JPH11316228A - 組換え組織因子に基づく、即時使用可能なプロトロンビン時間試薬 - Google Patents

組換え組織因子に基づく、即時使用可能なプロトロンビン時間試薬

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JPH11316228A JP11065856A JP6585699A JPH11316228A JP H11316228 A JPH11316228 A JP H11316228A JP 11065856 A JP11065856 A JP 11065856A JP 6585699 A JP6585699 A JP 6585699A JP H11316228 A JPH11316228 A JP H11316228A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 長期に安定な、組換えトロンボプラスチン試
薬の液体製剤を利用可能にすること。 【解決手段】 高濃度の抗酸化剤と同様に高濃度のアル
ブミンの組合せを添加することにより、長期に安定な組
換え組織因子に基づく即時使用可能なプロトロンビン時
間試薬を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、組換え組織因子に
基づく長期に安定な即時使用可能プロトロンビン時間試
薬、ならびに血液凝固試験におけるその使用に関する。
【０００２】
【従来技術】プロトロンビン時間（ＰＴ）は血液凝固診
断の分野において最も慣用されているスクリーニング試
験である。この試験では、患者の血漿を、少なくとも組
織因子、リン脂質およびカルシウムを含有する試薬と混
合する。組織因子は組織から単離するかまたは組換え手
段によって調製することができる（Hoppenstaedt, D.A.
ら、Lab．Med. 26(3), 198-203, 1995）。このタンパク
質は血液凝固外部反応経路を活性化する。測定される血
液凝固時間は血液凝固因子II、V、VIIおよびXの濃度に
依存する。ＰＴの評価は血液凝固時間の秒または国際標
準比（ＩＳＲ）で行われる。ＩＳＲはＰＲISI（式中、
プロトロンビン比ＰＲはサンプルの血液凝固時間と平均
正常血液凝固時間の商であり、国際感度指数ＩＳＩは使
用する試薬および測定装置に依存する定数である）とし
て計算される。試薬の感度が大きくなればなる程ＩＳＩ
の数字はますます小さくなる。０.９〜１.２のＩＳＩが
外部システムの障害には至適の感度を与える。さらに小
さいＩＳＩ値は著しく長い血液凝固時間を生じ、病理学
の分野ではこれは、も早多くの測定システムで容易には
測定できない。
【０００３】ＰＴは以下の場合に使用される。すなわ
ち、 ・外部血液凝固システムのスクリーニング試験として ・経口抗凝固剤のチェックのため ・肝臓疾患の診断のため である。
【０００４】通常、現在利用できるＰＴ試薬の大部分は
凍結乾燥型として供給され、使用前に再構成媒質（一般
には、蒸留水または食塩溶液）を用いて再構成される。
これは、試薬が液体状態では安定性を欠くことによる。
【０００５】Adam & Eberhard（US 3,522,148）はウサ
ギ脳トロンボプラスチンをベースとした液体トロンボプ
ラスチン試薬を記載している。しかしながら、その試薬
の感度については言及されていない。
【０００６】Butlerら（ＵＳ 5,385,853）はウサギ脳ト
ロンボプラスチンからのＰＴ試薬の調製を記載してい
る。この発明では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
が添加され、カルシウム源としてグルコン酸カルシウ
ム、抗微生物剤としてゲンタマイシンが使用されてい
る。しかしながら達成されるＩＳＩ値はきわめて高く、
平均２.０であり、これは試薬の不適切に低い感度に相
当する。
【０００７】市場には２種の液体トロンボプラスチン試
薬が出回っている。一つは PacificHemostasis社から、
他方は Diamed社からの製品である。両試薬とも、ウサ
ギ脳トロンボプラスチンをベースとするもので、低い感
度（ＩＳＩ＞１.６）を示し、貯蔵寿命はそれぞれ１ヵ
月および１年である。
【０００８】３種類の異なる組換えＰＴ試薬が市販され
ている。これらはすべて高い感度（ＩＳＩは約１.０）
を示し、凍結乾燥型で供給されている。
【０００９】すなわち、以下のプロセスは既に記載され
ている。 ・慣用の凍結乾燥トロンボプラスチン試薬 ・低感度の慣用の即時使用可能なウサギ脳トロンボプラ
スチン試薬 ・高感度の組換え凍結乾燥トロンボプラスチン試薬
【００１０】現在知られているプロセスを用いたので
は、液体試薬中に採用できるように組換えトロンボプラ
スチンを安定化することはこれまで不可能であった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
基礎となる目的は、長期に安定な組換えトロンボプラス
チン試薬の液体製剤を利用可能にすることである。この
ような試薬は、取扱いが容易（即時使用可能な状態）で
あることの利点と高い感度および良好な再現性の利点を
合わせもつことから、血液凝固試験ではきわめて有利で
ある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、高濃度
の抗酸化剤と同様に高濃度のアルブミンの組合せが、個
々の安定化剤は必ずしも十分に有効ではないにもかかわ
らず、きわめて有効であることが見出された。アスコル
ビン酸とヒト血清アルブミンのいずれもミリモル濃度で
の組合せがとくに有利である。２つの物質の一方の濃度
を低くすると、いずれの場合も、感度の低下を招来す
る。
【００１３】
【発明の実施の形態】このような試薬の有用性には、約
４℃における安定性が重要である。４℃において少なく
とも１２ヵ月の安定性が有利であり、少なくとも１８ヵ
月の安定性がとくに有利であり、少なくとも２４ヵ月の
安定性がきわめて有利である。
【００１４】この場合、安定性とは、特定の血漿たとえ
ば正常血漿のＰＴの測定についての測定結果の時間一定
性として定義される。測定された結果はその低下が１０
％未満の場合、好ましくは５％未満の場合に一定とみな
される。
【００１５】４℃における安定性について迅速な情報を
得るためには、まず試薬を３７℃において過酷負荷試験
に付すのが実際上便利であることがわかっている。
【００１６】生物学的物質の安定性はこれらの負荷試験
から評価することができる。式： (１) Ａt＝Ａ0ｅ-kt （式中、Ａt＝時間ｔにおける活性、Ａ0＝開始時におけ
る活性、ｔ＝時間、ｋ＝分解速度定数）が適用される。
定数ｋは温度に依存する。Arrheniusの式： (２) logｋ＝const１＋［const２／Ｔ］ （Ｔ＝絶対温度）がほぼ適用される。実際には、たとえ
ば４℃における安定性はたとえば３７℃における負荷試
験によって算定される。たとえば、活性が５％未満だけ
低下したプレパレーションは安定とみなされる。相当す
る期間については、各場合で式(１)の転換後、 (３) ln（At／A0）＝ln 0.95＝−ｋｔ＝−ｋ37°ｔ37°＝ −ｋ4°ｔ4° または (４) ｔ4°ｔ37°＝ ｋ37°ｋ4° である。すなわち、特定の温度における貯蔵寿命は、こ
の温度における定数ｋに逆比例する。
【００１７】様々な温度における速度定数の相対的な大
きさについては一般に、温度が１０℃だけ上昇すると速
度定数は２倍になることが証明されている。様々な温度
における液体トロンボプラスチンの安定性に関する比較
試験はまだない。比較の場合に（液体血液凝固因子I
X）、様々な温度での分解速度定数の観察が Kirkwood
によって行われた（Kirkwood，T.B.L.，Biometrics 33,
736-742, 1995）。彼は以下の定数を見出した。
【表１】表 １ 温度 ｋ(１０-3月-1) −２０℃ ０.３ ＋４℃ １.０ ＋２０℃ ７.４ ＋３７℃ ３０.２
【００１８】したがって、この例では定数の比ｋ37°／
ｋ4は約３０である。これはプレパレーションの４℃に
おける安定性が３７℃における安定性よりも３０倍大き
いことを意味する。これは３７℃で測定された１日の安
定性が４℃における１月の安定性に相当することを意味
する。
【００１９】本発明によって調製されたトロンボプラス
チン時間試薬についての３７℃における負荷データが得
られている（実施例３参照）。負荷を３７℃で行うと、
３０日間にわたって活性の低下は検出できなかった。し
たがって、上述の点を考え合わせると、４℃におけるそ
のプレパレーションの安定性は少なくとも３０ヵ月と算
定することができる。
【００２０】しかしながら、ＰＴ試薬には安定性のみで
はなく原理的に感度も重要である。至適に高い安定性が
感度の喪失の代償としてもたらされねばならないのでは
望ましくない。本発明の方法の場合には、熟練者により
至適感度の表現と認められているＩＳＩ値約１.０への
設定が可能であった。
【００２１】
【実施例】以下の実施例は本発明を例示するものであ
る。
【００２２】実施例１ プロトロンビン時間試薬の調製 １部の２０％Ｔriton Ｘ−１００を、１２部の１０％リ
ン脂質懸濁液（Phospholipon 25Ｐ，Nattermann社
製）、および大腸菌からの精製された組換えヒト組織因
子（約２mg／ml, Behring Diagnostics社製）６部と混
合する。再リピド化のために室温で２時間インキュベー
トしたのち、バッチを５００倍過剰の緩衝液で希釈す
る。緩衝液の組成は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.０,
１００ｍＭグリシンおよび１３ｍＭ塩化カルシウムと
し、さらに以下の安定剤を含有する。 ２ｍＭ アスコルビン酸 １％ マンニトール １％ ヒト血清アルブミン（Behring Diagnostics社
製）
【００２３】実施例２ プロトロンビン時間試薬のＩＳＲ標準曲線 実施例１に従い試薬を調製した。ＡＫ検量血漿（Immuno
社製）について血液凝固時間を Behring 血液凝固時間
測定装置（Behring Diagnostics社製）で測定した。こ
れらはＩＳＲ値が表示された凍結乾燥 Marcumar 血漿で
ある。ＭＮＰＴおよびＩＳＩはデータから評価すること
ができる（図１参照）。
【００２４】実施例３ プロトロンビン時間試薬の安定性 試薬１は実施例１に従って調製された。実施例１とは異
なり、試薬２は０.１％のヒト血清アルブミンを含有す
る。ＩＳＩは実施例２に従って測定した（図２参照）。
【００２５】試薬は３７℃において負荷された。経時的
にサンプルを採取して、凍結乾燥正常血漿および凍結乾
燥病態血漿（標準ヒト血漿および Pathoplasma II，Beh
ringDiagnostics社製）のプロトロンビン時間を Behrin
g 血液凝固時間測定装置によって測定した（図３参
照）。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＩＳＲ標準曲線を示し、縦軸はlog（ＰＴ）、
横軸はlog（ＩＮＲ）である。ＭＮＰＴ １２.７秒およ
びＩＳＩ ０.９７を生じる。
【図２】正常血漿を用いて測定した試薬１および２の安
定性を示し、縦軸はlog（ＰＴ）、横軸は日（３７℃）
である。
【図３】試薬１の安定性を示し、縦軸はlog（ＰＴ）、
横軸は日（３７℃）である。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 組換え組織因子に基づく、長期に安定な
    即時使用可能プロトロンビン時間試薬。
  2. 【請求項２】 密閉容器中２〜８℃において少なくとも
    １２ヵ月の貯蔵寿命を有する請求項１記載の試薬。
  3. 【請求項３】 少なくとも１種の抗酸化剤およびさらに
    血清アルブミンを含有する請求項１記載の試薬。
  4. 【請求項４】 抗酸化剤としてアスコルビン酸が添加さ
    れる請求項３記載の試薬。
  5. 【請求項５】 アスコルビン酸が１μＭ〜０.１Ｍの濃
    度で使用される請求項４記載の試薬。
  6. 【請求項６】 血清アルブミンが、ヒト、動物または組
    換え起源である請求項３記載の試薬。
  7. 【請求項７】 血清アルブミンがヒト起源である請求項
    ６記載の試薬。
  8. 【請求項８】 ヒト血清アルブミンが０.１ｇ／Ｌ〜１
    ００ｇ／Ｌの濃度で添加される請求項７記載の試薬。
  9. 【請求項９】 使用される組換え組織因子がヒトまたは
    動物起源である請求項１記載の試薬。
  10. 【請求項１０】 使用される組織因子がヒト組換え組織
    因子である請求項９記載の試薬。
  11. 【請求項１１】 組織因子が、ヒト、動物、植物、カビ
    または微生物起源の細胞内でクローン化され、発現され
    る請求項９記載の試薬。
  12. 【請求項１２】 宿主細胞が大腸菌である請求項１１記
    載の試薬。
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