関心あるジオールとの反応性は、ヒ
ドロキシコハク酸中のアルファー水［ｉの活性化効果の
ため、一般にコハク酸の反応性よシも太でろる。活性化
効果は、ヒドロキシコハク酸の立体化学的配座（ｃｏｎ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　）　、すなわち９体かＬ体かり、
Ｌ−ラセミ体でめるかに無関係でるる。

接合物被覆用として望ましく且つタレブス回路ジカルボ
ン酸ＨＯＯＣＲｔ　Ｃ０ＯＨとジオールＨＯ−Ｄ、−０
１１から形成されるポリエステルの合成では、縮合反応
に５乃至１０モルパーセント少過剰のジオールが使用さ
れる。斯かる過剰量を用いると、形成されるポリエステ
ル分子は圧倒的にアルコールの水酸基を末端に有するも
のとなるＣＨＯＤｌｏｏＣＲ１ＣＯＯ・・・・・・・・
Ｄ、−０Ｈ）。斯かる条件下でポリエステルが達成可能
な重量平均分子量の平坦域値は、生体内での接合物被覆
寿命の要求に対して不十分なもので、１、分離後にヒド
ロキシ末端ポリエステルは、ジカルボン酸ＨＯＯＣ−Ｂ
、−ＣＯＯＨよりも反応性が大なる少量の別クレブス回
路のジカルボン酸ＨＯＯＣ−Ｒ，−ＣＯＯＨとの反応に
より、連鎖延長され得る。この連鎖延長は、昇温下での
真空溶融重合条件下でも達成され、実質的に同一のポリ
エステルだが重量平均分子量が実質的に増大したものが
得られる。その一般式はＨＯＯＣＲｔ　ＣＯＯＣＤｓ　
ＯＯＣＲｔ−・・・・・・−〔Ｄ、−ＯＯＣＲｌＣｏｏ
−・・Ｄ、”Ｊ−００Ｃ−Ｒ，・・・・・・Ｄ、・・・
・・・−Ｒ，−ＣＯＯＨであり、括弧内の連鎖セグメン
トはもとのポリエステルの平均分子量に対応する。例え
ば、斯かる条件下で０．００５乃至０．０１重量％のヒ
ドロキシコハク酸を１２．０００ドルトンのヒドロキシ
末端ポ！ｊ（２，ａ−プチレンスクシナート）の溶融物
に均一に分散して処理すると、このポリエステルの重量
平均分子量は２８．５００ドルトンに増大する。（ゲル
浸透クロマトグラフィーによる） 本発明による管状人工血管接合物の特定実施態様は、織
布配列の非生体再吸収性マルチフィラメント糸と生体再
吸収性マルチフィラメント糸を含有する通路の開いた複
合構造物でめる。織布は所望の織目模様（例えばらせん
（ｈｇｌｉｃａｌ）織又は長方織（ｒｅｃｔａｎｇｕｌ
ａｒ　ｗｅａｖｅ）　）に製織或いは編組され、所望の
有孔率を有する。非生体再吸収性材料の管状台の孔は、
６孔を横切シ或いはその内部に数層の細胞が形成できる
ような、約２００ミクロンの間隙寸法を有する。一部若
しくは全体の糸、或いは管状構造物自身の上に、１５乃
至２５ミクロンの範囲の代表的被覆厚みの生体再吸収性
且つパントロピック効果を誘起する材料を上塗シしても
よい。

好適な生体再吸収性糸は、ポリグリコール酸、グリコラ
ート部分とり、Ｌ−ラフタート部分の比率が任意のポリ
グリコール酸／ポリＣＤ、Ｌ−酪酸）ランダム共重合物
、グリコラート部分とＬ−ラクタート部分が任意のポリ
グリコール酸／ポリ（Ｌ−酪酸）ランダム共重合物、ラ
フタート部分中のＬ−ラフタート部分が５０％乃至９９
．９％のボＩＪ　（Ｄ　、　Ｌ−酪酸）単独重合物、及
びポＩ）ＣＬ−酪酸）立体特異性単独重合物から構成さ
れる。

前記の単独及び共重合物は、その分子構造によル、（２
６） それから製造される繊維及び糸の生体内に於ける再吸収
速度を調節できるように選択される。従って、血管接合
物を徐々に生体に再吸収させる一手段は、分子構造の特
殊性に基き同一条件下で生体再吸収速度が異なる糸を組
合せる方法である。生体内での再吸収速度は、同−条件
下すなわち同−移植域でも哺乳動物内の移植個所で変化
するが、ポリ（グリコール酸）単独重合物及び立体特異
性ポＩＪ　（Ｌ−酪酸）の生体再吸収速度はそれらの共
重合物よシも実質的に遅い。一般に共重合物では生体再
吸収速度が増大する。例えば５０％以上のＬ−ラフター
ト部分を含有するボＩＪ　（Ｄ　、　Ｌ−酪酸）はＤ−
酪酸とＬ−酪酸の共重合物であシ、純粋のポリ（Ｌ−酪
酸）単独重合物よシも再吸収速度が大である、グリコー
ル酸とり、Ｌ−酪酸とのランダム共重合物は、それらに
対応する単独重合物よシも再吸収速度が速い。

その他の本発明の特徴及び利点は、以下に説明する個別
実施態様と図面を併せ参照することによシ理解できるで
ろろう。

（２６） 第１図は本発明の一実施態様の管状人工血管の様を示す
図面である。

第３図は本発明人工血管の別実施態様の走査型電子顕微
鏡写真でめり、 第１図に示した管状人工血管１０は長さが約５センチメ
ートルでルシ、密度１００糸／インチの非生体再吸収性
（ダクロン）マルチフィラメント縦糸１２（６糸１２は
径約１５０ミクロンであって径約２０ミクロｙのフィラ
メントから構成される）及び、密度１００糸／インデの
！１ミ体１’Ｊ吸収性（〔ＰＧＡ〕ポリグリコール醒と
ポリ（１，−（−）−酪酸の９：１共重什物）マルチフ
ィラメント横糸１４と非生体再吸収性（ダクロン）マル
チフィラメント横糸１６の組合せ（横糸１４．１６の断
面径とそのフィラメントは縦糸１２と同一でるる。）か
ら構成される。生体再吸収性ＣＢ）横糸１４と非生体再
吸収性（Ｎ）横糸１６の組合せは、第２図に示すように
横糸パターンがＮＮＢＢＢＢＢＢＮＮ・・・・・・とな
るような糸対であり、生体再吸収性横糸の含−ｊｉｌ−
は７５％である。管状製織人工血管のけん縮前の内径は
６ミリメードルであり、空隙域（すなわち有孔率）は約
１８パーセントである。けん縮（化学薬剤を使用せぬ温
度調節過程）は約１ミリメートルの深さに達し、移植前
の人工血管の最も狭い径は５ミリメートルに減少する。

同一寸法のダクロンポリフィラメント糸から同一製織技
術を用いて対照人工血管を製造した。

けん線処理後、生体再吸収性人工血管と対照人工血管を
非イオン性洗剤（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００）の０．１
パーセント水溶液内、室温で６０分間にわたシ超音波処
理し、続いてパイロジエンの無いイオン交換水に浸漬し
、引続き９５パーセントのエタノールに数回浸漬して減
圧乾燥した。次にこの人工血管を高効率空気フィルター
を備えた層流フード下で包装し、包装された人工血管に
標準酸化エチレン殺菌を施した。

実施例１ 麻酔して軽く血液凝固防止し、無菌の手術室条件下で、
血管接合物１０を成年の右外頚動脈に端部一端部吻合に
よｐ移植した。同一条件下で、ダクロンのマルチフィラ
メント糸織布のみからなる約５センチメートル長の無菌
対照接合物を、同一動物の在外頚動脈に同一操作にて移
植した。

宿在５週間後に、該動物の血液凝固を防止して安楽死さ
せ、接合物を切開すると両接合物共に血流を通し℃いた
。生体再吸収性横糸を７５パーセント含有する接合物を
回収したものは開いたままでめ９、その内腔血液接触面
上には滑らかな擬新内膜層が存し、生体再吸収性糸の部
分的分解と壁を横切る間隙での血管形成が認められた。

実施例２ 実施例１に記載の操作条件下で、生体再吸収性横糸（ポ
リグリコール酸マルチフィラメント）含量が７５パーセ
ント（その他の横糸及び縦糸はダクロンマルチフィラメ
ント製）の部分的に生体再吸収性の人工血管の長さ５セ
ンチメートル、径５（２９） ミリメートルの管片を、羊の右外頚動脈に移植した。そ
の羊の在外頚動脈には、これまた約５センチメートル長
の全ダクロン製対照人工血管を移植した。実施例１に記
載の条件下で、５週間後に実験動物を死亡させた。回収
された非生体再吸収性（全ダクロン）接合物は閉塞され
ておシ、一方生体再吸収性接合物の回収物は通じたまま
でろυ、その内腔の血液接触表面上に滑らかな擬新内膜
層が存し、生体再吸収性糸の部分的な分解と壁を横切る
間隙に血管形成が認められた。

実施例＆ ヒト移植可能級のけん線処理したダクロン製デバケイ（
ＤｅＢａｋａｙ　）型血管接合物の８ミリメートル径７
．５センチメートル長の片を、実施例１に記載のように
洗浄・殺菌した。無塵室に収納され垂直運動速度の調節
可能な浸漬装置を用いて、約０．５センチメートル／秒
の速度で乾燥した血管接合物を、２回沈澱ポリＣＤ、Ｌ
−酪酸）（重量平均分子量約７０，０００ドルトン）５
グラムと２回沈澱ポリ（２，３−プチレンスクシナート
）（重（３０） 量平均分子量約１７，５００ドルトン）５グラムを純ア
セトン１００ミリリツトルに溶かした溶液中に浸漬させ
た。第一浸漬して堆積被覆を部分的に乾燥させたあと、
引続き該血管接合物を転倒して同一条件下で再浸漬した
。第二浸漬後、血管接合物を乾燥して高効率空気フィル
ターを備えた層流フードで包装し、この包装された人工
血管に標準酸化エチレン殺菌を施した。

第３図は、被覆された接合物セグメントの端部な撮影し
た抜身接合物の３個のリブ（すなわち３個のクリンピン
グ）の外観を示す５０倍の走査型電子顕微鏡写真Ｃ８Ｅ
Ｍ）である。左及び中央にめるリブ上には、被覆が糸間
空隙を覆い、表面を平滑にしている。ＳＥＭの断面撮影
写真で測定すると、生体再吸収性ポリエステル複合物被
覆の厚みは１５−２５ミクロンのオーダーであった。こ
の層厚みで堆積させると、腋被橿が接合物間隙空間を充
填する度合は、切断端部のほぐれ（この型の織目パター
ンを有する接合物にこの傾向あることが知られている。

）を減少させるのみならず、予備凝固の必要性も省略さ
せるほどである。

実施例１に記載の操作条件下で、約５センチメートルの
被覆された血管接合物片を端部一端部吻合にて成年の右
外頚動脈に移植した。同一条件下で、処理又は被覆せず
殺菌しただけの同一のヒト移植可能なダクロン接合物の
約５センチメートル片を、予備凝固して同一動物の在外
頚動脈に同一操作にて移植した。宿在５週間後、実施例
１に記載の条件下で該動物を死亡させて接合物を切開す
ると、両接合物共に血流を通じていた。被覆された血管
接合物はその内腔の血液接触表面上に滑らかなきらきら
輝く擬新内膜層を有し、該層には赤色又は白色の血栓性
堆積物は存在しなかった。これに対して未被覆ダクロン
接合物の同一表面は、赤色及び白色の比較的厚口の付着
性血栓堆積物の層を有していた。その外表面では、被覆
ダクロンの組織応答及び炎症反応の誘起は、未被覆接合
物よシも著るしく少なかった。両液合物から採取した切
片の組織病理学的所見では、繊維芽細胞は被覆接合物の
間隙にはるかに多量浸透していた。

この生体内現象に関する因果関係はいまだにはつきりと
は確立されていないが、繊維芽細胞の付着は、一部には
、ポリエステル被接で示される特殊な表面性質に基く可
能性がめる。湿潤性スペクトル測定から導かれるように
、ポリエステル流延フィルムの全表面自由エネルギーγ
°８は、一般に４０乃至５０ダイン／ｃｌＩＬの範囲で
ある。しかしながら、この表面力場の支配的成分はファ
ンデルワールス−ロンドン型分散力からなり、計算可能
な分散力成分子ツは全１８の６０乃至７５％に達する。

従って、Ｈ−結合、双極子−双極子相互作用等による極
性力は全表面力場の小部分でｓｂ、計算可能な極性力成
分子Ｒはγ８の２５乃至５０９６である。

湿潤スペクトルから導かれる表面特性は、化学分析用電
子スペクトル法ＣＥＳＣＡ）の諸結果と一致する。これ
らの諸結果は、ＥＳＣＡで分析される２０乃至４０１厚
の表面層内に見出される炭素／酸素比が特定ポリエステ
ルの炭素／＆累化学量論比よりも可成９大なることを一
致して示している。これらポリエステル内の大部分の炭
素原子は（１）。

ＣＨｓ−１ＣＨｔ−及びＣＨ＝部分、すなわちγ８に寄
与する分散力のみに影響できる非極性基に存在しており
、これに対して酸素原子はＨ−結合サイトを占めてγＫ
に寄与し得るエステル基のカルボニル部分に存在する。

ＥＳＣＡによるこれらポリエステルの表面層の炭素／酸
素比が化学量論比よシ大であったことは、表面層での酸
素含有極性基の量が、坑内でのこれらの基の化学量論量
よりも少ないことを示している。

実施倒毛 実施例２に記載した生体再吸収性横糸含量が７５パーセ
ントであるように作った長径約７偉直径７１１１の管を
洗浄し、引続いて実施例３に記載したのと同一の条件下
で、ボＩＪ　（Ｄ　、　Ｌ−酪酸）とポリ（２，３−プ
チレンスクシナート）の１：１複合体で上塗シして、第
４図に図示したように被ａｉｓ？得た。この被覆ケ有す
る部分的生体再吸収性血管接合物を羊の右外頚動脈に前
に説明したのと同様にして移植した。対照として在外頚
動脈に被覆Ｙ有しない７５パ一セント生体再吸収性横（
３４） 糸を含む血管接合物を使用して移植した。接合物の組織
病理学的解析によると、宿在５週間後に切開したとき、
両者とも通じてｊ？す、被覆した接合物の内腔表面上に
は、比較的より滑らかな擬新内膜層のライニングが見ら
れ、又、被覆接合物の外衣面上に比較的より温和な組織
応答Ｙ示していた。

実施例り 血管接合物の生体内で挙動特性には、特に閉塞に導く可
能性がある付着性血栓物質の形成が起こること、新内膜
ライニングの形成速度、末梢血管組織との相互作用等が
ある。所与の生物種に於ては、これらの緒特性、或いは
一般に接合物の修復（ｈ−αｌｉｎｇ）及び開存は、個
別接合物の性質に影響されるだけでなく、その１亀の因
子にも影響され得ることが知られ℃いる。例えば適用配
れる移植技術でメジ、これは外科医に依存するという人
間的因子もめジ得るのである。本例は、同水準の技量を
有する相異なる外科医が同一吻合技術で同一種に移植し
たならば、被接織布接合物に関して得られる傾来は、実
施例３に記載のものとほぼ同一でめることン示すもので
ある。

ヒト移植可能級のけん縮したデベケイ型織；’ｉｐ血管
接付物の７．５ｃｍ長８龍径の片２個を実施例３に記載
のように２回沈澱させたボ＋）（Ｄ、Ｌ−酪酸）で被覆
した。これらの各接合物を、実施例１の記載と同一の操
作条件下で２匹の成年の右外頚動脈に夫々、端部一端部
吻合によシ装置した。但し全移植操作は別々の外科医に
より実施された。

同一条件下で、同様に殺菌し但し被覆してない約７．５
σ長の接合物片２個を、夫々予備凝固して同一操作にて
同一動物の在外頚動脈に配置した。宿在６週間後、両動
物を実施例１に記載の条件下で死亡させて全接合物を切
開すると、接合物は全て血液流を通していた。生物実験
の再現性の範囲内で、これらの移植場所から回収した被
覆接合物及び未被櫟対照接合物の状態は、内腔ライニン
グ並びに末梢血管組織の応答の点で、実施例３に記載の
移植実験から回収された接合物と同様でめった。

実施例６ 血管接合物の生体内での挙ＩＩＪＪ特性及び特に血液流
との相互作用の強さ及び新内膜の形成速度を含む云わゆ
る［修復（ｈａａＬ　ｉｎｇ）　Ｊ性に影響することが
知られている別の因子は、動物種の型で６Ｄ、血液学的
挙動は種毎に異なる。例えば、羊の血液がそれに対し異
物である光面によシ誘起される凝固の傾向は、犬の血液
よシも幾分か低く、云わばこれらの表面上での犬血液の
凝固はよシ容易なこ羊の場合には弱いか又はほとんど存
在しないのに対し、犬では全く有効なのである。

ヒト移植可能級のけん癲したデバケイ型織布製血管接合
物の６１１ｉＩ径の片を洗浄して実施例５に記載のよう
に被覆し、それを実施例１に記載の操作条件下で、約１
５キログラムの成雑種大の右外頚動脈に端部一端部吻合
した。約１０ｃＬ隔った２ケ所の吻合の間の動脈部分を
ひもでしばった。延伸と曲げｔ同時に作用式せて、該織
布接合物を逆Ｕ字型にし、数層の筋肉を横断してそのル
ープの底部が反下近くまで運はれるようにし、そこで接
合（３１） 物を通じる血液流が触診又はドツプラー流量計により容
易に検出できるようにした。同様にして、核種してはい
ないが予備凝固した同一のヒト移植可能ダクロン織布接
合物の片を、同一動物の左頚動脈に同一操作にて対照物
とし℃配置した。

宿在６週間後、実施例１に記載の条件下で該動物を死亡
させて接合物を切開すると、両接合物共に血流が通じて
いた。回収した被覆接合物は、その血液接触面上に滑ら
かで白色の擬新内膜ライニングを有しており、これに対
し未被覆対照接合物日のこのライニングは、接合物内腔
を部分的に閉塞する赤色の血栓性堆積物を伴なって点在
する小断片状でめった。更には宿在期間中に、主として
接合物が貫い℃いる組織の収縮に帰すべき原因のため、
被覆接合物内にねじれが生じた。一般にねじれは流れの
乱れを引き起し、別の流れ域を形成するが、血液に対し
て異物でるる材料製の血管内で斯かる流れ現象が発生す
ることは、血栓形成と云う血液循環掌上の一般的な原因
によることが知られている。

（３日） ねじれの形成にも係わらず、この被覆接合物内に形成さ
れた層の内ｉｆｆ面には如何なる付着性血栓も存せず、
該層が生体内で動力学的に血液適合性を有することを示
している。

実施例７ ダクロンのマルチフィラメント糸で編組した血管接合物
は、その織物組織並びに比較的糸密度が小なる結果とし
て、一般に同一系で製織した接合物よシも柔軟且つ追従
的である。しかしながら、同じ構造上の理由で、４ｉ１
ホ［ｌ接合物のイ１［１４率は著るしく大である。１０
０朋Ｉｌｖの定１１：ヘッドで測定したリーク速度ｔｉ
ｔ：　、編組接合物を通じる水流の代表値が１，５００
　ｍｌ□□□−１分−１のオーダーであるのに対し、製
織接合物では約１５０　ｍｌ　（ｙＨ−２分−１に過ぎ
ない。多量の血液損失を回避するため、現今入手できる
編組接合物はどの型も全て、例外なく、移植前に予備凝
固による密閉化を行なわねばならない。

ヒト移植可能縁のけん縮したソーベージ（Ｓａｖ、−ｖ
ａｇｅ　）型編組「ビオニットＣＢｉｏｎｉｔ）」接合
物の未延伸状態で長さ約１０ｃＩｎｓ径８ｍｍの片を実
施例１に記載のように超音波洗浄して乾燥した。実施例
３に記載の装置及び条件を用いて、２．５重量％の二回
沈澱ポリ（Ｄ　、　Ｌ−酪酸）（重量平均分子量、約７
５，０００ドルトン）、２．５重量−の２回沈澱ポリ（
２，３−プチレンスクシナート）（重量平均分子量、約
１７，５００ドルトン）及び０．１０重量％の真空分留
精製したクエン酸トリエチルのアセトン溶液に該接合物
を浸漬した。この初期浸漬は編組物の各糸上に薄い被覆
を堆積させる役を果すが、これに続いて該接合物を適度
に延伸した状態で更に３回浸漬した。この条件は強制的
に各糸間にポリエステルの連続被膜を形成させ、このポ
リエステル被膜は間隙空間上を被覆する。（第５図に被
覆接合物の２００倍の走査型電子顕微鏡（ｓｘ；ｙ）写
真を示す。）このフィルム形成を強制する条件を伴なわ
ずに編組接合物を浸漬被覆したならば、接合物の間隙空
間を被覆物で飽和させない限り密閉することは出来ない
。しかしながらこのようにすると、被覆物の堆積量は元
のしなやかな接合物を岩のように硬く、脆く且つ剛直な
管となす。（「鋼管」効果）これとは対照的に、本明細
書に開示する強制フィルム形成は、被覆接合物のＳＥＮ
かられかるように、個々の大部のフィラメントの輪かく
は同且つ識別できる状態でめシ、飽和されていない。こ
の強制フィルム形成技術に従って被覆された編組接合物
は、水性環境及び体温で、同一の未被覆接合物のもとの
柔軟性を実質的に保持し又いる。斯く堆積した被覆の量
は、予備凝固の必要性を完全に無くするに十分なもので
あり、これはとシわけ実数的に元の水リーク速度の１５
００　ｗｌｃｍ−”分−１が約６０乃至８０　ｔｄ（ｙ
Ｈ−”分−１まで減少することによシ立証される。未延
伸状態での単位長１０ｃＩｒＬの接合物に規格化して述
べると、適度の密閉化に要するポリエステル被覆の量は
、例えば８ｍｍ径の製紙接合物では０．０２０乃至０．
０２５．９の範囲であり、同一径の強制フィルム形成法
で被覆される編組接合物では１．０ｇのオーダーでめる
。

実施例１に記載の操作条件下で、約２０キログ（４１） ラムの雑種犬の右外頚動脈に、前記の強制フィルム形成
技術で被覆した８隨径のソーベージ型編組接合物馨移植
した。動脈への結合は、端部〜側部吻合にて芙施し、接
合物は実施例６に記載のように逆Ｊ字型に配置した。ヒ
ト移植可能縁のけん縮したソーベージ型「ビオニット」
編組接合物を、同一径でほぼ同−長且つ被覆せず殺菌し
たのみの対照物として同一動物の在外頚動脈へ配置した
こと除き同様な方法で配置した。板葎接合物は予備凝固
を必要としなかった。これに対して未被覆接仕物は標準
移植外法に従って動物なヘパリンで軽く凝固防止したの
で、苦労し壬やつと予備凝固できた次第でめった。

宿在６週間後、実施例１に記載の条件下で動物を死亡さ
せ℃接合物を切開すると、両接合物共に血液流が通じて
いた。顕微鏡で組織病理学的検査をすると、被覆された
編組グラフトの内腔表面上でのネオンドセリアリゼーシ
ョン＜ｎｅｏｎｄｏｔｈｇ−１ｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）
の程度は進んでおシ、これに対して未被覆の同一接合物
の内腔ライニングは大部分（４２） 繊維質堆積物であった。

本発明の特定諸笑施態様を示して説明したが、当業者に
は各種変更方法は明らかであシ、従ってこの開示実施態
様又はその胛部にわたシ本発明を限定する意図はなく、
本発明の精神及び範囲内で、これらの修正拡大が可能な
ることは勿論である。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の一実施態様の管状人工血管の様を示す
図面である。 第３図は本発明人工血管の別実施態様の走査型電子顕９
鏡写真である。 第５図はポリエステルフィルムを強制的に被覆した本発
明人工血管の実施態様の走査型電子顕微鏡写真である。 １０　管状人工血管 １２　非生体再吸収性マルチフィラメント縦糸１４　生
体再吸収性マルチフィラメント横糸１６　非生体再吸収
性マルチフィラメント横糸１８　生体再吸収性材料被覆
物

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）繊維芽細胞の付着及び接着を好み且つマクロファー
   ジの浸入をも促進する異面性質の生体再吸収性材料を少
   くとも部分的に有する、哺乳動物への挿入に適した無菌
   の人工器官。 ２）通路を有し、その内部空間寸法が、各通路内に数層
   の哺乳動物細胞の形成を許容するに十分である特許請求
   の範囲第１項に記載の人工器官。 ３）前記の生体再吸収性材料の全界面自由エネルギーγ
   ８が３５−６０ダイン／ａｍの範囲にあり、且つ、分散
   力成分子ｌが支配的である特許請求の範囲第２項に記載
   の人工器官。 ４）γ８が４０−５５ダイン／ｃｍの範囲にアシ、且つ
   、γｌがγ８の６０−８０パーセントを占める特許請求
   の範囲第３項に記載の人工器官。 ５）前記の生体再吸収性材料が、パントロピック性を有
   するポリエステル材料の被覆物の形態でろ（１） る特許請求の範囲第１項に記載の人工器官。 ６）前記の生体再吸収性材料が、相異なる生体内再吸収
   速度を有する生体再吸収性物質の複合物でるる特許請求
   の範囲第１項に記載の人工器官。 ７）前記の生体再吸収性材料が、クレブス回路のジカル
   ボン酸と代謝可能なジオールから誘導されるポリエステ
   ルでおる特許請求の範囲第１項に記載の人工器官。 ８）前記のポリエステルが、無触媒下、昇温下の真空溶
   融重合法にて、前記クレブス回路のジカルボン酸と前記
   ジオールとの縮合反応により形成さｎる特許請求の範囲
   第７項に記載の人工器官。 ９）殺菌された柔軟な織布基台構造の管状物からなり、
   前記の織布基台構造を構成する糸の少くとも２５パーセ
   ントが生体再吸収性材料のみからなシ、且つ、人工血管
   の哺乳動物への移植時に該生体再吸収性材料が吸収され
   、各通路内に数層の哺乳動物細胞の形成を許容するに十
   分な内部空間寸法を有する通路を基台構造物全体に提供
   するように配列された人工血管。 （２） 抑　前記の人工器官が、織布状に配列された非生体阿吸
   収性マルチフィラメント糸と内部に生体再吸収性マルチ
   フィラメント糸を配置さ、Ｖ−九通路との複合構造物で
   ある特許請求の範囲第９項に記載の人工器官。 旬前記の生体再吸収性材料が、クレブス回路のジカルボ
   ン酸と代謝可能なジオールから誘導されるポリエステル
   である特許請求の範囲第９項に記載の人工器官。 助繊維芽細胞の付着及び接着を好み且つマクロファージ
   の浸入をも促進する表面性質の生体再吸収性材料を少く
   とも部分的に有する人工器官を形成する方法に於て、前
   記の器官を生体再吸収性且つパントロピック効果誘起性
   の材料の溶液に調節された速度で浸漬し、前記の血管を
   転倒させて生体再吸収性材料の溶液に再浸漬し、前記器
   官上に生体再吸収性被覆を形成する諸工程からなる方法
   。 日前記の器官が、生体再吸収性の糸及び非生体再吸収性
   の糸の織布である特許請求の範囲第１２項に記載の方法
   。 （３） Ｗ前記の被覆織布を延伸する工程及び前記の延伸された
   織布を生体再吸収性且つパントロピック効果誘起性の材
   料の溶液に浸漬して、約１００１Ｒｔ鋼−２分−１未満
   のリーク速度を有する人工用織布物品を形成する工程を
   特徴とする特許請求の範囲第１３項に記載の方法。 ５）前記の生体再吸収性且つパントロピック効果誘起性
   の材料が、クレブス回路のジカルボン＆及び代謝可能な
   ジオールから誘導されるポリエステルである特許請求の
   範囲第１２項に記載の方法。 回前記のポリエステルをボＩＪ　（Ｄ　、　Ｌ−酪酸）
   とポリ（２，３−ブナレンスクシナート）からなる群か
   ら選択する、特許請求の範囲第１５項に記載の方法。