JPS60822A - 活性成分のデイスペンサ− - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は供給すべき活性成分がマトリックス内に分散さ
れ℃いる活性成分のディスペンテ−に関し、さらに詳し
くはディスペンサーからの活性成分の放出特性を改善す
る方法および装置に関する。

発明の背景 金種の生物学的活性成分たとえば楽Δす、ホルモン、栄
養素、曹害生物殺滅剤、肥料、殺菌剤、殺黴剤等を、供
給源から使用環境へ供給する技術は公知である。もつと
も広い意味において、この種のデバイスは供給すべき活
性成分の供給源部または貯蔵部からなり、この活性成分
が使用環境に対してマス移送可能な関係に配置される。

活性成分の放出速度がとくに問題でない場合には、活性
成分の集積体を環境内に置き、それが環境内に溶解もし
くは分散、覧たは他の方法で供給されるようにするだけ
で適当な結果が達成される。しかしながら、医薬品、何
畜生物殺政剤、または栄４素等のような場合や、あらか
じめ足められた様式で長期間にわたる供給が必要な場合
は、供給源からの活性成分の放出−１Ａ度をざらに正確
に制御することが必要になる。デバイスからの活性成分
の放出に著しく祠缶な判御が要求される場合にＯ工、た
とえは、米国特＃′ｌ：第３，８５４．４８０号、第３
　、　’７’２１．６３６号、第３．９２６，１８８号
、第３．９４８，２６２号、第３．９９３，０７２号、
第４．２０１，２１１号、第４，０３１，８９４号、第
４．０５．’７，６１９号、第４，２８６，５９２号お
よび第４，２９２．９６５号に示されているような各棟
構造が採用されている。

これらのデバイスは、薬剤供給源部と使用環境の間に設
けられた放出速興制呻のための、なんらかの形式の放出
速度制御バリヤーまたは膜を使用している。このような
デバイスはきわめて＋Ｉ！密な放出速度が実現されるよ
うに設計できる反面、構造が比較的に複雑化し、デバイ
スが胃価につくようになる。

正確な制御が要求されない例としては、生物学的活性成
分をクリーム、軟膏、ゲルまたはポリマーマトリックス
中に分散させ、これを使用環境上または使用環境内に置
いて活性成分を拡散によっ℃供給する方法が公知である
。典型的なシステムとし℃は、たとえはニトログリセリ
ン、抗ヒスタミンｆ−ｒＵおよびステロイドを供給する
ための各種の医＝Ａ合有クリームおよびケ９ルがあり、
これらは市販されている。このようなデバイスは米国特
許第４．０２４．８７１号、第、５，３４２，１８．１
５号および第３，５９８，１２７号に示されている。

このようなマトリックスに飽和濃度以上の濃度で分散さ
れた活性成分の放出速度については詳細なｆｉ＋Ｆ究お
よび解析が行われている（たとえばＴ。

Ｈｉｇｕｃｈｉ　：　Ｒａｔｅ　ｏｆ　Ｒｅ１ｅａｓｅ
　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ、ｓｆｒｏｍ　Ｏｉｎｔ
ｍｅｎｔ　Ｂａ５ｅ　Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　Ｄｒｕｇ
ｓ　ｉｎ　８ｕｓ−ｐｅｎｓｉｏｎ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ
、　５ｃｉ−＋　５０　（１０）　：　８７４Ｎ８７５
　＋　Ｏｃｔ、、　１９６１　；　Ｔ、　Ｈｌｇｕｃｈ
ｉ　：　Ｍｅｃｈａ−ｎｉｓｍｓ　ｏｆ　５ｕｓｔａｉ
ｎｅｄ　Ａｃｔｉｏｎ　Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ、　Ｊ、
Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、、５２（１２）：１１４５〜１１４９　、Ｄｅ
ｃ。

１９６６参照）。これらの報告には、この穂のシステム
からの活性成分の放出速度が通常、システ１ ムの稼動時間の平方根に逆比例して（ｔΣ）変化するこ
とが示されている。すなわち、このようなシステムは初
期には放出速度が尚く、以後放出速度は比較的急速かつ
連続的に、デバイスの寿命を通じて低下してい（のが特
徴である。これらのデバイスは生産コストが比較的安画
で、単Ｋｌ’ｉ！ｉ性成分’を貝ａしたマトリックスを
形成させるのみであるが、その応用は放出速度が時間と
ともに変化しても差支えない場合あるいは曲の要素が生
体による吸収速度を制御する場合（たとえば皮膚の角質
層が）に限定される。

マトリックスへの活性成分の単なる分散はコスト的にき
わめて留別なことから、マトリックスシステムからの放
出特性を速度制岬暎の利用によらないで改良する様々の
試みがこれまで提案されてとた。幾何学的なアプローチ
も示唆されていて（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａ
ｓｅ　ｏｆ　Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ
＋Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｂａｋｅｒ　ｍ、１７７〜１８７負
、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、
　１９８０　）、これには俗解注と拡散係数の間の関係
に基づくシステムが応用される（　Ｃｈｉｅｎら：　Ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｆｒ
ｏｍＰｏｌｙｍｅｒｉｃ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｄｅｖｉ
ｃｅ　Ｉｆ　：　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｅ
ｔｗｅｅｎ　Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅ
ｄ　ａｎｄ　Ｍａｔｒｌｘ　Ｃｏｎ−ｔｒｏｌｌｅｄ　
Ｄｒｕｇ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、　
Ｊ、Ｐｈａｒｍ＋Ｓｃｉ、、　６３　（４）　＋　５１
５〜５１９　、　Ａｐｒｉ１１９７４）。

溶質を懸濁書留するマトリックスからなるマトリックス
システムに関しては、限界の単位面積を単位の時間（１
）内に通過移送される質量（Ｍ）はマトリックス内に２
ける溶質の連相濃度（Ｃ１０）ぢよびマトリックにおけ
る溶質の拡散係数（Ｄｓ）に比例し、限界の通過に要す
る距離（ｈ）に反比例することがＦｌｃｋの法則として
仰られている。

ｄＭ／ｄｔ　＝　Ｄｓｃｓ／ｈ 上述のＨｌｇｕｃｈｉの報告に示されているように、活
性成分が初期には均一な濃度で静止マ）　ＩＪラックス
懸濁されている場合、活性成分はまず露出表面から放出
され、放出表面に直接隣接Ｉ−だマトリックス内に懸濁
された溶質の枯渇を生じる。この領域の石質の一度が飽
和濃度まで低下したとぎ、放出域にはそれを横切る濃度
勾配が形成される。

シンクが無限の理想システムにＲいては、勾配は放出表
面でのＯから放出域の内部限界でのＣｓまでに及ぶ。表
面からの活性成分の放出が進むに従い、放出域の厚さは
増加する。それは活性成分が放出されるマトリックス表
面から、放出域の内部限界に至る距離であつ℃、上述の
式のＩｈ′ｌの直にほかならない。ｈが増加するに従っ
て、活性成分が放出域の限界から放出表面まで流れるの
に要する時間が増大し、その結果、活性成分が単位時間
内に表面に移送される酸を低下する。

このような観点で、放出表面からの距離が増加するに従
“いマトリックス中の溶質濃度を高くすることによる放
出域の厚さの増大を補うことも提案されてきた。これを
達成するためには各種のアプローチが示瞬されていて、
たとえば、表面に隣接するマトリックスの一部から石質
を漏出させる米国特許第３．９２３，９３９号、核体と
外ノーからなり、核体と外ノー中の活性成分の分散濃度
を変えた（いずれかをＳｉ濃度または低濃度とする）供
給デバイスを開示した南ア特許公告第７２８，１９８号
（１９７７年６月１５日）、薬剤を放出表面からの距離
が大となるほど篩濃度に分散させたポリアクリレートフ
ィルムからなる経皮的薬剤投与デバイスを開示した雨ア
特許出ＩＲ第８０／３００９号（１９８０年５月２０日
）などがある。

これらのアプローチはデバイスの放出特性を改善するが
、所望の濃度勾配を得るために必要な製造技術は、闇ア
特許の場合の渠灯すのマトリックス中分散１度が異なる
別個の組成物を形成しつ（・でｓｕｍ品に調製する方法
、待ア特許出願のように基質に活性成分の付加量を連続
的に堆積させ℃（・（方法、あるいは米国特許、南ア特
吐の場合の完成したデバイスの表面を抽出する方法の０
ずれに２いても、曖れた性質を有する速度制御膜システ
ムの製造の場合とコスト的にほとんど変わらな（なって
しまう。

しかしながら、本発明によれは、活性成分の溶質を飽和
一度以上に分散官何するマトリックス組成物を、浴質を
飽和濃度以上の一度で言句するマトリックス組成物と組
合せることにより、その寿命の大部分の期間にわたって
も−２の函数として変動しないある放出速度で活性成分
を放出する供給デバイス、ならびにその成型および使用
方法が提ＩＪもされる。この望ましい結果は、デ／々イ
スの非放出域における分散薬Ｒすの実際の一度が経時的
に変化せず、−万、石質の有効１度は時間とともに増加
するかあるいはあらかじめ尾めた他のノぐターンで変動
するようなシステムの設＝ｔにより達成された。

すなわち、本発明の目的は、放出特性が改善された分散
型活性成分ディスペンサーを提供するにある。

本発明の他の目的は、マトリックス内に飽和濃度以上の
実質的に一足な濃度で懸濁された活性成分の溶質と、そ
の間質の有効一度をあらかじめ尾めた様式により経時的
に変化させる手段からなる一体構造の活性成分ディスペ
ンサーを提供するにある。

本発明の他の目的は、経皮的デリバリ−システムとし℃
使用するのに適した分数型活性成分ディスペンテ−を提
供するにある。

本発明の他の目的は分数型活性成分ディスペンサーの羨
遣方法を提供するにある。

本発明のこれらの目的および他の目的は、図面を参照し
た以下の絢、明によりさらに明白になろ５゜図面の説明 第１ａ図は先行技術のｍ一様を示す一視図であり、第１
ｂ図、第１０図Ｒよび第１ａ図は第１ａ図の態様の各種
稼動段階における断面颯であシ、各図に付随したチャー
トは各場合の濃度勾配を示している。

第２ａ図および第２ｂ図は先行技術の他の態様の異なる
稼動段階に８ける断面図であり、各図に付随したチャー
トは谷場合の濃度勾配を示してい机 第６図は先行技術の他の態様の断面図であり、付随のチ
ャートはある稼動期間後の現実の１度勾配を示している
。

第４図は第１図〜第３図の態様の代表的放出速度を経時
的にプロットした図である。

第５ａ図は本発明の一態様を示す斜視図であり、第５ｂ
図、第５Ｃ図忘よび第５ｄ図は第５ａ図の態様の各檎体
動段階における断面図であり、各図に付随したチャート
は各場合の平均（第５ａ図）８よび有効（＄５　ｂ図、
第５Ｃ図および第５ｄ図）ＢＬ膚へＩｆ５注成分成分給
するための本発明の態様の斜視図および断面図である。

第７ａ図ｇよび第７ｂ図、第７Ｃ図はそれぞれ、皮膚へ
活性成分な供給するための本発明の他の態様の斜視図−
および断面図である。

第８ａ図および第８ｂ１ｍは第７図の態様を形成するた
めに用いられる圧盤である。

第９図は皮膚へ活性成分を供給するための本発明の他の
態様の断面図である。

第１０図は本発明の他の態様の部分破断斜視図である。

第１１図は本発明の他の態様を示すｖＩＡ面図である。

第１２図は例１の態様に２ける放出速度を経時的にプロ
ットした図である。

発明の説明 本発明は、活性成分を飽和濃度以下の濃度で含Ｈする放
出域と、活性成分な飽年濃度以上の均一濃度でマトリッ
クス中に分散含有する非放出域とからデバイスを形成さ
せることによって放出パターンが改善された分散型活性
成分ディスペンテ−である。放出域は活性成分が外部に
供給される表面と非放出域の少なくとも主要部分の間に
、表面から放出域と非放出域の界面までの距離が不均一
になるように配置される。本発明のある補の態様はとく
に、架剤の経皮的投与に有用である。

本発明に２いて所望の目的が得られる機構を理解しやす
（するために、まず先行技術の分散型供給デバイスの放
出機構について闇単に説明する。

＠１ａ図を参照しながら説明すると、先行技術のディス
ペンＴ−１は活性成分である画質２がマトリックス３内
に飽和一度以上の均一７工濃度で分散されている。解析
のために頂部および紙部ならびにｉ１１部および後部の
表面な活性成分非透過性材料でコーティングするかある
いは他の方法でシールして、活性成分の放出は矢印で示
した両側面を通してだけ起こると仮定する。第１ａ図な
らびに第１ｂ図、第１０図および第１ｄ図は、それぞれ
このデバイスを分散した石質に対する俗縁の無限シンク
に浸種する前ならびに浸種後ｑ！ｒ橿時間を経過した時
点での状態、また口の下の各チャートは相当する時点に
おけるマトリックス内部の溶質の代表的濃度勾配を示し
ている。ｇ１図においては、活性成分は両側面から放出
されるので、濃度勾配のチャートはデバイスの中心につ
い℃対称である。

もしデバイスのｊＲＩＪ面の一方も前後上下と同様に非
透過性にすると、活性成分の放出は残りの透過性面のみ
から起こり、濃度勾配はチャートを中心線から削除した
半分だけの非対称なものとなる。

第１図におけるｍ質２は固体でも溶体でもよく、多数の
粘性成分沈積の形でマトリックス３内に分散されている
。ｍ質の総濃度はそれがマトリックスに俗解したとぎり
飽和濃度（ａＳ）以上で、マトリックス３はＳ質で剛和
され平衡状態にある。ずなわら、第１ａ図に示すように
、使用前の濃度勾配はその本体内を通じて均一であり、
実際の濃度はＣｓよシ明らかに高いＣＡで表される。

このディスペンサーをｒδ媒中に浸種すると、マトリッ
クスの表面から溶媒中へ浴質のマス移送が起こる。この
マス移送の結果、辰面域の渭質濃度は低下することにな
る。活性成分の沈積が枯渇するに従い、連続的マス移送
によってディスペンサー表面に２けるＣ０＝○から（無
限シンクと抽出の理想状態を仮定すれば））Ｒ出城の内
部限界におけるＣｓまでのｃ′ａ度勾配を生じる。時間
の一過とともに、放出表面から内方向の溶質沈積に放出
が進み、時間も□では放出域４の厚さはｘｌと活性成分
が放出される両側面から内側に広がっていく。

この放出域は１゛篩濁された溶質が枯渇したマトリック
ス３からＩＬす、溶質の濃度は内部限界におけるＣｓか
ら溶媒との接触面に２けるＯへと低下してい（。この濃
度勾配は第１ｂ図に付したチャートに示すとおりである
。

第１Ｃ図にはさらに時間が経過し、−陶された全溶質２
が枯渇する直前、ｔ２に２けるデバイスθ・示されてい
る。濃度勾配は４ｇ随チャートに示すと１６９で、放出
域はその最大の厚さ１ｘ２＼すなわらこの場合はデバイ
スの厚さの半分まで増大する。

第１ａ図〜第１ｃ図にみられるように、デバイスの表面
から活性成分が供給されるに従い、溶質のａ度が０８か
らＯへと低下する放出域４の厚さは時間とともに増大す
る。Ｆｉｃｋの拡散の法則により、マスの流速は拡散バ
リヤーの厚さに反比例して変化するので、正味の効果は
流速が時間とともに低下するということになる。上述の
ように−と Ｈｉｇｕｃｈｉの解析ではこの関係はｔ２の函数である
。

懸濁された溶質が第１ｄ図にみられるように完全に枯渇
してしまったのちは、バリヤーの厚さは一定で、一方、
推進力である濃度勾配Ｃ−ｃｏは経時的に低下するので
、異なる関係に従った最終の減衰が起こる。

第４図の曲線１−１は第１図の態様の放出速度の典型例
で、第１ａ図、第１ｂ図、第１ｃ図およびｉｉｄ図の状
態に相当する変動は曲線上のそれぞれ”０１　ｔｌ、ｔ
２ｊｃＴよびｔ３の点に示されている。

第２図を参照しながら、次に上述の南ア特許出顧にＩ己
威されているようなディスペン＋ｊ−１について同様の
解析を行プ。この場合、懸濁された溶′］２の濃度は表
面にぢける飽和以上の第１のレベルから中心部のより商
い第２のレベルまでマトリックス内を連続的に変化して
いる。第２図においては、初期状態が第２ａ図に示され
ていて、溶質２の一１度は外表面から中心まで均一に変
化する。

第２ｂ図は同一のデバイスを無限シンクに浸漬してから
時間ｔ１を経過したのらの状態を示している。図から明
らかなように、放出表面の後方に第１図の場合と同様、
厚さＸ、１の放出域４が形成されている。第１図と第２
図の大きな違いは、放出域４が内方に進行するに従って
、放出域４の前面に２ける溶質の濃度が尚くなることで
ある。前面の懸濁溶質量がたえず増加するので、前面の
濃度を飽木目レベルまで低下させるためにはたえずより
多源のマスを移送しなければならない。正味の効果は放
出域の前面が内方に進行する速度は経時点にたえず低下
するということになる。すなわち、放出域４によって表
される拡散バリヤーの厚さは時間とともに増大するがそ
の速度は低下を続け、放出域４の厚さの増大によって生
じる抵抗の増加を部分的に代償する。第１図のデバイス
と総量の寺しい溶質を負荷した第２図の態様に８ける放
出速度を時間に対してプロットすると第４図の曲線２−
２のようになる。

第２図のデバイスは濃度が順次高くなる１個または２個
以上の薄層を第６図のようにたがいに結合させた多層デ
ィスペン＋ｊ−１の極限例であることに注意すべきであ
る。層５はマトリックス３内に分散された溶質を飽和ａ
度以上含有し、層６およびｌは順次よシ高ａ度のｍ￥ｊ
２を含んでいる。

第６図の濃度勾配チャートは、放出域が層５の中間点ま
で進んだ時間ｔにぢけるデバイスを示している。放出域
が内方に移動するに従い、第６図の態様では、進行速度
は特異的に増加しＩＬがも変化することになる。すなわ
ち、進行速度は層５を通過し終わって最高になり、Ｉ曽
５と６の界面で進行速度は低下し、この速度が層６を通
過する間比較的一定に保持され、層１との界面に到達す
る。この点で進行速度はさらに低下し、ついでこの速度
が比較的一定に保持され、７を後に懸濁された全溶出が
枯渇する。第３図に示されたシステムからの放出速度な
プロットすると第４図の曲線４−４にきわめて類似した
曲［株］が得られる。第４肉から明らかなように、第２
図および第３図のデバイスでは単純な分散デバイスに比
べて放出速度の改善が得られ、しかもこれは放出速度制
御膜を使用しないで達成される。しかしながら、第２図
および第６図のディスペンサーでは、者濁した溶質の実
際の一度をデバイスの厚さ方向と交差して変化させ；ぬ
ばならず、そのため製造過程のコスト２よび複雑さが増
大する。

しかしながら、本発明によれは、一体構ス青シス−に テムの放出速度を典型的なｔ＜の関係から改善すること
が可能で、時間が経過してもより一定の速度での放出ま
たは経時的にあらかじめ定められたパターンで変化する
速度での放出が実現できる。

本発明におけるこの結果は、非放出域における分散浴質
の実際の製置を一定にしたディスペンテ−により達成さ
れ、したがって、非放出域の厚さ方向と交差する１問勾
配を有するデバイスを製造する際に避けられないコスト
と複雑さを排除することかできる。本発明の結果は、初
期状態に８いて飽和一度以下の一度で溶質を言何する放
出域と飽和濃度以上の均一な実質的に一定濃度の溶質を
含有する非放出域を佇するディスペンサーを提供するこ
とによって達成された。本発明はまた、分散された非溶
解溶質相の放出前面に？ける有効濃度を、ディスペンサ
ーの厚さの主要部分と交差する方向に時間とともに連続
して、増加分に対抗するようにあらかじめ足められた様
式で変化させる手段を提供するものである。本明細書に
ぢいて用いられる［有効濃度Ｊ　（Ｃｅ）とは次の関係
で示される値である。

１　）　ＣＤ　＝　ＣＡ　−０８ 式中ＣＡは非放出域中におけるマトリックス内の溶質の
実際の総濃度であり、Ｃｓは非放出領域マトリックス材
料に対する溶質の飽オロ濃度であり、ＣＤは非溶解相と
非放出領域の間の溶質のａ度差であり、Ａ□はディスペ
ンサーの活性成分放出総表面積（２ｚｖｙ）であシ、Ａ
ｔは任意の時間において放出域の移動前面に暴露された
非放出域の表面積Ｃ２ｔｔＷ）である。

上述の式２）はデバイスの稼動中における動的状態を定
義する。使用前の静的状態は平均濃度を用いて同様に記
述することができる。

式中ｄは放出表面と平行で、放出表面から内＋１ｆｆに
Ｘの距離に存在する仮想表面を横切るマトリックス材料
中の非沼屏溶質相の平均濃度であり、ＣＤおよびＡ。は
先に定義したとＲす、Ａｘは上述の仮想表面を横切る非
放出領域の表面積である。本発明によれば、Ｘの１直が
ディスペンサーの厚さの実質的部分と交差する方向に増
加するに従い、♂が連続的に、増加分に対抗して、あら
かじめ定められたパターンで増大する手段７ａ１′提供
するものである。

これらのＩｌｌ係Ｈよび手段が達成される理由をさらに
明瞭にするため、以下に図面を参照しながら祝明する。

第５ａ図に示した本発明の一態様である供給デバイス１
０は、マトリックス３中に飽和濃度以上の濃度で分散さ
れた溶質２が均一に懸濁された非放出域１１からなる。

長斜方形の断面を有する非放出域１１は、飽和一度以下
の濃度の溶質な會督するマトリックス３かうなるくさび
形の放出域１２にはさまれている。この形状のディスペ
ン？−１０は直方形の断面を付し、図中に矢印で示した
面に直交する垂１■面を通過して活性成分が放出される
ようにする。すなわち、第１図について述べたように上
下、前後の面をシールまたはコートする。

本発明の好ましい態様においては、放出域および非放出
域を形成するマトリックス材料は同一である。こうする
ことによって、より均一な構造が借られ、はじめの界面
からはがれたｐ１マス移送のバリヤーとなるような明ら
かな界面不連続性を示すよ５なことがない。また、放出
域と非放出域が同じ醒解性χよび拡散性を示ずことによ
り、デバイスの設計８よびその機能の解析が間単になる
。

しかしながら、所望により、放出域を非放出域に用いら
れたのと異なるマトリックス材料で形成させるごともで
きる。

式６）の状態は、第５図の態様に２いて、非放出域が放
出表面を左下隅とそれと対角線上反対側の右上隅を作る
線でのみ横切ることによシ実現する。すなわち、放出表
面にＪｄいてはＡｘ−０であり、式３）によりＣ−○と
なる。第５ａ図で、放出表面から内側Ｋｘの距離に２い
て放出表面に平行な面を横切る非放出域の面積Ａｘはｔ
Ｘ　ｗに等しいかそれより犬となる。ｘｈ″−最大とな
る中心ではＡＸはＡＯに、ＣはＣＤに等しくなる。

第５図に示すようなデバイスの成型には種々の技術が使
用できる。ｕ１望の形状？：侍する構造を単純に鋳造成
型し、それが硬化する前に結合させる方法から、放出域
と非放出域を同時押出しによシ製造しついで所望の長さ
に切断する好ましいアプローチまで、任意方法が採用で
きる。

各時間に２けるディスペンテ−の状態の解析は、第５図
のデバイスについても第１図〜第６図のデバイスの場合
と同様に実施できる。しかしながら、実際の濃度ＣＡに
代えて、第５ｂ図、第５Ｃ図ツｄよび第５ｄ図の濃度勾
配曲線の縦軸には溶解相の濃度の合ｇ十である調整濃度
と式３）で定義された平均濃度６が示されている。デバ
イスを様々の時間、無限シンク−に浸漬した後の状態は
第５ｂ図、第５Ｃ図、第５ｄ図に示された状態にほぼ相
当する。

図中の斜めの点線は放出域と非放出域の間の界面の最初
の位置を示している。

デバイスを溶媒中に最初に浸漬すると、溶質は溶質透過
性放出表面から拡散する。非放出域１１はこれらの面と
左下によび右上隅で接触するだけなので、初期に溶質が
枯渇するのは非放出域のこの部分である。時間ｔ、１に
は放出域が内側に第５ｂ図に示す位置まで進み、非放出
域１１の隅が彎曲する。ｔ□には、非放出域１１の外側
の端は放出表面からｘｌの距離にあり、放出域と非放出
域の間の界面の長さが太き（なる。この１１で示された
部分を横切る非放出域からのマス移送が優位を占める。

放出域と非放出域の間の界面を横切るマス移送は複雑で
三次元注であるが、その結果第５ｂ図によび第５ｃｌｉ
Ｖに点線と実線゛の差で示されるように全界面に沿って
溶質の消失が起こシ、大部分（少な（とも９０％）はｔ
ｌｗ　（ｗはディスペンサー１０の幅である）によって
限定される範囲から放出が起こる。この１１ｖｒの値が
時間ｔ１にＲけるＣ８を計算するために用いられる式２
）のＡｔである。ｉｓｂ図のグラフにＣＯＯ値を示しで
ある。

すなわち、非放出域１１の端から放出表面までの距離Ｘ
１の増大によって生じる溶質の放出に対する抵抗性の増
加は、マス移送の大部分が起こる放出域と非放出域の間
の界面の長さｔｌの増大によって代演される。非放出域
の溶質の実際の濃度は１短であるが、界面の長さが小さ
かったとぎよりもマス移送される溶質が増え、有効濃度
Ｃｅが増大する。この効果はデバイスの稼動中は連続的
に起こり、これは以後の時間ｔ２ｇよびｔ３に２けるデ
バイスを示した第５Ｃ図Ｈよび第５ｄ口に示すとＫりで
ある。時間ｔ３には、放出域と非放出域の境界の長さｔ
３は最大となり、この境界から表面までの距離ｘ３も、
Ｃｅ３も成人となる。デバイスの梶動相には、次の関係 ４）　ｔｎ／Ｘｎ−Ｋ （式中には定数である）が維持される。ｔ３後には前述
の態様と同様にデバイスの放出速度の減衰がろられる。

第６（２）には、放出が１表面のみから行われる本発明
の経皮的供給デバイス１０を示す。これらのシステムの
特性は第５図のデバイスの中心線から片側のみの部分が
示す特性に類似する。第６図のデバイスはＣｓ以下の濃
度の溶質と合有する放出域１２とＣｓ以上のａ度で溶質
２がマトリックス内に均一に分散された非放出域１１か
ら構成される。放出表面の逆の非放出域の表面には、溶
質の損失を防止するために閉塞性支持体６を適用するこ
とができる。溶質の移送に対し好ましくは抵抗性を無視
できる接触粘着層γを放出域１２の活性成分放出表面に
適用することも可能である。溶質２はこの層を通って皮
膚に移送される。粘着層を設ける場合、透過促進剤、ａ
胞保護剤、殺菌剤、麻酔剤等の添加剤や、活性成分のパ
ルス用量な含竹させることもできる。これらの問題につ
いてはすべて、本技術分野において公知である。また、
放出表面がそれ自体粘着性をもたない場合は皮膚への溶
質の移送関係を維持するため、粘沼テーゾによる上張”
）　、Ｖｅｌｃｒｏ（Ｊ３包帝、弾性包帯あるいはその
他の手段を採用することもできる。放出表面と逆の面は
そこからの浴出の放出を防止するため、所望により、シ
ールまたはコードが施される。好！しいデバイス１０は
薄いので、シールしない露出した側からの放出は無視で
きる場合が多い。

第６ａ図、第６ｂ図および第６Ｃ図は放出域５と非放出
域４０間の界面の擁々の方向性を示したものである。第
６ｂ−１図と第６ｂ−２図の形態は第６０−１図および
第６０−２図の場合と類似の放出パターンを生じる。

正確な放出パターンは多（の変数に応じて変動するが、
一般的には、非放出域が含有する総量買越が同じ場合、
第６ｂ図の態様は第６ａ図の態様よりも初期放出が大き
く、以後は非放出域の溶質濃度が低くなるのでより低ｉ
Ａ度でより長期間にわたる放出がみられる。逆に、第６
ｃ図の態様は第６ａ図の態様よりも初期放出が短いが、
以後は非放出域の溶質濃度が高くなるのでより高速度の
放出がよシ短Ｍ（回生じることになる。

第７図には本発明によるディスペンサーの他の形態を例
示する。第７ａ図、第Ｚｂ図および第７Ｃ図は、活性成
分２がマトリックス３中に飽和濃度以上の濃度で分散さ
れ、上部が非透過性の支持体１５で覆われた非放出域１
１と、活′性成分がマトリックス３中に飽和濃度以下の
濃度で合まれる放出域１２かうなる、活性成分を皮膚に
供給するための、本発明によるディスペンサー１０が示
されている。放出域１２のマトリックスは非放出域１１
のマトリックスと同一または類似の材料で形成させるこ
とが好ましい。所望により、デバイスの皮１目接触面に
接触粘着ノー１４をコーティングすることもできるが、
放出域１３のマトリックス材料を適当に選択すれは、皮
膚に結合する適当な粘着性を得ることができる。粘着ノ
ーのほかに皮膚への密着性乞保持するための他の手段、
たとえば前述の粘着テープの上張シ、弾性包−帯または
Ｖｅｌｃｒｏ”包帯の採用等も可能である。

第７ａ図、第７ｂ図Ｂよび第７ｃ図の態様は放出域と非
放出域の界面の形＋ｐ、Ｑの様々な変化を示し、界面の
形態を適当に選択することによって異なる放出パターン
が得られることを例示する。第７ａ図、第７ｂ図Ｓよび
第７ｃ図の各態様の非放出域１１に２ける総溶質含量が
等しいとした場合、これらのシステムからの放出パター
ンはたがいに、それぞれ第６ａ図、第６ｂ図および第６
ｃ図の態様に関して認められたのと同じ一般的関係が得
られる。

第７図のデバイスは放出域および非放出域を同時押出し
成型することで容易に得られ、押し出し成型体を非透過
性の支持体の上に置き、連続的に得られた生成物をＦ９
Ｔ望の大きさに切断すればよい。

また、連続フィルム鋳造法またはバッチ法のいずれかに
よる鋳造技術を採用することもできる。第８ａ図には、
所望の形態の平坦部１７ｓよび溝部１８を付する基層ま
たは圧盤１６？：示す。第８ｂ図はたとえば、多数の！
当な形状な萄する隆起部１９を備えた圧盤である。圧盤
１６を本技術分野で公知の適当な剥離剤で処理してマド
１７ツクスの除去な容易にしたのち、活性成分を添加し
た分散物を圧盤上、所望の尚さに鋳造する。ついで支持
体１５を上層に適用して結合させる。支持体を施した活
性成分含有マトリックスを鋳型から取シ出し、遊さにし
て、これを放出域を鋳造する基層として使用する。所望
により、放出域の上に粘着層をかけ、所望の硬度にセツ
ティングまたは架橋したのち、最終製品を所望の長さに
切断し、常法により包装する。圧盤の代わりにＪＭに形
どったローラーを用いた連続フィルム鋳造法により、マ
トリックス基層に所望のパターンを打出すこともできる
。

初期用量を比較的尚速度で供給し、ついで低速度で連続
的に投与を続けたい場合には、本技術分野に詔いて公知
のように、たとえは第６ａ図３よびｊ％６ｂ図または第
７図に示したような形状のデバイスの接触粘着層に薬剤
を言付させることかできる。粘着層への負荷を行わず類
似の放出パターンが得られ、鋳造法で製造できる他の形
態を第９図に示す。ディスペン−！７″−１０は放出域
１２刃よび非放出域１１からなり、非透過性支持体１５
を適用する。マトリックス材料は粘着ノーを設けないで
も皮屑に十分粘着するように選択される。非放出域１１
の皮屑接触部１１ａは初期のパルス用量を与えるのに十
分な鑓の活性成分な言句する。パルス用量が枯渇したの
ち、このシステム）Ｘ　Ａ　’）の１原動Ｊ４８間、比
較的−尾迷斐で活性成分の放出を続ける。

本発明の種々の態様の平面構造を例示したが、本発明は
これらに限厘されるものではない。たとえは、第１０図
にはシリンダー状の充填体の形状とした本発明のディス
ペン？−２０を示す。ディスペンサー２０は溶質が踊オ
ロ編枇以下のａ度で分散されたシリンダー状の充填体２
１からなｐｌこの充填体は溶質が連相禰度以上の均−一
度で分散された円錐状の充填体２２が仲人できるような
円錐状の凹部を自−する。その放出１表面２４を除（デ
ィスペン？−２０の全表面を非透過性のコーティング２
３でシールまたはコートする。このデバイスは体腔内に
活性成分を供給するインブラントまたは坐剤どして、あ
るいは所望の環境に栄誉素または肥料を供給するために
使用できる。

第１０図のデバイスに類似し、２表面から活性成分を放
出できるデバイス３ｏが第１１図に従って製造できる。

放出域２１と非放出域２２かうなる２個のシリンダー状
要紫をその末端同志で接合させて非透過性のチューブ２
３内に位置させ、逆の１４２４は放出表面として機能さ
せる。第１０図も第１１図も不休は円錐状の充填体を内
蔵するシリンダー状の外形のディスペンシー−として示
したが、たとえは直角プリズム状や四面体形状等、多く
の他の＆（”Ｊ的形状を使用できることは自明である。

本発明のデバイスはマトリックスと溶質物質の谷捗組合
せによって製造できる。特定の組合せは本発明の必須要
件ではない。特定の組合せは、溶解性、透過性χよび化
学的適合性の基準に基づいて選択される。これらはすべ
て本技術分野において公知である。と（に適当なマトリ
ックス材料としては熱可塑性および熱硬化性ポリマーな
らびに水性によび非水性ゲルを埜けることができる。適
当な材料は本技術分野にＢいて公知で、上述の特許、と
くに米国特吐第６．９２３，９３９号に詳細に記載され
ている。供給される活性成分および環境についても同様
である。本発明はマトリックおよび溶質の特定の組合せ
によっては限定されない。

溶解性、拡散性および透過性が特定の大きさのデバイス
から、特定の使用法に望ましい放出を生じるのに必要な
範囲内になるように、マトリックスＲよび溶質を選ぷ必
要があるにすぎない。

供給すべきｔＩ３注成分成分ての解質自体のほかに、他
の各棟成分を活性成分と混合して使用することもできる
し、またマトリックス中に分散させることもできる。た
とえは、透過注充進剤、麻酔剤、殺繭剤、抗酸化剤、安
定化剤、浸透圧調整剤あるいはその他の’ｌａ質を供給
すべき一次活性成分に添加することかできる。２櫨以上
の一次活性成分な同時に供給することも可能である。分
散された溶質が水に難溶性の物質である場合には、マト
リックス内で混合することが望ましい場合がある。液体
ははじめに封入された空隙の下面を破覆する順向がある
。それは放出域に空隙が形成するのを防止し、供給すべ
き＃ｉ質が水によって置換される。

以上、本発明について一般的に述べたが、以下の実施例
は本発明の各種態様の代表例である。

ｆ！Ｉ　１ 酢酸ビニル含量４０ｑｂのエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ
　）共重合体４０部を６０部のハイドロコーチシンアル
コールと２０−ルラパーミルで均一に分散するまで混合
した。この分散物約２００〜を内部の容積を二分する斜
めの面を設置した１インチの円形凹部をもつ、あらかじ
め加熱した鋳型にとった。鋳型の賊深部は０．７５間で
あった。ハイドロコーチシンアルコールが飽和閾度以上
のａ度に分散した円形の、（さび状フィルム’ｒ３０．
０００ｐｓ１グーゾ下６５′Ｇで５分間鋳造して形成さ
せた。

負荷されたくさび形ＥＶＡの上に、負荷が行われていな
い同様のくさび形ｇＶＡフィルムを置き、シリンダー型
鋳型でシリンダー状に成型した。この２個の要素は１分
間、約１．０００　ｐｓｉの圧力を加えて結合させた。

負荷のないポリマー面から６７℃の水中へのｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏにＳける薬剤放出１家は第１２図に示すとぢりで
ある。

例　２ テストステロン（２０％ｗ／ｗ）を５ｉｌａｓｔｉｃ■
６８２忘よび０．５％Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｃａｔ
ａｌｙｓｔ　Ｍと混合し、シリコン剥離剤で被覆した第
９図のくさび型圧盤上６ｎの深さに鋳造した。６間の深
さはくさびのピーク上にＳける領で、ぎ−ク間隔はＺ、
ｍｍ。

（さびの角は水平面に対して４５°であった。混合ｖ／
Ｉな蚕諷に３０分間置い℃硬化させた。硬化後、架剤−
ポリマー混合物を圧盤から取出し、（さび型の１ｌＩｌ
ｌ酊を上にして水平に置いた。この薬剤混合物の上にテ
ストステロンを含まない５ｉｌａＳｔｉＣ＠３８２　＋
　０．５％Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｃａｔａｌｙｓｔ
　Ｍ　ｆ注ぎ、硬化させ、厚さが６鴎よりわずかに大き
い一体構造物を形成させた。６７″Ｃの放出ｍ中に薬剤
を含まない５１１ａｓｔｉｃ　ｉ　＜水と接触するよう
に置ぎ、薬剤含有ポリマー面は非透過性バリヤーでシー
ルすると、このデバイスは約１２カ月にわたり、約１．
５μｉ　、７　ｃｍ２ｈｒの速度でテストステロンを放
出する。

例　６ 畝粉化プロプステロン６０重量％を０．５優のＤｏｗ　
Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｃａｔａｌｙｓｔ　Ｍ　’ｌ’含有す
るＤｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎ５Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｇｒａｄｅ
　５ｉｌａｓｔｉｃ■３８２と完全に混合する。この混
合物を、径２ｃｍ、水平面に対して５゜４６′１頃けた
鋳型に、底部の最高部の隅まで上面がくるだけ注ぐ。次
に胸ｍ、を水平に置いて同じ５ｌａｓｚｉｃ混合物では
あるがプロゲステロンを含まない混合物を深さがば↑２
Ｉ＋Ｉｍになるように加え、再び室温に６０分間置いて
硬化させる。これを皮膚に付着させると、このシステム
は約７μｍ１／傭２／ｈｒの速度で、６週間プロプステ
ロンの放出を続ける。

例　４ 威粉化プロシラノロール５０部をポリイソブチレン（分
子量４００．０００　）　４９部ぢよびポリエチレング
リコール１０００を１部と、２０−ルラバーミルで、均
一に分散するまで混合する。この分散物を５０℃に加熱
したくさび型の鋳型にと９．５分間、３０，０００　ｐ
ｓｌ　’ｔ”−ジ下に圧縮した。同様のくさび型の形状
の、薬剤を含まないポリイソブチレンのフィルムを薬剤
含有フィルムの上面にのせ、厚さ１　ａｍの板を形成さ
せる。２個の要素を１．０００　ｐｓｉで１分間圧縮し
てたがいに結合させる。薬剤を含まないポリマー面から
の６７′ｃの水中へのｉｎ　ＶｉｔｒＯでの放出は、２
日間、約８０１１１１／ｃｍ２／ｈｒである。

例　５ 例６のプログステロンｆ　ｌｉ　５ｉｌａｓｔＩｃｑ径
１ｃｉＩ１１長さ４ｃＩｎで、外ｙｉ　（７，）径１函
、深さ０．９９　ｃｍ　１７）円錐状四部を有するシリ
ンダー状元横体に成型する。

この凹部に薬剤をざまない例６の５ｉｌａｓｔｉｃ材料
を充填し、室温で３０分間硬化させる。かくして得られ
たシリンダー状充填体を薬剤を言まない面が線用するよ
うに、非透過性の、熱収縮性ポリエチレンのカップに入
れ、カップを加熱（−て充填体の周囲に収縮させる。最
終製品は約５μ、？　／　ｈｒ　Ｏ）速度で少な（とも
１年間プロプステロンを放出できる坐剤またはインゾ２
ントである。

以上、本発明について一般的に説明したが本発明はその
範囲から逸脱することなく多くの改変が可能であること
は、本技術分野の熟練者には自明のとだりである。本発
明は以上の説明によって制限されるものではない。

【図面の簡単な説明】

第１ａ図は先行技術の一態様を示す斜視図であり、第１
ｂ図、第１ｃ図ぢよび第１ｄ図は第１ａ図の態様の各種
稼動段階にどける断面図であシ、各図にＮ　ｐｉ　ｌ−
たチャートは各場合の１度勾配を示す。 第２ａ図、第２ｂ図、第６図は先行技術の他の態様の断
面図であジ、各図に４す随したチャートはある機動段階
に忘ける濃度勾配を示す。 第４図は第１図〜第６図の態様の代表的放出速度を経時
的にプロットした図である。 第５ａ−図は本発明の一態様を示す斜視図であシ、弔５
ｂ図、第５ｃ図２よび第５ｄ図は第５ａ図の態様の各稼
動段階における断面図であり、各図に付随したチャート
は谷場合の平均および仔効一度勾配を示す。 第６ａ図〜第６塾図ｊｄよび第７ａ図〜第７ｃ図は皮屑
へ活性成分を供給するための本発明の態様の斜視図Ｓよ
び断面図である。 第８ａ図忘よび第８ｂ図は第７図の態様な形成するため
に用いられる圧益である。 第２図は皮屑へ活性成分を供給するための本発明の他の
態様の叩を面図である。 第１０図および第１１図は不発明の他の態様を示す部分
破断斜視図２よび萌面南である。 第１２図は例１の態様に２ける放出速度を経時的にプロ
ットした図である。 代理人　浅　村　皓 ｏｔｌ ２ｔ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）活性成分を使用環境に放出させるためのディスペ
   ンサーに８いて、ａ）マトリックス材料からなり、マト
   リックス材料中に活性成分をその飽和濃度以上の濃度で
   含仔する少な（とも１國の非放出域、Ｂよびｂ）マトリ
   ックス材料からなり、マトリックス材料中に活性成分を
   その飽和一度以下の一度で含角−する少なくとも１個の
   放出域の組合せによって構成され、放出域は活性成分が
   環境に放出される表面と非放出域の少な（とも主要部分
   の間に、表面から放出域と非放出域との界面までの距離
   が不均一になるように配置されることを特ばとする活性
   成分のディスペンサー （２）界面が放出表開に対して斜めの面になるように配
   置される侍、＃請求の範囲第１項記載のディスペンサー （３）　非放出域は２個の放出域の１ｉｊに配置され、
   活性成分は２１固の放出表面から環境に放出される特許
   請求の範囲第１項記載のディスペンサー（４１ａ）非放
   出域はディスペンサーの活性成分放出表面に近位の非放
   出域の面から収束的に内側に及ぶ少なくとも１個の四部
   を有する形態をなし、ｂ）放出域はその四部に配置され
   る特許請求の範囲第１項記帳のディスペンサー （５Ｊ　活性成分の放出表面以外のディスペンサー外面
   上には活性成分非透過性のバリヤーを配置させる％Ｍ請
   求の範囲第４項記載のディスペンサー（６）ディスペン
   サーはシリンダー状の外形を有し、四部は円錐状である
   特許請求の範囲第４項記載のディスペンサー （７）放出表面は放出域に近位のディスペンサー外面で
   ある特許請求の範囲第４項記載のディスペンサー （８）　非放出域は複数個の四部を有する平面４１Ｉｔ
   造である特許請求の範囲第４項記載のディスペンサー（
   ９）凸部は複数個の溝部からなる特許請求の範囲第６項
   記載のデイスペンサ− 任０）四部は複数個の鋸歯状欠刻かもなる特許請求の範
   囲第６項記載のディスペンサー ｕ１１　放出域および非放出域のマトリックス材料は同
   一である特許請求の範囲第１項記載のディスペンサー （ｔａ　活性成分は放出域に取も近位のディスペンサー
   面からなる放出表面のみから放出されるようにした特許
   請求の範囲第１項記載のディスペンサー（１３１皮膚へ
   活性成分を移送できる関係に放出表面を維持する手段を
   加えた皮膚へ活性成分を供給するための特許請求の範囲
   第１２項記載のディスペンサー ｔｔａ　皮膚へ活性成分を移送できる関係に放出表面を
   維持する手段は放出域の粘着性である特許請求の範囲第
   １６項記載のディスペンサー （１５１ｔｘｎ＝へ活性成分を移送できる関係に放出表
   面を維持する手段は活性成分透過性の接触枯層ノーを放
   出表面上に設けることである特許請求の範囲第１６項記
   載のディスペンサー 四　放出表面の逆側のディスペンサー表面は活性成分非
   透過性コーティングを施す特許請求の範囲第１６項記載
   のディスペンサ− ｕ７）放出域に近位のディスペンサー外面のあらかじめ
   短めら九た一部に放出表面を限屋する特許請求の範囲第
   １項記載のディスペンテ− ０樽　限ボ手段はディスペンサー外面の放出表面以外の
   少な（とも一部に活性成分の非透過性バリヤーを施すこ
   とを少なくともその一部とする特許請求の範囲第１７項
   記載のディスペンサーα鐘　限定手段の少なくとも−＆
   ｌｌは、放出表面以外の蕗出表面の面積が放出表面の面
   積に比してわずかに１よるようなディスペンサーの形態
   とする特許請求の範囲第１７項記載のディスペンサー（
   ２（ｌ　活性成分を使用環境に放出させるためのディス
   ペンサーにおいて、（ａ）マトリックスからなり、マト
   リックス材料中に活性成分をその飽和濃度以上の濃度で
   実質的に均一に含有する少なくとも１個の非放出域、Ｈ
   よび（ｂ）マトリックスからなり、マトリックス材料中
   に活性成分をその飽和濃度以下の濃度で含有する少なく
   とも１個の放出域の組合せによって構成され、放出域は
   活性成分が環境に放出される表面と非放出域の少なくと
   も主要部分の間に配置され、放出域と非放出域はディス
   ペンサー中の活性成分の平均濃度が放出表面からの距離
   とともに増大し、一方、非放出域の活性成分の実際の１
   度は一定に維持されるような形状に配置することを特徴
   とする活性成分のディスペンサｅｕ　活性成分放出域と
   活性成分非放出域からなり、活性成分放出域は放出表面
   の近位に配置された、少なくとも１１面の放出表面を有
   する、使用環境への活性成分放出用ディスペンテ−の製
   造方法において、ａ）活性成分がマトリックス中に、マ
   トリックスへの飽和濃度以上の実質的に一定な濃度で分
   散させた分散体を形成し、ｂ）活性成分がマトリックス
   中に、マトリックスへの飽和濃度以下の６度で含有する
   活性成分放出マトリックスを形成し、Ｃ）非放出域を放
   出域に結合させて本体を形成し、放出域が放出表面の近
   位に配置されるように結合させ、ｄ）放出域および非放
   出域は、ディスペンサー中の活性成分平均濃度がディス
   ペンサーの厚さの実質的部分にわたって放出表面からの
   距離とともに増加するような形態とすることを特徴とす
   る゛方法 ■　放出表面の逆側の表面に活性成分非透過性コーティ
   ングを結合させる工程を加えた特許請求の範囲第２１項
   記載の方法 媚　本体は放出域と非放出域の同時押出しによｐＪＡ造
   する特許請求の範囲第２１項記載の方法（至）本体は放
   出域ぢよび非放出域の一方の上に他を特徴とする特許請
   求の範囲第２１項記載の方法