JPS6081131A - 局所適用用薬用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 木発１Ｎ＋はヒトおよび動物の体に局所適用して外傷の
治癒を促進するに適する形態の薬用組成物に関する。

広範な損傷、特に、外傷（傷害、外科手術、やけどに甚
くものを含む）を持つ患者にとっては、組織の再生が起
る間外傷を保護することが必要である。この目的のため
に、ゲルや軟膏のような局所適用製剤が使用されている
。これらの製剤は組織再生の場所において、たとえば、
温度および湿度に関して好ましい環境を維持する。その
ような製剤は外傷箇所の感染を減少もしくは回避する抗
菌性物質、または組織再生と促進する生長促進剤を含む
ことができる。

外傷箇所において組織再生を促進することができる局所
適用用の固体または半固体の組成物を提供することが本
発明の１つの目的である。

ヨーロッパ特許出願公告第４７６４７Ａ号に、再生組織
の栄養として働く必須または準必須アミノ酸を含む半固
体の水性ゲルを局所適用によって外傷の治癒が促進され
ることが示されている。そのような組成物においてカリ
ウムを含む無機イオンを含ませることは言及されている
が、カルシウムイオンについては触れられていない。

本発明者らは外傷箇所に局所適用される薬用組成物にカ
ルシウムイオンとカリウムイオンの両方を含ませること
によって組織再生が促進されることを見出だした。

本発明の一様相によれば、カルシウムイオンとカリウム
イオンと、その生理的に許容される対イオンと、すくな
くとも１種の局所用薬用賦形剤を含む組織１１生を促進
する外傷に局所適用する固体または半固体の薬用組成物
が提供される。

本発明の固体および半固体の薬用組成物は有利には、ゲ
ル、エマルジョン、クリーム、香膏、軟召・、粉末、フ
ィルムまたはウェブの形で使用される。ここにおいて、
「固体」という用語は弾性ないし寸法安定性を有するこ
とを意味し、これに対して「半固体」という語は塗布す
ることができ、寸り：安定性を有しないことを意味する
。特に有利な固体組成物は担体として固体（半固体と区
別される）のＭａｔ−Ｐｌａｎｃｋ−Ｇｅｓｅｌｌｓｃ
ｈａｆｔ　ｚｕｒ　Ｆｏｒｄｅｒ−ｕｎｇ　ｄｅｒ　Ｗ
ｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　Ｅ、　Ｖ、の英国特許明
細書第２０３６０４２Ａ号に記載されているアクリルア
ミド−寒天フィルムのような水浸透性ゲルのフィルムな
いしウェブである。そのようなフィルムないしウェブは
本質的に外傷治療薬を解放することのできる手当材料と
して作用するが、構造的に安定である、即ち、傷から浸
出する液体によって溶解したり分解したりしないことが
勿論望ましい。さらにそのようなゲル材料を粉末の形で
適用して傷のにに水性ゲルの層を形成させることがしば
しば望ましい。この場合も、ゲルは溶解したり吸収され
たりしないことが望ましい。

本発明の組成物は、右利には、カルシウムイオンを約５
０ｍＭｏｌまで、好ましくは１〜４０ｍＭｏｌ、そして
最も好ましくは２５〜３５ｍＭｏｌの濃度で含有する。

また本発明の組成物は有利には、カリウムイオンをｏ、
ｉ〜４０ｍＭｏｌ、好ましくは５〜４０ｍＭｏｌ、そし
て特に好ましくは、２５〜３５ｍＭｏｌ（７）１度で含
有する。然しなから、カリウムイオンの濃度は毒性レベ
ルにあってはならず、それ故に一般に約５０ｍＭｏｌを
越えるべきではない。

本発明の組成物は、特に水性ゲルまたは水浸透性水性ポ
リマーのフィルムまたはウェブの形である場合には、外
傷箇所との適合性を高めるために実質的に中性のｐＨで
あり、またしばしば等張である。この組成物はさらにイ
オン性物質を含むことができる。適当なカチオンは、マ
グネシウム、亜鉛、ナＩ・リウムを包含するが、ナトリ
ウム濃度は低くあるべきで、ナトリウムを含まないか、
実質的に含まない組成物が特に好ましい。

カルシウムイオンおよびカリウムイオン、そしてさらに
（例えば、組成物のイオン力の調整のために）加えられ
る他のカチオンの対イオンは、明らかに、生理的に許容
できるアニオンでなければならず、またカルシウムやカ
リウムや存在するどんなカチオンとも不溶性化合物を形
成するものであってはならない。特に適当な対イオンは
酢酸イオンおよび塩素イオンを似合する。アミノ酸を含
む、塗布することのできるゲルの場合には、適当な対イ
オンはグルタミン酸、アスパラギン酸のような酸性アミ
ノ酸のイオンである。

組成物のｐＨを適性に調整するために、生理的に許容で
きる適合性のある酸または塩基を使用すべきである。即
ち、他の成分と不溶性の化合物や錯体を形成しないもの
であるべきである。この点に関して特に使用に適する酸
は酢酸、りんご酸、塩酸、臭化水素酸である。

本発明の組成物は所望により、さらに例えば、治癒の最
初の段階で傷の上に蛋白質の網目を形成する生長因子で
あるフィブロネクチンのような生長促進剤、カルシウム
調整剤カルモデユリン、またはＥＧＴＡ　（エチレング
リコール四酢酸）のようなキレ−１・剤、などを含むこ
とができる。

本発明の組成物は、組成物を上に述べたような局所適用
できる形で提供することを可能にするための適当な薬用
担体または賦形剤としての化合物または材料を含む。こ
れらの担体ないし賦形剤は外傷の治療に適する処方物と
して当業者によく知られたちのから選択される。

一般に本発明の組成物はカルシウムとカリウムイオンを
、ベビークリーム、穏和な殺菌軟膏、時用クリームなど
の、既知のＯＴＣエマルジョン、軟管、クリームおよび
ゲルや、水浸透性水性ポリマーゲルや、カルボキシメチ
ルセルロース（ＣＭＣ）、微結晶セルロースのようなセ
ルロースエステルや、アルギン酸塩、アガロース、トラ
ガカントのようなボロサツカリド（多糖類）などに混合
することによって得られる。

固体の水浸透性水性ポリマーゲル組成物は有利には少な
くとも１つのゲル化可能なポリサツカリドおよびもしく
は蛋白質またはポリペプチドおよび親水性アクリル酸ま
たはメタクリル酸誘導体の架橋ポリマーを含む。親水性
誘導体は好ましくはアクリルアミドのようなアミドであ
る。ゲル化可能な物質は寒天である。ゲル組成物は親木
性アクリルまたはメタクリル誘導体を二官能性アクリル
架橋剤とゲル化可能な物質のコロイド分散体と混合して
重合することによって得てもよい。

本発明の半固体薬用組成物は好ましくは塗布できるゲル
様の状態のものである。「半固体水性ゲル型」とは軟膏
ないしクリームの「かたさ」　（コンシスチンシー）を
有する塗り広げる、即ち、塗布できるゲル様の状態を意
味する。そのような組成物は、真のゲルの回復性即ち弾
性を殆どまたは全く有しないが、固体の、即ち剛性のゲ
ル状栄養Ｂ方物と比較して、傷に栄養物を解放するに特
に有利であるカルボキシメチルセルロースやアガロース
のような物質のコロイド状分散体の形であり得る。

一般に、本発明の組成物のアミノ酸の全濃度は３〜１７
重量％の範囲であるべきである。しかしながら、アミノ
酸物質の全量は個々のアミノ酸の性質に依存する。多く
の静脈内投与栄養溶液におい〜て、提供される全窒素量
は圧倒的にグリシン、アラニン、グルタミン酸のような
単純アミノ酸の形である。しかしながら、一般に、この
やり方はヒトの組織中に見出だされるアミノ酸の割合に
比較的近似しているアミノ酸の混合物を使用するより効
果がない。グリシン、アラニン、グルタミン酸以外のア
ミノ酸の合成にとって人体で可能なメカニズムは新組織
の肉芽形成の場所においては有効でないかも知れない。

この理由によりアミノ酸は、本発明の一実施態様におい
て、好ましくは実質的にヒトの組織におけると同様の割
合であり、このことにおいてグリシン、アラニン、グル
タミン酸の１４が他のアミノ酸の有意濃度を提供するた
めに充分高いことを意図しているわけではなく、本発明
のゲル中のアミノ酸の全体濃度は好ましくは３〜ＧｒＪ
Ｘ量％である。

しかしながら、外傷治癒の第１義的使命は皮膚の再生に
あり、皮膚は主として繊維組織からなるが、コラーゲン
またはエラスチンの加水分解によって誘導される粗アミ
ノ酸製剤は比較的安価であるが、全ての必須アミノ酸を
含まず、適用場所において反応を引き起すペプチド物質
を含んでいることがある。

本発明の組成物が高張ゲルの形であるときは、アミノ酸
の比較的高濃度のために、外傷ＰｄｆＦ！、過程は液体
浸出物のゲル中への吸収の増加とアミノ酸のゲルからの
移動の増加によって促進される。一方において、ゲルが
実質的に等張であるときは、肉芽形成組織に一層適合す
る。

本発明の組成物に使用されるアミノ酸は組成物中に次の
割合（ｇ／ｋｇ組成物）で存在する。

必須アミノ酸 Ｌ−インロイシン　１．３〜５．７ Ｌ−ロイシン　２．１〜８．８ Ｌ−リジンＨＣＩ　３．１〜８．５ Ｌ−メチオニン　１．８〜７．５ Ｌ−フェニルアラニン　３．２〜７．５Ｌ−トレオニン
　１．０〜４，０ Ｌ−）リプトファン　０．５〜１．７ Ｌ−ウ゛アリア　１．６〜６．７ 準必須アミノ酪 Ｌ−アルギニン　２．１〜９．７ Ｌ−ヒスチジン　１．１〜５．８ Ｌ−アラニン　２．９〜１５．６ Ｌ−グルタミン酸　１．９〜２１．６ グリシン　２．０〜２５．Ｏ Ｌ−プロリン　２．０〜１５、Ｏ Ｌ−オルニチン−Ｌ−アスパルター）・１．０〜８．５ Ｌ−セリン　１．６〜７．３ 本発明の組成物中には全ての必須および準必須アミノ酸
が含まれていることが高度に望ましい。

アミノ酸濃度の好適範囲はｇ／ｋｇ組成物で次の通りで
ある。

Ｌ−インロイシン　１．８〜５．４ Ｌ−ロイシン　２．７〜８．３ Ｌ−リジンＨＣＩ　３．２〜９．６ Ｌ−メチオニン　２．２〜６．８ Ｌ−フェニルアラニン　３．２〜９．８Ｌ−ルオニン　
１．５〜４．５ Ｌ−トリプトフｒン　０．６〜２．Ｏ Ｌ−ウ゛アリン　２．１〜６．３ Ｌ−アルギニン　４３〜１２．９ Ｌ−ヒスチジン　１．０〜３．２ Ｌ−アラニン　４．７〜１４．１ Ｌ−グルタミン酪　０．９〜２．９ グリシン　２．０〜６．２ Ｌ−プロリン　５．６〜１６．９ Ｌ−オルニチン−Ｌ−アスパルタ−１・０．９〜２．９ Ｌ−セリン　ｉ、ｏ〜　３．５ 本発明の組成物はりんご酸を含むことが高度に望ましい
。これは再生課程に直接に有利である。

組成物中におけるりんご酸の濃度は、好ましくは０．２
〜０．６玉量％である。組成物のｐＨは、６．５〜８、
好ましくは７．０〜７．５である。

このｐＨ域で７ミノ酪の多くとりんご酸は部分的に塩の
形で存在するであろう。

本発明の組成物は組成物を局所適用可能の半固体水性ゲ
ルの形で提供できるようにする薬用担体ないし賦形剤化
合物ないし材料を適当に含む。カルボキシメチルセルロ
ースはゲル形成剤として特に適当である。しかしながら
、微結晶セルロースのような他のセルロース誘導体なら
びにアルギンｍ１Ｍ、アガロース、トラガカントのよう
なポリサツカリドもまたゲル形成剤として有用である。

特に外傷が治癒するにつれてゲルが包蔵されるような可
能性がある場合には分解されるゲル形成剤が好ましいで
あろう。分解されるゲル形成剤はデキストリン、ペクチ
ンおよびポリビニルピロリドンを含む。必要ならば、ゲ
ルは１例えばホルムアルデヒドで架橋したゼラチンまた
はコラーゲンのような比較的弾性のゲル形成剤を加える
ことにより、より濃厚な、およびもしくは、よりかたい
ものにすることができる。かくてゼラチンは水で膨潤さ
れて水性ゲルとされ、ホルマリンと接触させられて架橋
され、水洗されて過剰のホルムアルデヒドを除去される
。架橋ゼラチンは、好適にはゲルから水分の一部または
全部が除去された後にアミノ酸溶液中に加えられる。

ゲル形成剤としてカルボキシメチルセルロースが使用さ
れるときは、これは通常塩として存在する。ナトリウム
塩が容易に得られるが、組成物中のナトリウムイオン濃
度を減少することが望まれる場合には他の水溶性塩が好
ましい。カリウム塩もしくはエタノールアミン、トリエ
タノールアミンまたは、組成物のアミノ酸成分に含まれ
るアルギニンもしくはリジンのような塩基性アミノ酸の
一つのような生理的に許容される有機塩基との塩である
のが望ましい。

本発明の別の様相によれば、ヒトまたは動物の体の外傷
箇所における組織再生を促進するための治療方法が提供
される。その方法は外傷箇所に、カルシウムおよびカリ
ウムイオンとその生理的に許容される適合した対イオン
ならびに少なくとも１種の局所適用用薬用担体ないし賦
形剤からなる固体または半固体の薬用組成物を外傷箇所
に局所適用することからなる。

本発明のさらに別の様相によれば、ヒトまたは動物の外
傷箇所における組織再生を促進するための、カルシウム
およびカリウムイオンとその生理的に許容される適合し
た対イオンならびに少なくとも１種の局所適用用薬用担
体ないし賦形剤からなる固体または半固体の薬用組成物
の使用を提供する。

本発明の組成物は外傷箇所、例えば、やけど、°１９故
および外科手術による傷および外傷に、＆ｆましくは比
較的長時間１例えば１２〜２４時間、にわたり、局所適
用されることを意図したものである。あらたに適用され
る時、その適用前に傷が清浄化されねばならない時は、
好ましくは再生組織を体温より有意に高い、または低い
温度にさらすことなく、傷の箇所をこすることな〈実施
されるべきである。外傷箇所が大きくて、感染の危険が
相当に大きい場合は、本発明の組成物を適用する曲に、
外傷箇所を消毒することが望ましいであろう。この目的
のための適当な抗菌性物質はツクジチオリン、タウロリ
ジン、ヨードプロヴイドン、クロルヘキシジン、および
アンフォマイシン、バシトラシン、ネオマイシン、タイ
ロスライシン、ポリミキシンならびにテトラサイクリン
のような抗生物質ならびにアミノグリコシドである。

本発明は次の実施例のよってさらに具体的に説明される
。

実施例１〜６ ３．５ｇの乙クリルアミドと９１ｍｇのメチレンビスア
クリルアミドを、５０ｍ１の蒸留水に溶解する。２ｇの
アガロースまたは寒天を５０１の蒸留水に１００℃で水
浴」二で溶解し６０６Ｃに冷却し、６０　ｍｌ　（ｕｌ
）のＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチレンジアミン（Ｔ
ＥＭＥＤ）と４５　ｍ　ｇのベルオキシジスルファート
を加え、アクリルアミド溶液に混合′する。この溶液を
直ちに、ホットプレート」−で６５℃に予熱された、１
２　、５ｃｍＸ　２６ｃｍの寸法の高さ２ＩＩｌｆｉｌ
の縁を有するガラス板の−にに住いだ。別のカラス板で
気泡が残らないように覆い、この槽を５６°Ｃに約３０
分間アクリルアミドの重合が確かめられるまで保持する
。冷却後、４°Ｃで少なくとも２４時間硬化させる。ゲ
ルを槽から外して、次の表に示す６種の溶液の一つで数
回洗い、未重合物質を除去し、ゲルに試験すべき水性組
成物を含浸させる。ゲルシーＩ・は続いて果粒化させる
。

表 溶液　Ｋイオン濃度（ｍＷ）　Ｃａイオン濃度（ｍＷ）
１　４　０．３ ２　４０　０．３ ３　４　３ ４　４０　３ ５　４　３０ ６　４０　３０ 実施例１〜６の組成物がモルモットによる試験で評価さ
れた。これらの試験では、動物の背中に傷を創り、傷の
箇所に、果粒化したゲル組成物を局所適用した。組成物
を除去し、傷の箇所に形成された肉芽形成組織が除去さ
れ秤縫された。

対照と比較して、上記のカルシウム／カリウム組成物の
適用によって肉芽形成における著しい増加が観察された
。

実施例７ １．０ｋｇのゲルが次の組成を有する。

ｇ　１ Ｎａ　−ＣＭＣ１３，０００ グリセロールＢ　Ｐ　１０．０００ プロピレングリコール　１０．０００ ３３．０００　３３．０００ Ｌτイソロイシン　３．５８６ Ｌ−ロイシン　５．４４４ Ｌ−リジンＨＣ１８，３８２ Ｌ−メチオニン　４．５０８ Ｌ−フェニルアラニン　８．４５９ Ｌ−トレオニン　２．９９８ Ｌ−トリプトファン　１．３１５ Ｌ−ウ゛アリン　４．２０ｆｔ Ｌ−アルギニン　８．［１３５ Ｌ−ヒスチジン　２．０８０ Ｌ−アラニン　９．３８０ Ｌ−グルタミン酸　１．８７８ グリシン　４．１２９ Ｌ−プロリン　１１．２８５ Ｌ−オルニチン　１．８７８ Ｍ ＣａＣＩ２水Ｊｕ　３０．０　４．４＋１ＭｇＡｃ無水
Ｊ！！　２．３４　０．３３３ＫＣＩ　４０．０　２．
θ８２ ７．７２８　１１７．０９８ りんご酩　４．３１８　１２１．４１４蒸留水を加えて
　１０００．０００ （塩基５．０１８） （塩素イオン　１００．０　ｍＷ 酢酸イオン　４．６８ｍＭ） ＣＭＣにグリセリンとプロピレングリコールを加えて混
合しなめらかな分散体を得る。　アミノ酸、痕跡鉱物質
、りんご酸を水の大部分に溶解して木酢化ナトリウムで
ｐＨを７．２に調整する。

上記の分散物を、アミノ酸溶液に加え、未分散固体およ
び連行空気がなくなるまで、攪拌を続けてる。残りの水
を加えて終体積とする。得られる透明な半固体のゲルは
オートクレーブに入れて少なくとも３０分間１１５〜１
１８℃に加熱する。

実施例８ １．０ｋｇのゲルは次の組成を有する。

−１−１ Ｎａ　−ＣＭＣ１３，０００ グリ七〇−ルＢ　Ｐ　１（１，０００ プロピレングリコール　ｔｏ、ｏｏ。

３３．０００　３３．０００ Ｌ−インロイシン　３．５８８ Ｌ−ロイシン　５．４４４ Ｌ−リジンＨｃｌ　８．３８２ Ｌ−メチオニン　４．５０８ Ｌ−フェニルアラニン　６．４５９ Ｌ−ルオニン　２．９９８ Ｌ−）リプトファン　１．３１５ Ｌ−ウ゛アリン　４．２０＋３ Ｌ−アルギニン　８．６３５ Ｌ−ヒスチジン　２．０ＢＯ Ｌ−アラニン　９．３８Ｏ Ｌ−グルタミン酸　１．８７ｅ グリシン　４．１２９ Ｌ−プロリン　１１．２８５ Ｌ−オルニチン　１．８７６ ｆｆｉに ＣａＣｌ２水ｊｌＡ３０．０　４．４１１ＭｇＡｃ無水
塩　２．３４　０．３３３ＫＣＩ　２９．０　２．１６
２ ８．９０Ｂ　ＩＩＥｉ、２？Ｅｉ りんご酸　４．３１８　１２０．５９４蒸留水を加えて
　１０００．０００ （塩基５．０１６） （塩素イオン　８９．０　ｍＭ 酢酸イオン　４．６８＋ｏＭ） 実施例７と同様にしてゲルが造られた。

実施例９ １．０ｋｇのゲルは次の組成を有する。

３３．０００　３３．００Ｏ Ｌ−イソロイシン　３．５８８ Ｌ−ロイシン　５．４４４ Ｌ−リジンＨＣＩ　Ｂ、３８２ Ｌ−メチオニン　４．５０８ Ｌ−フェニルアラニン　６．４５９ Ｌ−トレオニン　２．９９８ Ｌ−）リプトファン　１．３１５ Ｌ−ウ゛アリン　４．２０６ Ｌ−アルギニン　８．ｆ１３５ Ｌ−ヒスチジン　２．０６０ Ｌ−アラニン　Ｌ３８０ Ｌ−グルタミン酸　１．８７８ グリシン　４．１２９ Ｌ−プロリン　１１．２８５ Ｌ−オルニチン　１．８７Ｅｉ Ｌ−セリフ　２．２５３ ７Ｂ、３７０　１０９．３７０ ＧａＣＩ６木Ｉｌｂ　４　、０００ Ｍａｉｌ　［ｉ、０ＯＯ ＫＣ１４，０００ １４，０００１２３，３７０ りんご酸　４．３１８　１２７．８８８蒸留水を加えて
　１０００．０００ （塩基５．０１１３） 実施例７と同様にしてゲルが造られた。

実施例ｉ。

食用ゼラチン（１２５ｇ）を１％タウロリジン水溶液（
１２５０ｍ１）に約１０分間分散し、つづいて攪拌下に
６０℃に加温した。ホルムアルデヒド水溶液（３６％、
１２１）を攪拌下に液体ゲルに加えた。混合物をさらに
６０℃でｔｏ−１５分攪拌し、清浄な予熱されたポリ塩
化ビニルのチューブ（直径１４ｍｍ）に注ぎこんだ。チ
ューブを１晩冷却し、１５ｃｍの長さに切り開いた。か
くて得られた透明の棒を１％タウロリジン溶液で４時間
洗浄して過剰のホルムアルデヒドを除去した。ホルムア
ルデヒドはガスクロマトグラフ法によって定量的に検出
された。洗浄水中に拡散する遊離ホルムアルデヒドがな
くなるまで洗浄を続けた。この方法の遊離ホルムアルデ
ヒドの検出限界は０．００３％である。

林はＺｙｌｉｓｓ電気ミンサーで４．５ｍ＋ｍのふるい
１」で果粒化し、真空中で乾燥し、微粉末となるまで粉
砕した。

上記のように造られた、粉砕された乾燥ゲル５ｎａｇを
実施例１の水性処方物１００ｇに加え、なめらかなゲル
が形成されるまで攪拌した。

特ａ１出願人　ニド争ガイストリッヒ・ゼーネ・アーゲ
ー・フユール・ヘミッシェ・イ ンドウストリー 代理人　弁理士　松井政広（外１名） 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号００８　
Ｂ　１１／１２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　カルシウムイオン、カリウムイオン、その生理的
   に許容される対イオン、ならびに１種または２種以上の
   外用薬用１１１体ないし賦形剤を含む組織再生を促進す
   る外傷に局所適用する固体または半固体の薬用組成物。 ２、特許請求の範囲ｆｔ５ｌダＩに記載の組成物であっ
   て、固体水性ゲルの形であるもの。 ３、特許請求の範囲第２項に記載の組成物であって、該
   ゲルが少なくとも１種のゲル化可能なポリサツカリド、
   蛋白質もしくはポリペプチド、および親木性アクリル酸
   もしくはメタクリル酸誘導体の架橋ポリマーの少なくと
   も１種を含むもの。 ４　、　４＞　ｆＭ請求の範囲ｆｔ５２　’Ｊｆに記載
   の組成物であって、該ゲルが寒天またはポリサツカリド
   を含むもの。 ５、特許請求の範囲第１項に記載の組成物であって、必
   須または準必須アミノ酸の１部または全部を含む半固体
   水性ゲルの形であるもの。 ６、　特許請求の範囲第５項に記載の組成物であって、
   りんご酸を含み全アミノ酸の濃度が３〜１７重に％であ
   るもの。 ７、特許請求の範囲第１〜５項のいずれかの項に記載の
   組成物であって、カルシウムイオンおよびカリウムイオ
   ンの濃度がそれぞれ５０ｍＭｏｌまでであるもの。 ８、　特許請求の範囲第７ＸＪｉに記載の組成物であっ
   て、カルシウムイオンとカリウムイオンの濃度がそれぞ
   れ５〜４０＋ｎＭｏ１の範囲であるもの。 ８、特許請求の範囲第１〜８項のいずれかの項に記載の
   組成物であって、実質的にナトリウムイオンを含まない
   もの。