JPS6042324A - 胆石溶解剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は胆石溶解剤、更に詳細には炭素数６〜１２の脂
肪酸モノグリセライド及びモノテルペンを有効成分とす
る胆石溶解剤に関する。

胆石にはコレステロール系胆石、ビリルビン系胆石およ
び希石などが知られている。最近の食生活の変化により
わが国でもコレステロール系胆石が増加し、胆石症全体
の約８５％を占めるに至っている。

胆石症の治療方法としては、大別して手術による外科的
治療と薬物による内科的治療があるが、患者の苦痛を考
えると内科的に可能なかぎり積極的に胆石溶解を試みる
ことが重要である。

コレステロール系胆石の内科的治療法としては、現在決
定的なものはなく、胆汁酸の一つであるケノデオキシコ
ール酸あるいはワルツデオキシコール酸が用いられてい
るが、これらは長期間にわたって服用しなければならず
、また有効率もかなり低いという欠点を有する。

術後のコレステロール系遣残結石に対しては、直接溶解
剤としてコール酸ナトリヮム、ヘパリン、ｄ−リモネン
を用いる試みがなされてきたが、いずれも満足なもので
はなかった。すなわちコール阪ナトリヮム、ヘパリンは
可溶化力は非常に小さく、またその速度もきわめて遅く
、実用化は困難であった。ｄ−リモネンは可溶化力、可
溶化速度も前者よりかなり速いが、使用期間甲の臨床経
過を詳細に検討すると、胆管内で完全に溶解したことが
確認された例は少ない。また刺激性を有し、ｄ−リモネ
ンに溶解されないカテーテルヲ必要とするなどの欠点を
有している。

ソコで本発明者らは、モノテルペンの上記欠点を改善し
、更に可溶化力、可溶化速度を上昇させ、内視鏡的に使
用できる胆石直接溶解剤を提供すべく、種々の化合物に
ついて長年にわたってその作用を探索した結果、驚くべ
きことに、炭素数６〜１２の脂肪酸モノグリセライドと
モノテルペンを併用すると憂れた胆石直接溶解剤が得ら
れることを見い出し、本発明を完成した。

従って、本発明の目的は、新規な擾れた胆石溶解剤を提
供することにある。

本発明で用いる炭素数６〜１２の脂肪酸モノグリセライ
ドとしては、具体的には、ヘキ゛　サンｉ！！！（カプ
ロン＠）モノグリセライド、ヘプタン酸（エナント酸）
モノグリセライド、オクタン酸（カプリル酸）モノグリ
セライド、ノナン酸（ペラルゴン酸）モノグリセライド
、デカン酸（カプリン酸）モノグリセライド、ワンデカ
ン酸（ワンデカン酸）モノグリセライド、ドデカン酸（
ラウリン酸〕などが挙げられるが、就中特にオクタン酸
モノグリセライド、デカン酸モノグリセライドが好まし
い。

また、不発明で用いるモノテルペンとしては、ミルセン
、オシメン、リモネン、ピネン、リナロール、ケラニオ
ール、ネロール、シトロネロール、シトラール、シトロ
ネラール、ジペンテン、テルピネオール、フエランドレ
ン、テルピネン、シルベストレン、テルビノレン、ベリ
ルアルデヒド、カルボン、メントン、ピペリテノン、シ
ネオールなどが挙げられるが、就中特にリモネン、メン
トンが好ましい。

而して、不発明の有効成分である脂肪酸モノグリセライ
ドは食品の乳化剤として使用されている毒性の低いもの
でるり、またモノテルペンも例えばｄ−リモネンのＬＤ
６゜は４．５ｆ／　Ｋｙであり、従って本発明の胆石溶
解剤の毒性（ＬＤｉｏ）は、例えばｄ−リモネン−オク
タン酸モノグリセライド（６０：４０）が２５ｆ／　Ｋ
ｙ、ｄ、リモネン−オクタン酸モノグリセライド（４０
：６０）が３３９７ＫＰと極めて低いものである。

不発明の胆石溶解剤は、炭素数６〜１２の脂肪酸モノグ
リセ２イドが２０〜７０容量チ（以下単に−と表示する
）、モノテルペンが８０〜３０％になるように配合する
のが好ましい。更に両有効成分のほかに非イオン界面活
性剤を併用すると更に浸れた効果が得られる。非イオン
界面活性剤としては、例えばソルビタンモノラウレート
、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステア
レート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタント
リステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタ
ンセスキオレエート、ソルビタントリオレエートのごと
きソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノス
テアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレー
トのごときポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ヤシ油脂肪酸エステル、グリセリンモノステアレー
ト、グリセリンモノオレエートのごときグリセリン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのご
ときポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、
ポリエチレングリコールステアレートノごときポリエチ
レングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンシ
ョ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、その効果上、こと
に、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル（エチレンオキサイドの平均付
加モル数２０）およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
誘導体（エチレンオキサイドの平均付加モル数６０）が
好ましい。

これらの非イオン界面活性剤は全組成中０．５％以上、
好ましくは１．０〜３．０％程度配合するととにより優
れた効果が得られる。

本発明の胆石溶解剤の作用メカニズムは必ずしも明らか
ではないが、炭素数６福１２の脂肪酸モノグリセライド
とモノテルペンとを共存させることにより、コレステロ
ール系胆石の溶解度および溶解速度が著しく上昇するた
めと考えられる。

不発明の胆石溶解剤は、術後遣残結石に対して、内視鏡
的乳頭切開後、経鼻胆管ドレーンを留置し、ドレーンよ
り注入することにより結石を溶解させる方法、あるいは
経鼻胆管ドレーンより不剤を注入して直接胆石を溶解さ
せる非観的療法に使用できる。

不発明の胆石溶解剤の投与量は、年令、症状等によって
も異なるが、ドレーンよりの注入速度３〜１０祷／時、
注入時間２〜１０時間／日で１日５０〜１００ゴ投与す
るのが好ましく、投与期間は３〜１４日、通常４〜１０
日が好ましい。

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１゜ オクタン酸モノグリセツィドとｄ−リモネン全種々の割
合で混合した溶液に対する無水コレステロールの溶解度
ｔ−３７℃にて測定した。結果は第１図に示すとおりで
あり、オクタン酸モノグリセライドとｄ−リモネンの２
成分系において、オクタン酸モノグリセライドの割合が
２０〜７０％の系において、それぞれ単独に用いた場合
よりもかなり高い溶解度が得られた。なおコレステロー
ルの測定は、Ｋ１１ｉａｎｉの反応を用いた塩化第２鉄
−硫酸発色法で行なった。

実施例２゜ 実施例１．において、オクタン酸モノグリセライドの代
わりにデカン酸モノグリセライドを用い、ｄ＋　＋）モ
ネンとの種々の割合で混合した溶液に対する無水コレス
テロールの溶解度を３７℃にて測定した。結果を第２図
に示す。

実施例３゜ ソルビタンモノオレー）　１．５’ｒニｄ　−ＩＪモネ
ン６０Ｉｎｌｋ加え、５０℃温浴甲で完全に混和したの
ち、更にオクタン酸モノグリセライドを加えて全量を１
００１ｒＬｌとする。上記溶液を５℃で１日静置後、濾
過したものは、５℃で長期間安定でめった。

ソルビタンモノオレートの代りにゾルビタンモノラワレ
ート、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノパ
ルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレー
）、；ｔｌＪオキシエチレントリステアレートなどの非
イオン界゛面活性７ｆｌを用いた場合、オクタン酸モノ
グリセライドの代９にデカン酸モノグリセライドを用い
た場合も同様の効果を得た。

実施例４゜ ＩＦ（７）人工コレスチロール結石（フレンチプレスを
用い５０　Ｋｇ　／　ｔｍ”にて打錠１直径ｌ　Ｑ　ｍ
ｍ、高さ１２ｍｍ、円筒形）を肌Ｓ、Ｐ。

溶出試験器を用い３７℃・　２５　ｒ、ｐ−叱で回転バ
スケット法にて、５０ｍ１３の溶媒を用いた場合の溶解
速度をめた。結果は第１表に示す通りで゛ある。

第１界 し１１・Σこ１」 笑施鍔５゜ 体重約２５０２の８Ｄ系雄ラツトの腹腔内に下記各混合
割合のｄ−リモネン−オクタン酸モノグリセライド溶液
を２．０　ｍｊ投与した。

投与３０分後顆椎脱臼により屠殺、開腹して腹腔内特に
小腸の状態観察した。評価は充血の状態、浮腫の状態を
４段階評価で行なったＧ結果は第２宍に示す通りである
。

第２表 以下余白 評価基準 一二全く認められない 士：はとんど認められない ＋：やや認められる 一Ｈ−：かなり認められる 第２衣かられかるように、ｄ−リモネン単独では小腸内
部に充血や浮腫を生じて刺激性が強いが、ｄ−リモネン
−オクタン酸モノグリセジイド混合系では、充血や浮腫
がほとんど生じず、刺激性が非常に少ないことがわかる
。

【図面の簡単な説明】

第１図はオクタン酸モノグリセライドーｄ−リモネン２
Ｘ分系のコレステロール溶解度曲想、第２図はデカン酸
モノグリセライドーｄ−リモネン２成分系のコレステロ
ール溶解度曲線でるる。 以上 出願人　花王石鹸株式会社 １４１ 第　１　図 ｄ−リモネイ％）１００　８０　６０　４０　２０　０
第２図 モノグリセライド　０　２０　４０　６０　８０　１０
０（％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、炭素数６〜１２の脂肪酸モノグリセライド及びモノ
   テルペンを含有することを特徴とする胆石溶解剤。 ２、脂肪酸モノグリセライドがオクタン酸モノグリセラ
   イド又はデカン酸モノグリセライドである特許請求の範
   囲第１項記載の胆石溶解剤。 ３、　モノテルペンがリモネンである特許請求の範囲４
   、　炭素数６〜ｌ２の脂肪酸モノグリセライド、モノテ
   ルペン及び非イオン界面活性剤を含有することを特徴と
   する胆石溶ｊＩｉＩｆ剤。 ５、　非イオン界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステ
   ル、ポリオキシエチレンンルビタン脂肪酸エステル、グ
   リセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル
   エーテル，ポリオキシエチレン婢化ヒマシ油誘導体、シ
   ヨ糖脂肪酸エスナル、ポリオキシエチレングリコール脂
   肪酸エステル及びポリオキシエチレンショ糖脂肪酸エス
   テルから成る群から選ばれるものである特許部ぶの範囲
   第４項記載の胆石溶解剤。