JPS6048967A - １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−プロパノ−ルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−（４−ヒドロキシフェニル）−２＝（４−
ベンジルピペリジノ）−１−プロパツール〔以下、化合
物Ｈ）という〕の製造法に関する。さらに詳しくは本発
明は１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ベン
ジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジノ）−１−
プロパツール〔以下、化合物（Ｉｌ）という〕を水素添
加触媒の存在下で水素添加し、ついで必要に応じ酸と反
応させることを特徴とする化合物（Ｉ）又はその酸付加
塩の製造法に関する。

化合物（１）は脳血管障害後遺症治療剤として広く用い
られている有用な医薬品である。

従来、化合物（Ｉ）の製造法としては、次の方法などが
知られている。

（１）特公昭４７−１５３４８号公報に記載された方法 （２）特開昭５０−４０８１号公報に記載されている方
法 （３）特開昭５６−４３２６６号公報に記載されている
方法 （式中、ＸＡ　はハロゲン原子をあられす）（４）特開
昭５６−８１５６０号公報に記載されている方法 （５）特開昭５６−７９６７７号公報に記載されている
方法 （３） （式中、ＸＡ　はハロゲン原子をあられす）これら従来
提案さている方法は ｉ）α−ハロケトンと４−ベンジルピペリジンを反応さ
せた後、接触還元または金属水素化物で還元している。

ｉｉ）α−ハロケトンと４−ベンジルピリジンを反応さ
せた後、接触還元している。

のいずれかに分類されるが、本発明方法は原料化合物（
ＩＩ）がいずれの範ちゅうにも属さない新規な方法であ
る。又特開昭５６−７９６７７に示される方法はピペリ
ジン誘導体の金属水素化物による還元であり、本発明に
おけるピリジニウム塩の金属水素化物による還元はこれ
までに例がない。

従来ピリジニウム塩の還元は一般に高温、高圧下での条
件が必要である。例えは特開昭５６−１３５４６８によ
れば、酸化白金だけは常温、（４） 常圧で還元できると記載しであるが、パラジウム炭素を
はじめとする他の水素添加触媒はいずれも加熱、加圧不
可欠と明記されている。しかしここで酸化白金は非常に
高価であり、工業的に満足すべきものとはいえない。

本発明者らは、これらの問題点を回避すべく化合物Ｈ）
のより効率的な製造方法について鋭意研究を行った。そ
の結果、４−ベンジル−１−（１＝　（４−ヒドロキシ
フェニルカルボニル）エチル〕ピリジニウムハライド（
以下、化合物（ＩＩＩ）という〕を金属水素化物で還元
することにより前記化合物（ＩＩ）が容易に得られ、次
いで残った二重結合を常温、常圧の温和な条件下で還元
できるという工業的に有利な方法を見い出して、本発明
を完成するに至った。すなわち本発明によれば、新規化
合物たる化合物（Ｉｆ）はピリジニウム塩の金属水素化
物による還元により容易に、且つ高収率で得られる。そ
れとともに、この化合物は温和な条件下、安価な触媒で
水素添加することができ、目的化合物（１）の製造に極
めて有用な化合物であるということができる。

次に本発明方法を工程式で示し、個々の工程について詳
細に説明する。便宜上、化合物（Ｉ［［）の製造工程も
併せて示す。

（式中、Ｘはハロゲンを表す。また■〜■は工程番号を
表す） 第■工程のハロゲン化において、ハロゲンとしては塩素
、臭素、ヨウ素が用いられるが特に臭素が好ましい。ハ
ロゲン化反応において使用される溶媒は、イソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族類、ま
たはこれらの混合物でよいが好ましくはジオキサンであ
る。反応温度１時間は用いる溶媒により異なるが、反応
温度としては０〜６０℃、反応時間は２〜５時間が適当
である。

第■工程の４−ヒドロキシ−α−ブロモプロピオフェノ
ンと４−ベンジルピリジンとの縮合反応は、これらの原
料及び生成物が溶解するメタノール、エタノール、プロ
パツール等のアルコール等の溶媒を使用して行い、つい
で生成した化合物（ＩＩＩ）を公知の方法で単離しても
、又はそのまま次の第■工程に導くことも可能であるが
、特に有利にはこれらの原料が可溶で、且つ生成物（Ｉ
ＩＩ）が難溶又は不溶である溶媒中で行われる。この溶
媒としては例えばメチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン等の脂肪族ケトンあるいは酢酸エチル、酢酸ｎ
−プロピル。

酢酸ｎ−ブチル等のエステルが用いられ、これらは単独
に、あるいは混合して用いてもよい。

この場合の反応温度は４０〜９０℃、反応時間は３〜１
０時間が適当である。かくして反応終了後濾過すること
により化合物（ＩＩＩ）を反応混合物より容易に単離す
ることができる。

第■工程の還元反応は、溶媒中金属水素化物によって行
われる。金属水素化物としては水素化ホウ素ナトリウム
、水素化ホウ素リチウム。

水素化ホウ素カリウム、リチウムアルミニウムハイドラ
イド、アルミニウムハイドライドの他にジメチルアミノ
ボロハイドライドのようなア（７） ミノボランなどをあげることができる。

溶媒としては使用する金属水素化物の種類に応じて通常
使用されているものを用いればよい。

例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は水あるい
はメタノール、エタノール等の低級アルコール、テトラ
ヒドロフラン、１．２−ジメトキシエタン等のエーテル
類をあげることができる。反応温度は０〜７０℃が好ま
しく、反応は３０分〜１０時間で完了する。

か（して得られた化合物（ＩＩ）は公知の方法例えば濃
縮、抽出、カラムクロマトグラフィー。

結晶化、再結晶等によって単離、精製することもできる
が、反応混合物をそのまま次の工程で用いることができ
る。

第■工程の還元反応における触媒としては公知の触媒例
えばパラジウム、ニッケル、コバルト、白金等があげら
れるが、安価で取り扱い易いパラジウム炭素が好ましい
。又溶媒としてはメタノール、エタノール等の低級アル
コール、これらの低級アルコールと水との混合物が用い
られる。反応は常温、常圧下で十分である。反応液から
本発明の目的化合物（１）の単離及び精製は公知の手法
例えば濃縮、抽出、カラムクロマトグラフィー、結晶化
、再結晶等を遠用ず（８） ることによって行うことができる。

本発明の第■工程で得られる化合物（ＴＩ）は文献上未
知の新規化合物である。また、本発明方法における中間
体である化合物（ＴＩ）及び目的物である化合物（１）
にはそれぞれエリスロースレオの関係にある異性体が存
在するが、化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）の還元
では、都合の良いことに薬理活性の強いエリスロ体がス
レオ体よりも多く得られる。これら生成したエリスロ体
、スレオ体については、薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィー、再結晶等の方法によって分離す
ることができる。

このようにして得られた目的化合物（Ｔ）は適当な溶媒
中で所望の酸と反応させることにより、その酸付加塩に
変えることができる。このような酸付加塩としては塩酸
塩、臭化水素酸塩。

ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩。

酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、Ｎ酸塩、グリオキシル
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、メタンジスルホ
ン酸塩、α。

β−エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など
があげられる。

実施例１゜ （１）工程■及び■ ジオキサン１００ｍ１に４−ヒドロキシプロピオフェノ
ン６０ｇを加え、氷冷しながらこれに７２ｇの臭素を約
１時間かけて滴下する。滴下後室温で３０分攪拌し、減
圧濃縮により系内のＴ（Ｂｒを除去した後、４−ベンジ
ルピリジン６７．７ｇ、メチルエチルケトン６００ｍ１
を加え５時間加熱還流する。反応の進行とともに生成物
が順次析出してくる。水冷後析出物を濾別し、メチルエ
チルケトンで洗浄後、アセトンとメタノールの混合溶媒
で再結することにより４−ベンジル−１−（１−（４−
ヒドロキシフェニルカルボニル）エチル〕ピリジニウム
ブロマイドの針状晶１３２．２ｇ（収率８４．５％）を
得る。

融点２１５３．５〜１５５．５℃ ＩＲｖ工；ｃＩｎ−１：１６７０（Ｃ＝０）元素分析　
Ｃｚ＋ＨｚｏＮＯｚ　Ｂ　ｒ計算値：　Ｃ６３，３３，
Ｎ５．０６．　Ｎ３．５２実測値：Ｃ６３，１６，Ｎ５
．１０．Ｎ３．４５（２）工程■ ４−ベンジル−１−（１−（４−ヒドロキシフェニルカ
ルボニル）エチル〕ビリジニウムブｔｆｆ？イＫ　９１
１　ｔｙ＊　Ｑ　ｎ　／ｌ−ＩＭ　Ｊ　ｈ＃　１１．ｌ
＋＃ｍし、水冷下水素化ホウ素ナトリウム５ｇを少量ず
つ加える。添加後、２０〜３０℃で３時間攪拌した後、
メタノールを留去する。残留物に２００ｍ１の水ヲ加え
、２５０ｎ＋１のクロロホルムで抽出する。クロロホル
ムを留去し、残留物を１００ｍ１のイソロブロバノール
で再結晶することによりエリスロー１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−（４−ベンジル−１，２，５，６−
チトラヒドロビリジノ）−１−プロパツールの無色針状
晶１３．８ｇ（収率８１．４％）を得る。

融点：Ｓｔ、Ｏ〜８３．０℃ ＴＲψ＊国−’：３４００（ＯＨ） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！　３　）　δ：０．８４（３
Ｈ，二重線、　Ｊ＝８１１ｚ、　ＣＨＣＨ３）１．２〜
３．４（９Ｈ，多重線） ４．８２（２Ｈ，幅広い一重線、−０且×２）４．８３
（ＩＨ，二重線、　Ｊ＝５ｔｌｚ、ＣＨ−ＯＨ）５．３
５（ＩＴ（、幅広い一重線、−ＣＨ−Ｃて）６．７〜７
．５（９Ｈ，多重線、芳香族プロトン）元素分析　Ｃｚ
＋ＨｚｓＮＯｚ 計算値：Ｃ７８，０４，Ｈ７，８０，Ｎ４．３３　。

実測値：Ｃ１１，１１，１，１７，９Ｂ、Ｎ４．２８（
３）工程■ エリスロー１−（４−ヒドロキシフェニル）（１１） −２−（４−ベンジル−１，２，５，６−チトラヒドロ
ビリジノ）−１−プロパツール１０ｇをメタノール２０
０ｎ＋１に溶解し、１０％パラジウム炭素２ｇを加え、
常圧下、２０〜３０°Ｃで６時間水素を通じる。触媒を
濾別後メタノールを留去する。残留物を５０ｍ１のイソ
プロパツールで再結晶することによりエリスロー１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ベンジルピペリ
ジノ）−１−プロパツールの無色針状晶７．６ｇ（収率
７５．６％）を得る。

融点：ｉｔ７．ｏ〜１２０．０℃ ＮＭＲ：　（ＣＤＣβ３）δ： ０．９０（３Ｈ，二重線、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＣＨＣＨｓ
　）１．２〜３．４（１２Ｈ，多重線） ４．６２（ＩＨ，二重線、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＣＨ−ＯＨ
）４．８０．　９．１８　（２Ｈ，幅広い一重線、−〇
且×２）６．６〜７．５（９Ｈ，多重線、芳香族プロト
ン）本品は公知の方法により得られる標品と各種機器分
析データがよく一致する。

実施例２゜ 実施例１の（３）において製造されるエリスロー１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ベンジルピペリ
ジノ）−１−プロパツール６．０ｇをメタノール３０ｍ
１に酒石酸１．４ｇを溶解した溶液に（１２） 加え溶解する。これを冷却し析出する結晶を濾別し、メ
タノール洗浄後乾燥し、白色結晶として上記化合物の酒
石酸塩６．７ｇ（収率９０．７％）を得る。得られる結
晶の融点は１４５．５〜１４７．０℃である。

特許出願人（１０２）協和醗酵工業株式会社手　続　補
　正　書 昭和５８年７１）月ｌψ日 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１５７５２０号 ２発明の名称 １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ベンジル
ピペリジノ）−１−プロパツールの製造法 ３、　？＊正をする者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名　称　
（１０２）　協和醗酵工業株式会社（置　：　０３−２
０１−７２１１　内線２７５１　）５補正の内容 （１）３頁下２行、４頁下８行のｒ５６−７９６７７Ｊ
をｒ５６−７９６６　？ｊに訂正する。

（２）　４頁下２行の「例えは」を「例えば」に訂正す
る。

（３）６頁２行及び３行の工程式を下記のごとく訂正す
る。

（４）８頁８行の「反応温度は０〜７０℃が好ましく」
を「反応温度は一４０〜７０℃、好ましくは一３０〜２
０℃であり」に訂正する。

（５）１０頁１６行のｒ　１５３．５〜１５５．５℃」
をｒ　１９７．　Ｏ〜２１４．５℃」に訂正する。

（６）１１頁１４行のｒＪ＝８ＨｚＪをｒ　Ｊ　＝　７
．２ＨｚＪに訂正する。

（７）　１１頁１５行の「１．２〜３４」を「ｌ、６〜
３．４」に訂正する。

（８）１１頁１６行全部すなわちｒ　４．８２・・・０
ＪＸ２）」を削除する。

（９１１１頁１７行のｒＪ＝５ＨｚＪをｒ　Ｊ　＝　３
．４Ｈｚ　Ｊに訂正する。

０１１１頁１９行の「６．７〜７．５」を「６．５〜７
．５」に訂正する。

（１１）１２頁１２行（Ｄ　ｒ　ＣＤ　Ｃ４ａ　Ｊをｒ
Ｄｌｉｌｓ。

−ｄ６」に訂正する。

（１２）１２頁１３行のｒＪ＝３ＨｚＪをｒ　Ｊ　＝　
７．０ＨｚＪに訂正する。

（１３）１２頁１５行のｒＪ＝５ＨｚＪをｒ　Ｊ　＝　
４．０ＨｚＪに訂正する。

（１４）１２頁１６行全部すなわち７４．８Ｏ−−ＯＨ
×２）」を削除する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ｌ１１−（４−ヒドロキシフェニル）　−２−（４−
   ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジノ）−
   １−プロパツール〔以下化合物（ＩＩ）という〕を水素
   添加触媒の存在下で水素添加し、ついで必要に応じ酸と
   反応させることを特徴とする１−（４−ヒドロキシフェ
   ニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−プロパ
   ツール又はその酸付加塩の製造法。 （２）化合物（ＩＴ）が４−ベンジル−１−（１−（４
   −ヒドロキシフェニルカルボニル）エチル〕ピリジニウ
   ムハライドを金属水素化物で還元して得られる化合物（
   Ｉｌ）であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の製造法。