JPS6040960A - 安定化された多指標試薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は臨床化学分析の較正及び手動試験方法に有用な
多指標対照試薬（ｍｕｌｔｉｐａｒａｍｅｔｅｒ　ｃｏ
ｎ　−ｔＯｒｌ　ｒｅａｇ［ｌｔ）の分野に関するもの
である。殊に、臨床用対照組成物及び凍結乾燥または噴
霧乾燥に適する安定化された臨床用対照試薬の製造方法
に関するものである。

化学分析装置は患者の病気の診断及び治療に関して重要
なデータを提供するため臨床分野において卓越した位置
を占めている。従って、体液の一例として酸性リン酸酵
素、アラニンアミノ基転移酵素、アルブミン、フルドラ
ーゼ、アルカリ性リン酸酵素、アルファーヒドロキシ酪
酸脱水素酵素、アミラーゼ、アスパルテートアミノ基転
移酵素、重炭酸塩、ビリルビンダイレクト（ｄｉｒｅｃ
ｔ）　、全どリルビン、血液尿素窒素、全カルシウム、
二酸化炭素、塩化物、全コレステロール、コリンエステ
ル分解酵素、コルチゾール、クレアチンキナーゼ、クレ
アチン、ジゴキシン、ガンマグルタミル転移酵素、グロ
ブリン、グルコース、ｂ旧−コレスチロール、鉄、ラク
テート脱水素酵素−１、ラクテート脱水素酵素−０１乳
酸、リパーゼ、リチウム、マグネシウム、オスモラリテ
ィー、フェニルアラニン、リン、カリウム、サリチレー
ト、ナトリウム、Ｔ３、Ｔ３摂取、Ｔ４、全鉄結合容量
（ＴＩＢＣ）、全蛋白質、トリグリセリド、ＵＩＢＣ及
び尿酸などにおける成分の測定及び定性に対する自動的
及び手動方法を開発する際に多くの研究者による努力が
なされた。

上記のアナライト（ａｎａｌｙｔｅ　）及び成分の各々
のものに適用できる手動及び及び自動的な方法の両方と
も通常、試験方法または装置の１８度を確認するためト
工程及び他の変動可能な指標（ｐａｒａｍ−ｅｔｅｒ　
）をチェックし得る対照試薬を必要としている。

自動及び手動方法に有用なかかる対照試薬を提供するこ
とが本発明の目的である。

かかる多指標対照試薬は公知であり、そして０ｒｔｈＯ
［）ｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｉｎｃ、、Ｒ
ａｒｉｔａｎ。

Ｎ　ｅｗ　Ｊ　ｅｒｓｅｙ製のＯｒｔｌｌｏ　Ｎ　ｏｒ
ｍａｌ　ＣｏｎｔｒｏｌＳ　ｅｒｕｍ　−Ａ　５ｓａｙ
ｅｄを含むが、かかる試薬はすべて程度の違いはあるが
安定性に関する欠点がある。

特に、これらの試薬はこれまで代表的にその乾燥貯蔵及
びその液体試験形式の両方においてその限られた貯蔵寿
命に特徴があった。例えば、ＣＯａ濃度及び酵素成分は
特に分解及び脱活性に影響を与える。従って、臨床研究
者はこれまで一般に各々の試験バッチまたは作業工程に
適する新たな化学対照を調製することに努力してきた。

この要求は不運にも潜在的な誤まりの増加並びにそれに
伴なって経費の増加を引き起こした。

上記に関連した安定性の問題を除く安定性が大きく増大
された臨床的化学対照物を提供することが本発明の他の
目的である。

化学対照物及び関連した試薬の安定性を増大させる通常
の方法には対照物を乾燥状態に減量し、次に代表的には
約４℃で冷凍することが含まれる。

しばしば、凍結乾燥が噴霧乾燥よりかなり低い温度で行
われるために乾燥工程に使用される。熱は一般にアナラ
イト及び蛋白質の分解に不利に作用することは公知であ
り、従って凍結濃縮及び凍結乾燥の如き冷却方法が一般
的に好ましい。凍結乾燥状態における安定性は水性状態
で会合しているものより高められているが、公知の化学
対照物の成分活性度においてかなりの損失がまだ生じて
いる。

更に臨床用化学対照試薬における実質的にすべての成分
及びアナライトに対して必要−とされる安走度を与え、
そして凍結乾燥または噴霧乾燥法のいずれかにより得ら
れる乾燥状態にて貯蔵することに適している方法及び試
薬を提供することが本発明の目的である。

しかしながらかかる試薬に付随する安定性の問題は認識
されない程度にまで解決されてはおらず、そしてこれら
の問題を軽減するために多数の試みがなされている。し
かしながら、代表的にはこれらの常法は対照物を含む極
めて限られた数の成分く要素〉に限定されている。更に
ヘモグロビン対照物の場合、これらの単一の成分は通常
特有に安定であった。［３ｏｎｄｅｒｍａｎらによる［
△　Ｌ　ｙｏｐｈｉ−ｌｉｚｅｄ　ｌ−１ｅｍｏｇｌ１
−１ｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｐｒｅｐａｒｅｄ　Ｆｒｏｍ
Ｓｔｒｏｍｅ−ｆｒｅｅ　ＨｅｍｏｌｙｓａｔｅｓＪ　
、Ｃｌ１ｎ、　ｃｈｅｍ。

２６／２　：３０５〜３０８　（１９８０）：５ｅａ−
ｅｒｓによる米国特許第２４３３２９９号；及びｐ　ｒ
ｏｋｓｃｈらによ？；ｐ　ｒ　Ｐ　ｒｅｐａｒａｔｉｏ
ｎ　ｏｆ　Ｌ　ｙｏｐｈｉｌｉ−ｚｅｄ　Ａｂｎｏｒｍ
ａｌ　Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ　Ｃｏｎｔｒｏｌｓ　ｌ”
ｏｒ　ＡＣｅｌ　１ｕｌｏｓｅ　Δｃｅｔａｔｅ　Ｅ　
１ｅｃｔｒｏｐｌ＋ｏｒｅｓｉｓＪ　、Ａ。

Ｊ、Ｃ，Ｐ、７４／１　：６４〜６７（’１’９８０）
参照。

増加された安定性を得る際の他の試みはｐｒｏ−ｋｓｈ
らによルｒＡｎ　０１）ｔｉｃａｌｌｙ　Ｃ１ｅａｒ　
＋ｙｐ　−ｆ３ｒＣＩＩＯ１ｅＳｔ６ｒＯ１ｅｍｉＣ）
（ｙｐｅｒｔｒｒｇ＋ｙｃｅｒ＋ｔｉｅｍ＋ｃＱｕａｌ
ｉｔｙ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｍａｔｅｒｉａｌ　Ｐｒｅｐ
ａｒｅｄ　ｆｒｏｍ△ｎｉｍａｌ　ｌ　１ｐｉｄ　５ｏ
ｕｒｃｅｓＪ　、　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ’　Ｃｈｅ　−ｍ
ｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、　２７／３　：　４６８〜４７
１　（１９８１）記載のＴｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００（７
１１］キ界ＵＥ活性剤、またはｌ）　ｅｕｔｓｃｈによ
る米国特許第３４１３１９８号；同第３５２７３３１号
及び同第３５３９４５０号記載の粘質ゴム、ヒドロキシ
基を含む重合体、ヒドロキシアルキルアミン緩衝液、エ
チレンジアミン四酢酸、牛血清アルフミン、多価陰イオ
ン塩、またはスルホヒドリル化合物の複合混合物に対し
てなされた。

少ない複合安定化媒体を用いることにより優れた安定結
果を得ることが本発明の目的である。

Ｍ　ｕｓｅｔによる米国特許第３１３３００１号ｉＣシ
ヨ糖、ラクトースまたはマルトースをその飽和量または
その近傍で加えることによる酵素：カタラーゼ、アルド
ラーゼ及び１７−ヒドロキシ脱水素酵素の選択基の安定
化が開示されている。Ｂｏｎｄ−ｅｒｍａｎらによるｒ
　ＬＶｏｐＨ１ｌｉｚｅｄ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｆｏｒＤ
　ｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇ　１ｕｃｏｓｅ
　−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅＤｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓ
ｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　Ｈｏｍｏｌｙｓａｔｅｓ
ｊ、Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｎ＋１ｓｔｒｙ　Ｖｏｌ
、　２５１５　：　８１５〜８１６　＜１９７７＞にシ
ョ糖及びラクトースの添加によるグリコース−６−リン
酸脱水素酵素の安定化が示されている。

また各指標臨床用化学対照試薬に通常見られる他の指標
に実質的な悪影響を及ぼす濃度で安定剤を加えることを
避けることが本発明の他の目的である。

米国特許第４１２７５０２号においてＭｕｔｔｉらはマ
ンニトール及びラクトースを含む種々の糖を添加するこ
とによる血清誘導組成物の光学的透明度を改善すること
を試みている。しかしながら、その特許の第■表にはマ
ンニトール及びラフメースが実際には組成物の光学的１
１度を測定可能な程には減少させていないことが示され
ている。米国特許第４０５６４８４号においてＨｅｉｍ
ｂｕｒｇｅｒらは種々のラクトース白糖またはラクトー
スの配合体に加えて少なくとも５％の二酸化炭素を含む
保護用気体を加えることによる凝固対照の安定化を開示
した。

更に実質的に増加された安定性及び光学的透明度を得る
ために各指標対照試薬における安定化剤としである種の
上記の糖を用いる際の正しい方法を提供することが本発
明の目的である。

更に凝固対照試薬、血漿リーニン対照試薬、等酵素（ｉ
ｓｏｅｎｚｙｍｅ　）対照試薬などの如き対照試薬の他
のタイプのものを安定化させる方法を提供することが目
的である。

本発明の原理及び目的によれば、約２％〜８％の範囲の
最終容量′ａ度で存在する還元性単糖類及び還元性単糖
類糖の群から選ばれる叢状安定化媒体（ｐｌｅｘｉｆｏ
ｒｍ　５ｔａｂｉｌｉｚｉｒ＋ｏ　ｍｅａｎｓ　）に加
えて、固有量のアナライト及び他の成分（ここに「対照
」として用いる）を有するか、またはベース物質（ここ
に「標準」として用いる）に加えられる所定量のアナラ
イトを有する多指標対照試薬を提供する。好適な扉状（
ｐｌｅｘｉｆｏｒｍ　＞安定化媒体及び還元性糖にはマ
ルトース、マンニトール、セロヒオース及びラクトース
があり、効率及び経済性を基準とした場合、ラクトース
が最も好ましい。しかしながら、経費が本質的ではない
場合、上記のものの最後から２番目のものが最も好まし
い。

かくて、体液を原料とする安定化された試薬はこれらの
成分、アナライト及び蛋白質＊ｉが生成物の目的及び最
終用途に望ましく含まれるようにこれらの成分を加える
か、または除去することにより有利に調整することがで
きる。

本発明の原理を更に理解するために参考としてここに図
及び表を示す： 第１図は種々のラクトース濃度を有する対照における１
１当りのＬＤＨの１４日間の液体安定化試験の比較を示
すものであり： 第２図は異なった溶液濃度のラクトースを含有する試薬
の吸光度の時間に関する差違を図示するものであり； 第３図は穂々のラクトース濃度を有する試薬における時
間に対するクレアチニン量を示すものであり； 第１表は対照及び本発明の品質管理した安定化された生
成物に対する正常及び異常量における種々のアナライト
の凍結乾燥損失を示すものであり：第２表は正常なアナ
ライト量を有する対照生成物における湿潤及び乾燥干渉
試験を示し；第３表は異常量を有する生成物以外は第２
表と同様のデータを表わし； 第４表は種々の成分に対する湿潤促進された安定性のデ
ータを表わし： 第５ａ表は種々の成分に関する異常対照に対する湿潤促
進された安定性試験のデータを表わし：第６ａ表は正常
対照に対する再生安定性の回復率を表わし；そして 第７表は異常アナライト量を有する生成物に対する再生
安定性の回復データを表わす。

本発明の試薬生成物は化学分析における手動方法及び自
動方法に有用であり、そして殊に［）ＵＰ　ｏｎｔ製の
ＡＣＡまたハＴ　ｅｃｈｎｉｃｏｎ製のＳＭＡＣの如き
マルチチャンネル型化学分析装置に用いることができる
。対照試薬物質は患者の状態に類似の試料であり、その
中に含まれる各々の成分、酵素及びアナライトの値の範
囲に特徴がある。この対照物質がすべての未知試料に対
してその適当な量及び外観（即ち、光学的透明度など）
において患者の試料と類似していればいる程有用である
。

同様に、かかる特性が長く存在すればする程、即ち各々
の成分に対する活性量が安定して長期間保持できればで
きる程、対照物質としてはそれだけ価値がある。

前に示した潜り、かかる多指標生成物を安定化させるこ
と、殊に他の成分またはそれに対する試験に悪影響を与
えずに種々のアナライト、例えば殊にＣＰＫ、ＬＤＨ，
ＣＯ！、どリルどンを安定化させることは極めて困難で
ある。本発明の扉状安定化媒体の添加と共に、これらの
アナライトまたは成分は安定化され、そして少なくとも
１０日間溶液として保持され得る。乾燥状態、即ち実質
的にすべての水を除去した場合、この安定期間は大きく
増加する。

例えば、第１図を参考として代表的に１１当りの単位に
て測定した場合、ラクテート脱水素酵素（ＬＤ）ｌ）は
これまで一般に１１当り約１９０単位にて初期溶液中に
存在していた。対照物質（扉状安定化媒体無暉加）と比
較して明らかなように、凍結乾燥及び再生の際に代表的
には１１当り約２０単位の損失を受けた。従来、かかる
損失は避けることができず、そして濃度基準でくり返す
ことが希望された。第１図は種々の８１度における叢状
安定化媒体としてのラクトースの添加効果を示すもので
ある。容易に明らかなように、時間に対するＬＤＨの安
定性がかなり増加している。

更にラクトースの添加に際して驚くべき効果があり、ラ
クトースの濃度が増加するに従って吸光度が減少する。

第２図参照。事実、かかる扉状安定化媒体を添加しない
ものと比較して再生された物質は代表的には２倍または
それ以上の透明な光学的濃度表示を示すことが見い出さ
れた。

しかしながら、第２図を再度調べた場合、６％から８％
に濃度が増加しても吸光度はほとんど増加せず、そして
事実８％及びそれ以上に％が増加した場合に他の欠点が
より明らかになる。例えば、高い％の量は溶解度の範囲
に関して全く重要になり、かくて糖の溶解に関して問題
となる。更に、いずれかの媒質への糖の添加に関して予
期されるように、バクテリアの生長にあける増加が予期
でき、そしてこのことは高濃度にてのみ予期される。

従って、微生物の生長及び生じる汚染の可能性を効果的
に減少させるか、または除去するために十分な濃度で抗
微生物物質を加えることが望ましい。

勿論、かかる抗微生物剤は他のすべての成分または試験
方法を干渉すべきでない。１つの好適な抗微生物剤はク
ロレムフェニコールあり、約１０ｐｐｍ〜１１０００ｐ
ｌ）の範囲の最終濃度で存在させる。これに関し、扉状
安定化媒体は対抗すべき微生物の生長のタイプ及び量に
実質的な影響を有するように選択するように注意すべき
である。例えば、糖は代表的に更に制御し難いバクテリ
ア及び酵母を発酵させ易いものである。事実、胞子の存
在によりろ過による除去は実質的に不可能であり、そし
て他の方法は生成物を分解するか、または極めて経費が
かかる。逆に、ラクトース発酵は抗微生物剤に更に鋭敏
であり、かくて更に容易に制御できる。従って、扉状安
定化媒体としてショ糖よりラクトースが極めて好ましい
。

本発明の扉状安定化媒体の添加に関し、第３図に示す如
く、クレアチニンｄ対する正の傾斜の影響があることが
示されている。事実、約４％〜８％の濃度範囲でラクト
ースを加えると、１１当り約１ｍｇのクレアチン量の増
加が生じる。このタイプの干渉は避けることが好ましい
が、正の傾斜は単にクレアチン量を正常範囲の上端に位
置ざゼるため重大な悪影響を及ぼさない。何様に、物質
を加える場合はいつも予期され得るように、屈折率によ
って試験した場合、全蛋白質間に従って浸透性が増加す
る。従って、これらの望ましくない影響を限定するため
に高濃度範囲及び殊に８％よりかなり過剰のものは避け
るべきである。また扉状安定化媒体としてショ糖をを選
ぶ場合、グルコース酸化酵素工程のいずれかのものは実
際上前に存在する量に加えてショ糖、転化糖の量を測定
することになることも示されている。

しかしながら、本発明の扉状安定化媒体の添加により生
じる数少ない、限定された欠点より、これにより得られ
る数多くの、そして重要な利点の方がかなり優った価値
を有する。例えば上記の安定性の増加に加えて、前には
不安定であるか、または増強を必要とした多数の成分は
今や他の物質の添加なしでもその正常な範囲においてか
なりの期間にわたって測定できる。例えば、ＣＰＫの如
き多くの酵素は凍結乾燥工程のみで５０％またはそれ以
上の損失が生じる。これらの酵素は今や凍結乾燥後でさ
えも安定な配置で、且つ正常値の範囲内で存在する。同
様に、Ｃｏｇはかなり長期間溶液中に保持され、かくて
また他に付随するｐＨ値の上昇を制限する。事実、ＣＯ
ｉはこれまで測定が困難な成分であったため、現在入手
できる多くの装置は精度良＜ＣＯｉを検出することは不
可能である。バクテリアの生長等はＣＯｔ　Ｉの不利な
変化を生じ得ることに注目すべきである。

他の予期せぬ驚くべきことはヒリルビン成分に関するも
である。この成分は通常は高いｐＨ値でのみ安定であり
、従って生理学的１）Ｈ値（対照試薬のｐＨ値：生体内
では常に肝臓で除去される〉では安、定であることは期
待されないが、ラクトースの添加に伴ないビリルビンは
安定になる。

また他の予期せぬ結果が見い出された。予期されたよう
に、扉状安定化媒体の添加に伴ない、実際の凍結点は下
げられる。しかしながら、この降下は一般にゆっくりし
た凍結速度に伴なわれるが、本発明の生成物では速い凍
結で見られる。これは部分的には共融点プラトー＜　ｐ
ｌａｔｅａｕ　）の損失に帰因する。これに関連して、
ラク！〜−スを添加しない場合、他の同様の生成物に関
する前述の凍結乾燥方法により２〜１の結晶状ケーキ配
置に対づ”る粉末の比が生じた。この現象の説明は未だ
全体として未知である。しかしながら、ラクトースの添
加及び生じた迅速な凍結に伴なって、すべてのケーキが
現実に結晶性であり、そして再生の際に試験瓶対試験瓶
ベースで測定された吸光度が更により均一であることが
示された。

本発明者は理論に固執するつもりはないが、本発明の扉
状安定化媒体は三次元構造を与えるように作用し、水が
昇華する間に相互に向かい合う近位にアナライトを保持
する役目を行うものと仮定した。かくて、水は凍結乾燥
中により迅速に除去され、そして再生中により迅速に構
造中に再挿入され得る。かくて、扉状安定化媒体はかな
りの冷却安定性を生じさせる。凍結濃度を有しているか
、または有していない凍結乾燥は主に水を除去するため
に用いられ、その理由は低い温度で、代表的には問題点
、解離、劣化などが少ないからであるが、本発明の扉状
安定化媒体などの安定化の利点は増加した熱にも伴なわ
れる。かくて、水も通常公知の噴霧乾燥技術などの如き
「熱」媒体（沸騰より少い）を用いて今や除去すること
ができる。

本発明の扉状安定化媒体の他の重要な特徴は付随した還
元的性質である。殊に、単糖類及び三糖類の還元性糖が
好ましく、そしてその中でマルトース、マンニトール、
セロビオース及びラクトースを好適な具体例に用いる。

経費が対照の構成に関する因子とならない場合、セロビ
オースが限定されているか、または重要でない欠点また
は影響を有する最も有利な結果を主観的に生じるために
最も好ましい還元性糖である。しかしながら、セロビオ
ースは他の好適な還元性糖と比較して、且つ最近の経済
的傾向を考慮して高価な物質であり、ラクトースは価格
以外ではすべての分野においてセロビオースに極めて匹
敵するため最も好適な具体例に用いる。事実、扉状安定
化媒体に対する適当な糖の選択は安定化された多指標、
対照試薬の利点を得るために臨界的なものである。例え
ば、イソマルトースはある増加した安定性並びに前述の
他の多くの利点を与えるが、この糖を用いるとすべての
糖化アミラーゼ試験が省略される。代表的には、非還元
性糖は安定性に関して良好には作用せず、従ってこれら
の糖は避けることが好ましい。

他の驚くべき結果には扉状の安定化された多指標対照試
薬を用いて得られる増加された再生速度が含まれる。多
分、このことは扉状安定化媒体により得られる三次元構
造の結果であり、水が成分を取り囲む助けをするばかり
でなく、蛋白質を開放する速度を増加させる。またこの
糖は多分殊に大分子の運動を立体的に障害する環境を与
え、かくてこのものから他の方法で生じる劣化を減少さ
せる。しかしながら、上記のものは本発明による理論的
な推察を表わし、そしてその限定として解釈すべきでは
ない。

第１表は再生され、凍結乾燥された物質から得られる値
に対して湿潤値を比較することにより得られる凍結乾燥
損失を示すデータを表わす。この対照物質はこのものに
加えられるラクトースを有しておらず、一方ＱＣ８（品
質管理系）はこのものに加えられる扉状安定化媒体、ラ
クトースを有していた。正常及び異常欄はそれぞれ正常
範囲の成分及び上昇した範囲の成分を表わす。容易に明
らかなように、ＱＣ８生成物による凍結乾燥損失は対照
によるものより実質的に少ない。しかしながら、６０％
のＡＣＰが試験の精度の限度内のものであり、その理由
は正常な量ではこのものは１単位の読みの差を表わすの
みであるからである。

かくて、６０％は容易に０％であることができた。

第２及び３表は正常及び異常な多指標試薬に対する干渉
試験に関するデータを表わす。ＱＣ８生成物は糸状安定
化媒体、ラクトースが加えられているが、対照生成物は
加えられていなかった。湿潤欄は凍結乾燥前に得られる
値を表わし、一方乾燥欄は凍結乾燥された物質の再生に
続いて得られる値を表わす。

第４及び５表はそれぞれ凍結乾燥された正常及び凍結乾
燥されたＱＣ８生成物に対する促進された安定性のデー
タを表わす。対照側は時間Ｏでの測定の平均を表わし、
一方試験試料欄は３７℃で２６日間の貯蔵に続いて測定
される試料の平均を表わす。この期間は＋５℃で貯蔵し
た場合の約３年間に相当する期間を表わす。代表的には
１００％の近くでの変化は通常特定の成分の読みに伴な
われる誤差範囲に起因し得る。

同様に、第６及び７表は正常及び異常ラフ１−−スの安
定化された多指標対照試薬に対する再生安定性回復デー
タを表わす。

止＊　’Ｊ４’Ｍ　正」Ｌ　鼠這− △ｃ　ｐ　８０％　１３％　６０％　０ＡＩＰ　３２％
　３５％　０５％ △ｍｙ　７％　３％　００ ＧＯＴ　６％　７％　０１％ ＧＰＴ　１８％　１７％　０４％ ＯＫ　４７％　２３％　０　１％ ＧＧＴ　Ｏ０００ ＬＤＨ４％　４％　００ ＬｉＰ　０　１８％　００ ＣＯ２５２％　６４％　２８％　３５％ｉＩ！ｌｈｈソ
ＣＤＱｎＱａＦＩ’ｓ＜’＋”）Ｏ工ＣＬ（り謳Ｊへ ″”ｔ−ＩＩ ）　全　１へ 第４表 促進された　走化データシート ロット番号：９９ＡＯ２１６ＲＤ−２＜正常）　３７℃
で２６日間試験試料を貯蔵 成　分　−２５℃対照　試験試料　％回復率ｘ　ｘ　又
Ｔ／又Ｃ １００ 全蛋白質　６，５２　０．５６　１００．（３％９／ｄ
１ アルブミン　４，５１　４．４３　９８　％ｇ／ｄｌ ピリルどン（ダイレクト＞　０．１０　０．１０　１０
０　％ｍＱ／引 ビリルビン（全）　０，５４　０．５５　１０２　％ｍ
ｇ／引 カルシウム　９，６　９．６　１００　％＋ｎｏ／ｄｌ 塩化物　１０５　’１０５　１００　％ｍＥｑ　／Ｌ ＣＯと　１６．５　１４，６　８９　％１１１ＥＱ　／
Ｌ クレアチニン　２，４　２．４　１００　％ｍＱ／引 クルコース　９６　８０　９４　％ ｍｇ／ｄｌ マグネシウム　２，２　２．１　９５．５％ｍｇ／ｄ　
ｌ リン　３．４７　３．５０　１０１　％ｍ（１／引 カリウム　４，８１　４．６６　９７　％ｍＥＱ　／Ｌ ナトリウム　１４３．６　１４３．７　１００　％１１
１ＥＱ　／Ｌ 尿素窒素　１４，５　１４．４　９９　％ｍＱ／ｄ　ｌ 尿酸　５．６５゜６１００　％ ｍＱ／ｄ　１ 酸性リン酸酵素　０．７０　０．６５　９３　％Ｉ　Ｕ
／Ｌ アルカリ性リン酸酵素　９６　８５　８８．５％Ｉ　Ｕ
／Ｌ アミラーゼ　５１　４９　９６　％ Ｉ　Ｕ／Ｌ タレアチンキナーゼ　２０４　１８９　９３　％Ｉ　Ｕ
／Ｌ 第４表（続） 促゛された　走化データシート ロット番号：９９ＡＯ２１６ＲＤ−２（正常〉　３７℃
で２６日間試験試料を貯蔵 成　分　−２５℃対照　試験試料　％回復率７　７　又
Ｔ／￥Ｃ １００ ＧＴ　３６　３５　９７　％ ＩＬＩ／Ｌ アルファＨＢＤ　２４７　２５０　＋０１　％ＩＵ／Ｌ ＬＤ８　１４６　１３７　９４　％ ＩＵ／Ｌ リパーゼ　１２　１１　９２　％ ＩＵ／Ｌ △Ｓ　Ｔ　５３　５０　９４　％ ＩＵ／Ｌ ＡＬＴ　２７　２４　８９　％ ＩＵ／Ｌ コレステロール　１６５　１６５　１００　％ｍｇ／ｄ
ｌ トリグリセリド　１０４　１０３　９９　％ｍｇ／ｄｌ 全すビド　８９０　８９６　１０１　％Ｔ＊ｍＯ／引　
８．３８　８．５　１０１　％Ｔ３ｎＭｍｌ　１，４４
　１．６９　１１７　％丁３摂取　３８，０　３８．４
　１０１　％％ コルチゾール　１０．５０　１０．３７　９９　％μａ
　／ｄｉ　Ｑ、９９　０．９２　（１３％ｎｌｌ／ｍｌ 鉄　１１３　１１５　１０２　％ μｇ／ｄＩ ＴＩＢｏ　３５０　３９７　１１３　％μｇ／ｃｕ リチウム　０，９９　０，９８　９９　％ｍＥｑ／Ｌ フェニルアラニン ｍｇ／ｄｌ サリチレート　９．９　９，８　９９　％ｍ！］／ｄｌ 蛋白質電解アルブミン　６．６０．　６．４５　９８　
％アルファ１　０，３９　０．３９　４００　％アルフ
ァ２　１．３３　Ｌ３９　１０５　％ベータ　１．５２
　１，３９　９１　％カンマ　１，５６　１，７９　１
１５　％Ａ／Ｇ比　１．３７５　１．３０２　９５　％
匿一旦−衣 ゛された　−−シー ロット番号：９９／’、０２１６ＲＤ−１（異常〉　３
７℃で２６日間試験試料を貯蔵 成　分　−２５℃対照工　試験試料　％回復率マ　ｘ　
ＸＴ、／７Ｃ １００ 全蛋白質　５，０４　５，０８　１０１　％９／ｄ１ アルブミン　３，３１　３．３０　９９．７　％ｇ／ａ
＋ ビリルビン　０，３１　０．３６　１１６　％（ダイレ
クト）　ｍｇ／ｄｌ ビリルビン（全）　８．８０　６．７７　９９．６９６
ｍｇ／ｄｌ カルシウム　１３，１　１３．１　１００　％ｍｇ／ｄ
ｉ 塩化物　１１４　１１５．　１０１　％＋＋１ＥＱ　／
Ｌ Ｃ（ｈ　１１，２　９．６　８６％ １１１ＥＱ／Ｌ クレアチニン　１０，４　１０．５　４０１　％ｍｇ／
ｄｌ グルコース　３２４　３１５　９７　％ｍｇ／ｌｄ マグネシウム　４，７　４，６　９８　％ｍｑ／引 リン　８，０２　８，０４　１００　％ｍｇ／引 カリウム　７．３４　７．２６　９９　％１１１ＥＱ　
／Ｌ ナトリウム　１５９．４　１５９，８　１００　％ｍＥ
Ｑ　／Ｌ 尿素窒素　５３．１　５３．７　１０１　％ｍ！＋／引 尿酸　９，９　９，８　９９　％ ｍｇ／ｄ　ｌ 酸性リン酸酵素　１１．２０　１１．１３　９９　％Ｉ
　Ｕ／Ｌ アルカリ性リン［１素　２３７　２２４　９４，７　％
ＩＵ／Ｌ アミラーゼ　４１２　４０６　９８．５　％Ｉ　Ｕ／Ｌ タレアチンキナーゼ　７５１　７３１　９７　％１１Ｊ
／Ｌ ＧＴ　１１７　’　１１５　９８　％ アルファＨ１３［）　５４２　５５４　１０２　％Ｉ　
Ｕ／Ｌ １一対照はＯ旧聞での測定を表わす。

第５表（続） 促゛妨された安定ヒデータシート ロット番号：９９ＡＯ２１６ＲＤ−１（異常）　３７℃
で２６日間試験試料を貯蔵 成　分　−２５℃対照　試験試料　％回復率マ　Ｘ　Ｘ
Ｔ／又Ｃ １００ Ｌ　Ｄ　Ｈ４８２４７０９７，５％ Ｉ　Ｕ／Ｌ リパーゼ　６８　６４　９４　％ Ｉ　Ｕ／Ｌ Ａ　Ｓ　Ｔ　４２４　３９４　９３　％ＩＵ／Ｌ ＡＬＴ　１１６　１０３　８９　％ ＩＵ／Ｌ コレステロール　１２２　１２１　９９　％ｍｇ／引 トリグリセリド　７８　８０　１０３　％ｍｏ／ｄｌ 全すビド　８８８　８５１　９６　％ Ｔａ　２０．３４　２０．５２　１０１％ｍ（１／ｄ　
＋ Ｔ３３．７８　３．９１　１０３　％ ％（１／ｌｌ１ｆ Ｔ３摂取　７１．０　６８．１　、　９６　％％ コルチゾール　５６．０２　５４．９０　９８　％μＱ
　／ｄｌ ジコキシン　２．７８　２．８０　１０１　％ｎｇ／ｍ
　ｌ 鉄　２５２　２５３　１００　％ μ（１／ｄｌ ＴＩＢＣ２６６３０８１１６％ μｇ／ｄｌ リチウム　２．６０　２．６０　１００　％ｍＥｑ　／
Ｌ サリチレート　２７．１　２７．０　９９．６　％ｍＱ
／ｄｌ 第　６　表（続） マグネシウム　２．１　−−　−　−　−−　２ｊｎｏ
／ｄｌ リン　３．６６　３，６３　３，７１　３，６１　３，
７４　．３．６９１（１／（ｌ　１ カリウム　４．４８　−　−　−−−　４，７０１１１
ＥＱ　／Ｌ ナトリウム　１４４．２　−　−−　−　−　１４０．
９ｍＥｑ　／Ｌ 尿素窒素　１３．５　−　−　−　−　１３．８１１り
／ｄｌ 尿酸　５．５５−−　−　−　５．７ ％ｇ／ｄｌ 酸性リン酸酵素　０．３４　０．４０ＳＯ，６７’　０
，７５　０．８９　０．８１１Ｕ／Ｌ ７ル力リ性リンＭ酵素　９４，５　９３　９３．５　８
５　９６　９０Ｉ　Ｕ／Ｌ アミラーゼ　５４，５　５２　５２　５４　５５　５４
ＩＵ／１− ３Ｋ　１ｌｉ１．５　１７９　ｉ７９，５　８２．５　
１８１　１７’ｌ、５ＪＵ／Ｌ ＢＴ　３７　４７．５　３３，５　３５．５　３３．５
　３２Ｉ　Ｕ／１− −ＤＨ１４５１４１１３７１３４，５１３７，５１３３
Ｉ　Ｌｌ／Ｌ −２，４’２．１　１００．０％ −３，７２−３，７０１０１，１％ −４，６４−４，４５９９，３％ −１４１，６−１４１，７９８，３％ −１３，Ｏ−１４，３１０５，９％ −５，７〜　５．３　９５．５％ ０．８８　０．３６　０，４２　０．２１　６１．８％
９０　９９　８７　９８　１０３．７％／１８　４８　
４９　４９　８９．９％’＋７５１７５　１７３　１９
６’　１０８．０％３９　３５　３ｔ３　３５　９４．
６％１２７　１３３　１２８　１２７　８７．６％第　
６　表（ｔｉｉｔｉ） リパーゼ３　２０　１２．５　１４．５　１５，０　２
０．５　１６ＩＵ／Ｌ ＡＳ　Ｔ５７　５３．５　５８　５７，５　５３，５　
５７ＩＵ／ｌ− コレステロール　１６３　−　−　−　−　１６３．５
Ｍｄｌ トリグリセリド　１０７．５　１０３　１０２　９２　
１０２　１０５叩／ｄ＋ １−ＩＢＤ　２４８　２３８２４５　２３６　２６１　
２３３ｔｌ／１ へｌ　Ｔ　２４．５　２６　２９　２９　２５．５　２
６やりビド　９６４　−　− −−　−　９３２ 丁。　８．３６　−　− −　−　８．２４ シＱ／ｄ１ ｒ３１．４５　−　− −−１．５２ ＩＱ　／ｍｌ 「３摂取　４１．２　−　−　−　−　３９．２コルチ
ゾール　１０．３６　−　−　−　−　１０．５６ｏ／
ｄｌ ンゴキシン　０．８２　〜　− −　−　０．８２ ）／７＋＋ｌ ＋　１１２　−　− −　−　１１２ ！９／引 １５Ｓ　９　１１　’１０　５０．０％５７　５２　５
３　５３　９３．０％ −１６１−１６７１０２，５％ −１０３−１０３９５，８％ ２３６　２１２　２２７　２７６　８７．１％−８，２
５−７，９６９５，２％ −１，５８−１，６１１１１，０％ −３８，８−４０，８９９，０％ −９，８９−１０，（Ｍ　９７．３％ −０，８６−Ｑ３１　９８．８％ −１１１−１１４１０１，８％ ＴＩＢｏ　３３Ｂ　−−− μ（］／ｄ＋ リチウム　０．９６−−　− ｍＥＱ　／Ｌ フェニルアラニン　１．７　−、−　’−−ｍｏ／ｄｌ サリチレート　１０．２　−−　−　−ｍｇ／ｄｌ 塩化物　１１２　−　−　− ｍＥｑ　／Ｌ １−Ａｍ、Ｍｏｎ、を介シテ測定。

２−ＢＭＣを介して測定。

３−八〇Ａの読みは報告されているが、この成分はＡＣ
Ａ　（Ｄｕ　Ｐｏｎｔ　）にて４−これらの値はすべて
試験変動値の範囲内である。

５−新たな包装 ６−この日付及びこの日後の試料にはクエン酸錠剤を加
えなかった。

６　表（続） −３３２３３６３４９１０３，９％ −〇、９７　−　０．９６　−　０．９５　９９．０％
−３，９−２，１２，０１１７，６％ −１０，５−１０，４−１０，３１０１，０％−１１２
ｉ１４　１１４　１０１，８％正確に識別されない。

第　７　表（続） ｒネシウム　４．７５　−　−　−　−　４．８′ｄ１ ８．１３　８．１４　８，１７　８，０９　８．２６　
８．１７’ｄ＋ ｌラム　７，７Ｂ　−−−−７，５９ °ｑ／［ ・リウム　１６１．８−−　−　−　１５８．９Ｑ／Ｌ ３窒素　５２．５　−　−　−　−　５３．９’ｄ＋ １　１０．１−一−−９，９ ’ｄｌ Ｌリン酸酵素　１１．２４　１１，０１　１０．９２　
１１．３６　１０．９９　１１．５４１／Ｌ ノカリ性リン酸酵素　２１４　２１６　２２９　２２９
．５　２５５．５　２３７１／Ｌ 、ラーゼ　４０３　４０６　４０２　３９９，５　４０
４　４１０．５１／Ｌ ７１３　７０６　７０１　７０４　６９９　Ｇ！１４１
／Ｌ １１７．５　１２０　１１３　１１５．５　１１５　１
１４１／Ｌ 旧　４７８　４７６　４６４　４４７　４５９．５　４
５３１／Ｌ −４，７−，４，７９８，９％ −８，３０−８，３２１０２，３％ −７，６１−７，６９９９，１％ −１５７，１１５８，８９８％ −５１，５−５３，８４０２，５％ −１０，１９，８９７％ １１．３９　１０，８０　１１，０６　１０．０１　８
９，１％２５９　２９３　２８９　３０７　１４３　％
４１１．５　４１１　４１１　４０６　１００．７％６
７５　６８１　６８０　６９２　９７．１％１１２　１
１３　１１４　１１４　９７　％４３２　４４０　４３
１　４２６　８９．１％第　７　表（続） ：−ゼ　７１，５　７４，５　７４．５　６７．５　７
６．５　６６／Ｌ Ｔ　４３１．５　４３２　’４２７　４３６．５　４３
６．５　４３２／Ｌ ステロール　１２１　−　−　−　−’　１２２’１ グリセリド　７９　７９　７８　７７　７４．５　７８
ｄ＋ Ｄ　５６２．５　５３９　５４０，５　５６０　５１０
．５　５２０Ｔ　１１２　１１４　１１４　１１２・＋
ｉｉ　１ｉ。

ビド　９０３　−　−　−　−−　８６２１９．１５　
−　−　−　−　２１．２３／ｄｉ ３．２７　−　−　−−　−　３．６７／ｍｌ 摂取　７１．２　−　−　−　−　７３．６チゾール　
５３．４　−　＝　−−５１，９３［１１ キシン　２．６３　−　−　−　−　２．ｆｉ９＋１１ ７２　６４　７２　８３　８８．１％ ４３６　４２５　４２６　４２７　９９．０％−１２３
−１２１１００％ −８３８４１０６％ ５０８．５　４８６　４８１　４８６　８６．５％１１
４　１１１　１０６　１０８　９６．４％−１００７７
８６８７％ −２０，７６−２０，６１１０５，６％−３，６４−３
，６４川％ −７４，４−７４，０１０３゜９％ −５１，４１−５２，６４９８，６％ −２，Ｇｏ　−２，８５１０８，４％ １／引 ＩＢｏ　２６６　− −　−　２６０ ・／ｄｉ トラム　２．５４　−　− −　−　２．６８ 三〇／ｌ− ／ｄｌ 二物　１２５　−　− −　−　１２３ ：ｑ／Ｌ １−Ａｍ、Ｍｏｎ、　ニＴ測定 ２−ＢＭＣを介して測定 ３−新たな包装ロット −２５４−２５６１０１，６％ −２６７−２６９１０１０％ −２，６４−２，５８１０１，６％ −７，７−７，６０ −２８，１−２８，７１０５，９％ −１２６−１２７１０１，６％ 上で議論したものはすべて同等に化学標準試薬に適用で
き、その際に該試薬はレベルにおいて化学対照とは異な
るものであるか、または該試薬における成分の値は公知
であり、一方眼対照においては成分は所定の値またはレ
ベルの範囲内のいずれかに存在し得ることが理解されよ
う。更に本明細書に用いる安定性は初期に測定された活
性の少なくとも９０％の活性がその後に測定されること
を意味する。またこのものは他のタイプの臨床的に有用
な対照試薬例えばりビド及びコレステロール対照、イン
酵素対照、並びに凝固対照などに適用できる。

本発明の精神及び範囲から離れずに上記の成分を種々に
変え、そして代替させ得ることは本分野に精通せる者に
は容易に理解されよう。

【図面の簡単な説明】

第１図は種々のラクトース濃度を有する対照における１
１当りのＬＤＨの１４日間の液体安定化試験の比較を示
すものである（ラクテート脱水素酵素（ＬＤＨ＞の４℃
の液体安定性〕。 第２図は異なった溶液濃度のラクトースを含有する試薬
の吸光度の時間に関する差違を表わすも１のである（血
清試料を４℃で測定した際のラクトース試験の光学的透
明度及び安定性）。 第３図は種々のラクトース濃度を有する試薬における時
間に対するクレアチニン量を示すものである（クレアチ
ニンラクトース試験の４℃の液体安定性）。 特許出願人　オーツ・ダイアグノスティック・システム
ズ・インコーホレーテッド 代　理 手続補ｉＪ三刊１：（方ｊ句 昭和５り３年７月３０Ｂ 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 特願昭５９１１３２２５号 ２、発明の名称 安定化された多指標試薬 ３、＠正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　アメリカ合衆国二二−ジャーンイ州鼾ｉ！１６
９ラリタン・ニーニスルー１・２０２ 名　称　オーツ・グイアグノスティック・システムズ・
インコーホレーテッド ４、代理人　〒１０７ ６、補正の対象

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．８）普通に存在するすべての蛋白質、アラナイト及
   び酵素を含有するが、実質的にすべての赤血球、白血球
   及び血小板を除去した実質的に普通の血液；並びに ｂ〉約２％〜８％の最終容積％の範囲で存在する還元性
   単糖類語及び還元性二糖類糖よりなる群から選らばれる
   叢状安定化媒悴、それによって溶液中の実質的にすべて
   の蛋白質、アナライト及び酵素の活性が少なくとも１０
   日間保持される、を含有する血清をベースとする多指標
   対照試薬。 ２、鼓状安定化媒体はマルトース、マンニトール、セロ
   ビオース及びラクトースよりなる群から選らばれる特許
   請求の範囲第１項記載の試薬。 ３、鼓状安定化媒体がラクトースである特許請求の範囲
   第１項記載の試薬。 ４、ラクトースが約６％の最終濃度で存在する特許請求
   の範囲第３項記載の試薬。 ５、蛋白質、非蛋白質アナライト並びにマルトース、マ
   ンニトール、セロビオース及びラクトースよりなる群か
   ら選らばれる鼓状安定化媒体の水溶液を含有して成り、
   該鼓状安定化媒体はかかる厳状安定化媒体なしの場合よ
   りも実質的に増加した安定性が得られるに十分な濃度で
   存在し且つ更に該濃度が最高の酵素活性を保帷するため
   に最適化されている、ことを特徴とする安定化された多
   指標対照試薬。 ６、抗微生物剤をさらに含有する特許請求の範囲第４項
   記載の試薬。 ７゜該抗微生物剤がりＯレムフェニコールである特許請
   求の範囲第６項記載の試薬。 ８、微生物の生長を実質的に抑制するための抗微生物剤
   をさらに含有する特許請求の範囲第５項記載の試薬。 ９、該抗微生物剤がクロレムフェニコールである特許請
   求の範囲第８項記載の試薬。 １０゜凍結乾燥状態の特許請求の範囲第１項記載の試薬
   。 １１、凍結乾燥状態の特許請求の範囲第３項記載の試薬
   。 １２、凍結乾燥状態の特許請求の範囲第４項記載の試薬
   。 １３、凍結乾燥状態の特許請求の範囲第５項記載の試薬
   。 １４、凍結乾燥状態の特許請求の範囲第６項記載の試薬
   。 １５、凍結乾燥状態の特許請求の範囲第９項記載の試薬
   。 １６、追加の蛋白質、アナライトまたは酵素をさらに含
   有しており、それによって得られた試薬が各指標、異常
   制御試薬として有用である特許請求の範囲第１項記載の
   試薬。 １７、追加の蛋白質、アナライト及び酵素をさらに含有
   しており、それによって得られた対照試薬が各指標、異
   常対照試薬として有用である特許請求の範囲第３項記載
   の試薬。 １８、追加の蛋白質、アナライトまたは酵素をさらに含
   有しており、それによって得られた試薬が各指標、異常
   対照試薬として有用である特許請求の範囲第４項記載の
   試薬。 １９、追加の蛋白質、アナライトまたは酵素をさらに含
   有しており、それによって得られた試薬が各指標、異常
   対照試薬として有用である特許請求の範囲第５項記載の
   試薬。 ２０、追加の蛋白質、アナライトまたは酵素をさらに含
   有しており、それによって得られた試薬が各指標、異常
   対照試薬として有用である特許請求の範囲第６項記載の
   試薬。 ２１、追加の蛋白質、アナライトまたは酵素をさらに含
   有しており、それによって得られた試薬が各指標、異常
   対照試薬として有用である特許請求の範囲第９項記載の
   試薬。 ２２、追加の蛋白質、アナライトまたは酵素をさらに含
   有しており、それによって得られた試薬が各指標、異常
   対照試薬として有用である特許請求の範囲第１１項記載
   の試薬。 ２３、追加の蛋白質、アナライトまたは酵素をさらに含
   有しており、それによって得られた試薬が各指標、異常
   対照試薬として有用である特許請求の範囲第１３項記載
   の試薬。 ２４、追加の蛋白質、アナライト及び酵素を含有してお
   り、それによって得られた対照試薬が各指標、異常対照
   試薬として有用である特許請求の範囲第１５項記載の試
   薬。 ２５、　８）実質的にすべての赤血球、白血球及び血小
   板を除去し、そして既知量で存在する蛋白質、アナライ
   ト及び酵素を有する実質的に正常な血液：並びに ｂ）約２％〜８％の最終容積％の範囲で存在する、還元
   性単糖類語及び還元性三糖類語よりなる群から選らばれ
   る糸状安定化媒体、それによって実質的にすべての蛋白
   質、アナライト及び酵素並びに溶液の活性が少なくとも
   １０日間保持されるを含有する血清をベースとする各指
   標標準試薬。 ２６、糸状安定化媒体がマルトース、マンニトール、セ
   ロビオース及びラクトースよりなる群から選ら２７、Ｍ
   状安定化媒体がラクトースである特許請求の範囲第２５
   項記載の試薬。 ２８、ラフ１〜−スが約６％の最終濃度で存在する特許
   請求の範囲第２７項記載の試薬。 ２９、既知の水準の蛋白質及び非蛋白質アナライト並び
   にマルトース、マンニトール、セロビオース及びラクト
   ースよりなる群から選らばれる糸状安定化媒体の水溶液
   を含有して成り、該糸状安定化媒体がかかる糸状安定化
   媒体なしの標準と比較して実質的に増加した安定性が得
   られるに十分な濃度で存在することを特徴とする安定化
   された各指標標準試薬。 ３０、抗微生物剤をさらに含有する特許請求の範囲第２
   ８項記載の試薬。 ３１、該抗微生物剤がクロレムフェニコールである特許
   請求の範囲第３０項記載の試薬。 ３２、微生物の生長を実質的に抑制する抗微生物剤をさ
   らに含有する特許請求の範囲第２９項記載の試薬。 ３３、該抗微生物剤がりＯレムフェニコールである特許
   請求の範囲第３２項記載の試薬。 ３４、凍結乾燥状態の特許請求の範囲第２５項記載の試
   薬。 ３５、凍結乾燥状態の特許請求の範囲第２７項記載の試
   薬。 ３６、凍結乾燥状態の特許請求の範囲第２８項記載の試
   薬。 ３７、凍結乾燥状態の特許請求の範囲第２９項記載の試
   薬。 ３８、凍結乾燥状態の特許請求の範囲第３０項記載の試
   薬。 ３９、凍結乾燥状態の特許請求の範囲第３１項記載の試
   薬。 ４０、すべての普通に存在する蛋白質、アナライト及び
   酵素を含有するが、実質的にすべての赤血球、白血球及
   び血小板を除去した実質的に普通の血液から得られる内
   情をベースとする多指標対照試薬を安定化する方法であ
   って、扉状安定化媒体の最終容量％が約２％〜８％の範
   囲内になるに十分な量にて、還元性単糖類語及び還元性
   三糖類語よりなる群から選らばれる扉状安定化媒体を添
   加することを特徴とする方法。 ４１、微生物の生長を実質的に抑制する抗微生物剤をさ
   らに添加する特許請求の範囲第４０項記載の方法。 ４２、抗微生物剤がクロレムフェニコールである特許請
   求の範囲第４１項記載の方法。 ４３、すべての普通に存在する蛋白質、アナライト及び
   酵素を含有するが、実質的にすべての赤血球、白血球及
   び血小板を除去し、且つこのものに蛋白質、アナライト
   または酵素を加えられた実質的に全面から生成される多
   指標異常対照試薬を安定化する方法であって、扉状安定
   化媒体が約２％〜８％の範囲の最終容量％で存在するよ
   うに、マルトース、マンニトール、セロビオース及びラ
   クトースよりなる群から選らばれる扉状安定化媒体を添
   加することを特徴とする方法。 ４４、微生物の生長を実質的に抑制するための抗微生物
   剤をさらに加える特許請求の範囲第４３項記載の方法。 ４５、抗微生物剤がクロレムフェニコールである特許請
   求の範囲第４４項記載の方法。 ４Ｇ。実質的にすべての赤血球、白血球及び血小板を除
   去し、且つ既知の水準の蛋白質及び非蛋白質アナライト
   を有する実質的に普通の血液からの多指標標準試薬を安
   定化する方法であって、扉状安定化媒体が約２％〜８％
   の範囲の最終容量９６で存在するように、マルトース、
   マンニトール、セロビオース及びラクトースよりなる群
   から選らばれる扉状安定化媒体を添加することを特徴と
   する方法。 ４７、扉状安定化媒体がラクトースである特許請求の範
   囲第４６項記載の方法。 ４８、微生物の生長を実質的に抑制するための抗微生物
   剤をさらに添加する特許請求の範囲第４７項記載の方法
   。 ４９、抗微生物剤がクロレムフェニコールである特許請
   求の範囲第４８項記載の方法。 ５０、実質的にすべての水をさらに除去する特許請求の
   範囲第４０項記載の方法。 ５１、実質的にすべての水をさらに除去する特許請求の
   範囲第４１項記載の方法。 ５２、実質的にすべての水をさらに除去する特許請求の
   範囲第４２項記載の方法。 ５３、実質的にすべての水をさらに除去する特許請求の
   範囲第４３項記載の方法。 ５４、実質的にずべての水をさらに除去する特許請求の
   範囲第４４項記載の方法。 ５５、実質的にすべての水をさらに除去する特許請求の
   範囲第４５項記載の方法。 ５６、実質的にすべての水をさらに除去する特許請求の
   範囲第４６項記載の方法。 ５７、実質的にすべての水をさらに除去する特許請求の
   範囲第４７項記載の方法。 ５８、実質的にすべての水をさらに除去する特許請求の
   範囲第４８項記載の方法。 ５９、実質的にすべての水をさらに除去する特許請求の
   範囲第４９項記載の方法。